第11章药物遗传学
生物信息学札记(第4版)
生物信息学札记（第4版）樊龙江浙江大学作物科学研究所浙江大学生物信息学研究所浙江大学IBM生物计算实验室2017年9月本材料已由浙江大学出版社出版：《生物信息学》，樊龙江主编，2017部分内容可通过下列网址获得：/bioinplant/札记前言第一版这份材料是我学习和讲授《生物信息学》课程时的备课笔记，材料大多是根据当时收集的一些外文资料翻译编辑而成。
学生在学习过程中经常要求我给他们提供一些中文的讲义或材料，这促使我把我的这份笔记整理并放到网上，供大家参考。
要提醒使用者的是，这份材料仅是根据我对生物信息学的一些浮浅的认识整理而成，其中的错误和偏颇只能请读者自鉴了。
2001年6月第二版自1999年开始接触生物信息学以来，一晃已近六年，而本札记也近四岁了。
2001和2002年中国科学院理论物理所的郝柏林院士在浙江大学首次开设生物信息学研究生课程，我作为他的助教系统地学习了生物信息学；同时，借着我国水稻基因组测序计划的机遇，在他的带领下从2001年开始从事水稻基因组分析，从此自己便完全投入到这一崭新、引人入胜的领域中来。
不断有来信向我索要本札记的电子版文件，同时在不少网站上看到推荐该札记的内容。
生物信息学、基因组学等发展很快，现在再回头审看该札记，有些部分已惨不忍读，这促使我下决心更新它。
但因时间和学识问题，还是有不少部分自己不甚满意，就只有待日后再努力了。
欢迎告诉我札记中的BUG，我的信箱*************.cn或******************.cn。
2005年3月30日第三版近年来高通量测序技术产生的序列数据大量出现（如小RNA和大规模群体SNP数据），本次更新根据这一进展增加了两章内容，分别是第七章有关小RNA的分析和第八章遗传多态性及正向选择检测。
两章内容由我的博士生王煜为主编写，李泽峰和刘云参与了文献整理。
另外还更新了第四章有关水稻基因组分析一节。
2010年1月第四版2014年浙江大学开展本科生教材建设工作，我当时作为系主任要带头，就承诺编写我主讲的《生物信息学》教材。
遗传药理学
遗传药理学---中南大学遗传药理研究所作者：周宏灏刘…文章来源：本站原创点击数：29046 更新时间：2008-12-26 14:36:37遗传药理学中南大学遗传药理研究所周宏灏刘洁（原载于刘耕陶主编：当代药理学，中国协和医科大学出版社，2008年5月）遗传药理学（pharmacogenetics）是研究人体先天性遗传变异引起的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点功能异常，导致药物代谢和效应群体和个体差异的一门科学。
近些年来，遗传药理学已成为生命科学中发展迅速和备受关注的研究领域。
这是因为它从基因到基因的表达来解释药物治疗效应和不良反应的根本机理，因为它运用分子生物学的最新技术和方法来研究药物的作用，也因为它把从分子水平的学科到临床水平的学科，包括药理学、生理学、遗传学、基因组学、临床医学、流行病学、统计学、生物信息学、生物计算机学等多学科联合到一起来阐明药物的作用和作用机理。
药物反应个体差异是临床药物治疗中常见的普遍现象，因此，目前运用的传统药物治疗模式，即根据疾病的诊断实行“一病一药一剂量”治疗方案常常在部分病人中或是无效、或是发生严重不良反应甚至毒性反应。
引起药物反应个体差异的原因很多，有性别、年龄、伴随的疾病、体重等，而其中尤为重要的是遗传因素，而这恰恰被忽视。
随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展，人类对药物治疗的要求发生了重大变化。
人类基因组计划的实施和进展，促进了遗传药理学和药物基因组学（pharmacogenomics）的发展。
近20年来遗传药理学的研究证实了药物代谢酶、转运体和药物作用靶点的基因多态性是药物反应个体差异的原因，阐明了药物处置和效应差异的遗传本质。
药物基因组学是应用已获得的遗传信息预测药物治疗结果（治疗性和毒性作用），以促进药物的开发，并为以每个病人的基因结构为基础的合理药物治疗提供科学依据。
从而使药物治疗模式开始由过去的诊断导向治疗（diagnosis-directed drug therapy）向根据个体的遗传结构实行基因导向性治疗（gene-directed drug therapy）的新模式转换，美国华尔街日报敏锐地于1999年4月16日以“针对个人独特的遗传特征的个体化用药的新时代”（New era of personalized medicine: targeting drugs for each unique genetic profile）为题以头条报道了这一新的动态。
生物化学名词解释
绪论1.生物化学（biochemistry）：从分子水平来研究生物体（包括人类、动物、植物和微生物内基本物质的化学组成、结构，以及在生命活动中这些物质所进行的化学变化（即代谢反应）的规律及其与生理功能关系的一门科学，是一门生物学与化学相结合的基础学科。
2.新陈代谢（metabolism）：生物体与外界环境进行有规律的物质交换，称为新陈代谢。
通过新陈代谢为生命活动提供所需的能量，更新体内基本物质的化学组成，这是生命现象的基本特征，是揭示生命现象本质的重要环节。
