抗肿瘤新靶点――黏着斑激酶

抗肿瘤新靶点――黏着斑激酶
1FAK 的结构
FAK 的结构如图1 所示，其包含三个功能区域：N 端FERM ( protein 4.1, ezrin, radixin and moesin homology )结构域、C端结构域和中央激酶区。

现已知道的FAK包含6个位点能够被磷酸化，分别为Tyr 397 、Tyr 407 、Tyr 576 、Tyr 577 、Tyr 861和Tyr 925，该位点是FAK能否发挥信号传导功能的关键部位[1-6] 。

2FAK的生物学功能
FAK作为多功能的非受体酪氨酸激酶，主要通过以下几个途径发挥其生物学功能，从而参与肿瘤的侵袭、转移、发生和发展。

(1)调节细胞的存活、生长、发育和凋亡。

FAK对于细胞
的凋亡起到明显的阻止作用，一旦FAK功能被阻断，细胞就会凋亡而死[7]。

当FAK发生活化，不仅能够增加血管平滑肌细胞的DNA的合成，还能够对VSMC勺增殖起显著的抑制作用。

内皮细胞的形态发生过程包含五个方面，即: 锚定、外侵、迁移、穿透和生存，FAK能够影响其形态发生的过程。

通过调节黏着斑聚集，从而对于细胞的生长和存活产生影响[8-10] 。

例如在新鲜的成纤维细胞中微量注入抗FAK的抗体，能够导致细胞的死亡，而将其注入培养的成纤维细胞中时，细胞在4 个小时内开始发生凋亡。

这些实例表明FAK可以通过将细胞与ECM锚定信号传至细胞核，导致
细胞凋亡发生抑制。

[11.12]]
(2)调节细胞与ECM的黏附、铺展和迁移。

FAK在黏着斑形成、调节细胞能动力及迁移中起着重要作用。

ECM勺信号能够
通过整合素进行传导，而FAK整合素的结合位点位于N-末端，因此ECM能够通过传导来触发FAK活化和磷酸化。

FAK的磷酸化水平伴随着整合素与ECM的黏附而升高，当抑制FAK的磷酸化时，能够减少细胞铺展和黏附[13] 。

研究发现当采用酪氨酸激酶抑制剂，阻止FAK的活化，能够直接阻止内皮细胞的迁移。

在培养细胞中发现，当FAK过表达时，粘连蛋白(Fn)增加，进一步导致细胞迁移加速。

( 3)参与肿瘤细胞的发展、发生、转移、侵袭。

研究发现，FAK 的高表达发生在肿瘤细胞中，为了抑制肿瘤细胞的侵袭，能够通过阻断FAK的表达或抑制FAK的活性[14]。

为了抑制小鼠恶性黑色素瘤细胞的早期转移，可以通过抑制FAK的表达。

人类实
体的肿瘤及血液恶性肿瘤的发生、侵袭、转移和发展与FAK的过
表达或激活密切相关[15] 。

当肿瘤细胞向邻近的组织发生侵袭、转移时，效果显著。

这表明好的肿瘤治疗新靶点-FAK被发现。

3FAK 介导的信号转导机制
FAK 介导的信号通路主要包括以下几方面：(1)
FAK -Ras-MAPK通路；(2) FAK -PI3K 通路；(3) FAK -STAT1 通路;(4) FAK 信号通路的“串扰”。

作为多种信号通路的交汇点，FAK能够参与由整合素街道的胞内信号的转导。

因为整合素不能使作用的底物磷酸化，本身不能够发挥催化的能力。

而FAK能够
使其磷酸化，所以在整合素介导的信号转导中占据重要的地位。

当与酪氨酸蛋白激酶联系的受体受到刺激后，也能够使FAK发生
活化，从而传递相关的信息。

4FAK 与肿瘤
FA K 在多种上皮及血液肿瘤中参与了肿瘤的侵袭转移、发生和发展。

因此将FA K 作为新的肿瘤治疗靶点进行研究与开发具有重要的意义[16]。

FAK通过影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭转移、黏附和迁移及周围新血管的形成。

对肿瘤产生一定的抑制作用[17-22] 。

目前猜测FAK可能是不同肿瘤或癌细胞发生或进展的共同通路，也可能作为转导系统的交汇点显示肿瘤的异常信号。

对其进行深入研究，不仅能进一步了解肿瘤的发生及发展机制，而且对于临床研究也具有重要的意义。

FAK的高表达只发生在高转移、高侵袭的恶性肿瘤中，而在正常的组织中仅能够微量表达，推测FAK能够作为肿瘤预后或者判断肿瘤是否侵袭的标志[23-25]。

FAK本身作为重要的信号转导分子，能够成为非常好的治疗靶点。

未来需要进一步阐明何种原因引起FAK 参与的信号通路异常，研究FAK与其它肿瘤的相关性、建立FAK激酶高表达的模型并大力开发针对FAK 的分子靶向治疗药物。