3.分子生物学（molecular biology）：分子生物学是现代生物学的带头学科，它主要研究遗传的分子基础（分子遗传学），生物大分子的结构与功能和生物大分子的人工设计与合成，以及生物膜的结构与功能等。
4.药学生物化学：是研究与药学科学相关的生物化学理论、原理与技术，及其在药物研究、药品生产、药物质量控制与药品临床中应用的基础学科。
第一章糖的化学1．糖基化工程：通过人为的操作（包括增加、删除或调整）蛋白质上的寡糖链，使之产生合适的糖型，从而达到有目的地改变糖蛋白的生物学功能。
2．单糖（monosaccharide）：凡不能被水解成更小分子的糖称为单糖。
单糖是糖类中最简单的一种,是组成糖类物质的基本结构单位。
3．多糖（polysaccharide）：由许多单糖分子缩合而成的长链结构，分子量都很大，在水中不能成真溶液，有的成胶体溶液，有的不溶于水,均无甜味,也无还原性。
4．寡糖（oligosaccharide）：是由单糖缩合而成的短链结构（一般含2~6个单糖分子）。
5．结合糖（glycoconjugate）：也称糖复合物或复合糖，是指糖和蛋白质、脂质等非糖物质结合的复合分子。
6．同聚多糖（homopolysaccharide）：也称为均一多糖,由一种单糖缩合而成，如淀粉、糖原、纤维素、戊糖胶、木糖胶、阿拉伯糖胶、几丁质等。
7．杂多糖（heteropolysaccharide）：也称为不均一多糖，由不同类型的单糖缩合而成,如肝素、透明质酸和许多来源于植物中的多糖如波叶大黄多糖、当归多糖、茶叶多糖等。
普通遗传学第十一章 核外遗传 自出试题及答案详解第一套
核外遗传一、名词解释：1.细胞质遗传(cytoplasmic inheritance)：2.母性影响(maternal effect)：3.植物雄性不育：4.核不育型：5.质-核不育不育型：6.孢子体不育：7.配子体不育：8.自体受精：9.细胞质基因组10.前定作用11.质粒12.附加体：二、填空题：1、以条斑玉米ijij与正常绿色玉米(IjIj)杂交，产生的后代为条斑（Ijij），再与绿色玉米IjIj）回交，其后代的表现型和基因型有_______________________。
2、“三系”配套中的“三系”是指雄性不育的保持系、和不育系。
雄性的育性是基因共同作用的结果。
S（rf rf）是控制系基因型，N（RfRf）是控制系的基因型。
3、植物的雄性不育系自交表现为______________，不育系与保持系杂交，后代表现为_______________，不育系与恢复系杂交，后代表现为_______________。
4、细胞核基因存在于_________________，细胞质基因存在于________________。
5、核基因所决定的性状，正反交的遗传表现______，胞质基因所决定的性状，正反交的遗传表现往往____________。
6、各种细胞器基因组主要包括有__________基因组和_________基因组。
7、属母性影响的性状受基因控制，后代表现型是由决定的，在代表现出孟德尔比例。
8、属持久母性影响的锥实螺Ｆ１代的外壳旋向表型与的基因型一致，Ｆ２代无论正反交均为旋，Ｆ３代左右旋比例为。
9、细胞质基因控制的遗传性状与细胞核基因控制的遗传性状常表现明显不同的遗传特点，这主要表现在：⑴（），⑵（），⑶（）。
10、椎实螺的外壳旋转方向是属于（）的遗传现象。
11、红色面包霉缓慢生长突变的遗传是受（）决定的12、草履虫放毒型的稳定遗传必须有（）和（）同时存在，而草履虫素则是由（）产生的。
13、草履虫放毒型试验表明，核基因K决定（），而草履虫素则是由（）产生的。
第11章 遗传药理学及临床合理用药
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●
细胞色素()酶
一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，是参与内 源性物质和外源性物质氧化代谢的主要酶系。 在人类有功能意义的同工酶有约种。 具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一 底物代谢能力不同的原因之一
代谢性相互作用的是由酶系介导，简称药酶
2019/11/2
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最新命名规则
根据于年最新命名规则 凡基因表达的酶系的氨基酸同源性大于的称
题技术报告
2019/11/2
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遗传药理学的发展史
近年来，作为临床药理学的分支遗传药理 学发展非常迅速
细胞色素酶超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研 究者发现并作了深入研究
单核苷多态性（）是产生药物代谢和反应 个体差异的遗传基础
2019/11/2
8
遗传药理学的发展史
抑制剂
茶碱、丙咪嗪
奥美拉唑、吸烟
环丙沙星
华法林、二氯芬酸 巴比妥类、利福平
氯霉素
地西泮、奥美拉唑
利福平
甲苯磺丁脲
阿米替林、可待因
－
奎尼丁
对乙酰氨基酚
乙醇（长期）、异烟 肼
戒酒硫
环孢素、特非拉定、 硝苯地平、胺碘酮
卡马西平、苯妥英、 利福平、糖皮质激素
西米替丁、红 霉素、酮康唑、
西柚汁
.细胞色素 ( ）
等位基因引起的镰状细胞贫血。
遗传表型()
描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境
因素共同作用导致生物体的可见性状。
2019/11/2
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示意图
是由脱氧核苷 酸碱基(腺嘌呤, 鸟嘌呤,胸腺嘧 啶,胞嘧啶)间 通过碱基互补 配对,在氢键的 作用下形成的 双螺旋结构.
医学遗传学绪论
第三节 医学遗传学的研究方法
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（一）群体筛查法：
通过对比一般群体和特殊群体的发病率（或特 定性状比率），对某一群体进行某种遗传病 （或特定性状）的筛查，获得该群体的发病率 （或特定性状比率）。
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（二）系谱分析法：
尽量全面地收集家族成员某 疾病的发病情况，绘成系谱 （pedigree），用以辨别疾 病是否为遗传病，获得其遗 传方式，开展遗传咨询及产 前诊断，以及探讨遗传异质 性等。
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医学遗传学(medical genetics)
一、定义：是运用遗传学原理和方法研究人类遗传性 状疾病的病因、病理、诊断、预防、治疗等的一门边 缘学科。 1.研究对象：人类有关遗传的疾病，即遗传病。 2.手段目的：通过研究遗传病的发生机制、传递方式、
诊断、治疗、预后、再发风险和预防方法，达到控制
遗传病在一个家庭中的再发，降低它在人群中的危害，
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二、医学遗传学的兴起
1865，Mendel，现代遗传学创始人 1903，Sutton and Boveri，染色体遗传学说 1908，Hardy,Weinberg，群体遗传学开始 1910，Morgan，《基因论》提出基因概念， 1944，Avery，证明遗传物质是DNA 1953，Watson和Crick，DNA双螺旋结构发现， 开辟了分子生物学新纪元， 1977，Sanger，DNA测序方法建立 2001，NIH和DOE，人类基因组计划
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第二节 医学遗传学发展简史
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一、遗传病的早期认识
先天性疾病（congenital disease）： 出生缺陷（birth defect）： 家族性疾病（familial disease）：
医学遗传学名词解释及大题
第二章基因1.反向重复序列：两个顺序相同的互补拷贝在同一DNA链上呈反向排列构成。
2.基因：是编码RNA或一条多肽链所必需的全部核酸序列（通常指DNA序列）。
包括编码序列、两侧的侧翼序列及插入序列。
3.割裂基因(断裂基因）：基因的编码序列在DNA上不是连续的，而是被不编码的序列隔开。
4.多基因家族（multigene famly）由一个祖先基因经过重复和变异所形成的一组基因。
5.假基因（pseudogene）在多基因家族中，某些成员在进化过程中获得一个或多个突变而丧失了产生蛋白产物的能力，这类基因称为假基因。
如：ψζ、ψα、ψβ6.突变(mutation)：包括基因突变和染色体畸变7.基因突变(gene mutation)：是指DNA分子中的核苷酸顺序发生改变，使遗传密码编码产生相应的改变，导致组成蛋白质的氨基酸发生变化，以致引起表型的改变。
8.自发突变或自然突变(spontaneous mutation)：在没有人工特设的诱变条件下，由外界环境的自然作用或生物体内的生理和生化变化而发生的突变。
突变频率很低。
9.诱发突变(induced mutation)：人工运用物理、化学或生物的方法所诱导的突变。
突变频率大大提高。
10.生殖细胞突变(germinal mutation)和体细胞突变(somatic mutation)突变体（mutant）：携带突变Gene的细胞或个体。
野生型（Wild type）：未突变Gene的细胞或个体。
11.突变的分子基础碱基替换(base substitution) 移码突变(frameshift mutation) 动态突变(dynamic mutation)12.碱基替换(base substitution)一种碱基被另一种碱基替换，又叫点突变(pointmutation)。
有两种形式：转换(transition)：DNA分子中一个嘌呤被另一个嘌呤替代或一个嘧啶被另一个嘧啶所替代。
医学遗传学
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9、药物遗传学 Pharmacogenetics
是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学 科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物 反应的影响。为指导医生用药的个体化原则 提供理论根据。
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10、遗传毒理学 Genetic toxicology
研究环境因素对遗传物质的损伤机制，即诱 变剂、致畸剂、致癌剂对遗传物质的损伤， 建立检测方法和手段。
以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及 变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频 率、携带者频率，以控制遗传病在群体中的播 散。 理论依据是1908年Hardy和1909年Weinberg提 出的遗传平衡定律。
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8、免疫遗传学 Immunogenetics
研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体 多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等， 为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。
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细胞遗传学Cytogenetic（2）
1959年Lejune J 发现Down综合征/先天愚型，是由 于C中多了一条G组染色体，既21三体所致。 继之发现： Turner综合征，45，X。 Klinefelter综合征，47，XXY。 由于染色体异常而引起疾病，于是出现了染色体病 （Chromosome disease）这一术语。 现已认识100余种染色体异常综合征和一万余种罕见的异常核 型。 细胞遗传学是研究人类染色体的数目、结构异常（或畸变）与 疾病的关系。
1949年，Pauling L，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，电泳 后与正常人的Hb泳动速率不同，推论其是分子结构改变所致， 从而提出分子病的概念. 1956年，Ingram V M，的工作证实了Hbs分子结构的改变是β 链第6位Aa由谷Aa→缬Aa所致。 1902年，Garrod A E，研究尿黑酸尿病，从患者的尿中分离出 尿黑酸，是由于代谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷 （inborn errors metablism）的概念。 在此基础上建立和发展了生化遗传学。就是应用生化的方法研 究遗传病的蛋白、酶的变化以及核酸的相应改变。
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受体结构、数目缺陷或 受体下游效应蛋白缺陷
影响药物的效力
2021/3/5
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基因突变
药物代谢效率降低 影响药物的效力
异常药物反应
异常药物反应主要受单基因变异的影响， 大多是AR；也不排除多基因作用。
2021/3/5
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第二节 药物代谢异常的遗传变异
本节内容
一、琥珀酰胆碱敏感 二、异烟肼慢灭活 三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 四、异喹胍-金雀花碱多态性 五、恶性高热
2021/3/5
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生物转化方式?
Ⅰ相反应 • 通过氧化、还原和水 解反应, 在底物加上 (脱去)化学基团—转化 药物失去药理活性。 • 如P450氧化酶氧化异 喹胍(降压药)反应。
2021/3/5
Ⅱ相反应 • Ⅰ相产物与内源性小 分子物质结合—药物脂 溶性↓, 极性, 水溶性↑易 于排出。 • 如硫酸、醋酸等与Ⅰ 相产物结合。
2021/3/5
(从pH3h基药0aa0rnm因物例zla组i基男cko临整因性ge床体组摄no观角入学m察度i水cs（杨) 1酸9(从p1钠h3单a年药产rm基）物生a因c：遗不o角g传e度n学e研tic究s)
研良究反药应物的与总遗药传量的不同药: 物与遗传间的关
65～130g：2/3 关系，＜研3.究25各g：种少基数 因突变＞与13药0g效：及少安数 全性之间的关系。
系，尤其是遗传因 素引起的异常药物 反受应遗。传因素
控制
5
第一节 药物反应的遗传基础
第11章药物遗传学
药物摄入机体后，经过吸收、分布，仅有一部 分药物与靶细胞（受体）相互作用，发生药效， 大部分药物经过降解或转化排出体外。
药物反应的遗传基础表现在：
药动学：遗传因素对药物吸收、分布、 生物转化和排泄影响。
患者平时无症状
服用伯氨喹啉类药 物或食用蚕豆后。
2021/3/5
蚕豆病
血红蛋白尿、黄疸,贫 血等急性溶血反应。
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1. G6PD作用
♣ 作用：在红细胞酵解过程的戊糖旁路代谢中，
G6PD催化6-磷酸葡萄糖脱氢，经辅酶Ⅱ(NADP) 传递给谷胱甘肽，使之由氧化型(GSSG)变为还原 型(GSH) 。
不同药物反应
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2. 临床表现（副作用）
慢失活者
快失活者
半衰期 2~4.5h; 异烟肼与VitB6作用
失活，引起神经损害， 引发多发性神经炎。 预防：补充VitB6。
半衰期 45~80min;
较多乙酰化异烟肼水 解为异烟酸和乙酰 肼—肝毒性物质
异烟肼性肝炎
2021/3/5
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乙酰化酶
异烟肼 + CH3CO~SCoA
乙酰化异烟肼 + HSCoA
在体内与VB6 发生反 应，使VB6 失活，从 而导致VB6 缺乏，引 起神经损害。
在肝脏中
异烟酸 + 乙酰肼
对肝脏有毒 害，可以产 生肝坏死 。
异烟肼灭活过程
2021/3/5
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三、葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症即伯氨喹啉 敏感症，患者遗传性缺乏G6PD。
肌肉松弛药，可阻断神经冲动，使骨骼肌松弛， 便于手术，是辅助麻醉药。
• 作用时间很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2-3 min，
很快被血浆和肝脏中的伪胆碱酯酶水解成为琥珀酰单胆
碱而失效。
伪胆碱酯酶基因突变
呼吸停止持续1小时 以上，可导致死亡。
2021/3/5
琥珀酰胆碱“敏感” 16
伪胆碱酯酶基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥 珀酰胆碱降解速度↓→作用时间↑→持续的呼吸肌 麻痹。
2021/3/5
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伪胆碱酯酶仅作用于琥珀酰胆碱，不使用这种 药物时，突变个体无任何症状。这种敏感型为 AR遗传。
2021/3/5
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伪胆碱酯酶基因的变异型
伪胆碱酯酶由4个相同亚单位构成，基因全长80kb， 定位于3q26.1-26.2，已检出若干变异型
名称(缩写) 正常(Eu) 非典型(Ea)
1/100
2021/3/5
back19
异烟肼：抗H2
NH
N
异烟肼
失活 排出
2021/3/5
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1. 遗传变异
N-acetyl transferase 2
显性纯合子 杂合子 快失活者
NAT2基因, 8p-q
肝细胞 表达
乙酰基 转移酶
隐性纯合子 慢失活者
2021/3/5
药效学：遗传因素对药物发挥作用大 小的影响。
2021/3/5
7
遗传因素对 药动学的影响
药物代谢的过程 生物转化的主要方式 遗传因素对药动学的影响
2021/3/5
8
1
药 物 程代 ？谢 的 过
药物代谢(解毒)，是机体摄入药物 后，在体内经历的过程。
吸收
分布
生物转化 排出体外
循环系统 作用部位 化学变化 药物消除
环境因素
2021/3/5
遗传因素 3
1959年，Vogel提出了药物遗传学的概念。
药物遗传学 (Pharmacogenetics): 研究遗传因素 对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄（即药 动学）的影响，以及对药物效力的影响,尤其是 遗传因素引起的异常药物反应。
2021/3/5
4
几个概念
药物特应性： 患同样疾病的 不同个体对同 一药物同一剂 量反应不同的 现象。
10
3
遗传因素对药动学影响
药物在血液循环中一般与血浆蛋白结合
血浆蛋白基因突变
血浆蛋白结构或量改变
血浆蛋白与药物结合改变
药物代谢效率和药效改变
药物转化的反应均是在酶的催化下完成的
酶基因突变 正常药物代谢酶的减少
延缓或减少一些药物的代谢
2021/3/5
药物中毒
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back
遗传因素对药效学的影响
药效学主要研究药物对机体的作用及作用机制.
沉默型(Es)
K变异型 (Ek) 耐氟化物型(Ef)
突变 无
酶活性(%) 正常
70 GAT→GGT (天冬 70 甘)
＜35
117 GGG→GGAG (117 frameshift)
0
539 CCA→ACA (丙 539 苏)
66
(苏 243 蛋)
55
发生率 96% 1/3500
~1/10万 ~1/15万
第十一章 药物遗传学
第11章药物遗传学
♣ 第一节 药物反应的遗传基础 ♣ 第二节 药物代谢异常的遗传变异 ♣ 第三节 生态遗传学 ♣ 第四节 药物基因组学 ♣ 第五节 药物表观遗传学
Different patients with same disease
Same drug Same dose
Differential drug efficacy