临床遗传学常用的生物信息
医学遗传学：临床遗传
严重联合免疫缺陷(SCID)
腺 苷 脱 氨 酶
缺 乏
(ADA)
ADA-Gene + vector （逆转录病毒）
重组分子 患者T Ly C 导入
细胞生长分裂 10天
Gene表达
IL-2刺激C分裂
回输患儿体内
1~2月治疗一次10个月
患儿体内ADA水平达正常人的25%.
治疗后患儿T细胞数上升，细胞和体液免疫功能及临床症状 明显改善，随访5年仍可在患儿体内的T细胞中测得转入的载 体序列，其它免疫指标检测也证实其长期作用。
1、单基因病的治疗：药物及饮食疗法 原则：禁其所忌，去其所余和补其所缺 ① 禁其所忌：如苯丙酮尿症者低苯丙
氨酸饮食 ② 去其所余：排泄剂、螯合剂、血液
过滤 ③ 补其所需：补充酶或其他蛋白
单基因遗传病 先天性肾上腺皮质增生症 苯丙酮尿症 半乳糖血症 血友病 严重联合免疫缺陷病 家族性结肠息肉症 成年多囊肾 Wilson 病 家族性高胆固醇血症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
镰状红细胞贫血患者基因组的限制性酶切分析
﹣
1.35kb 1.15kb
0.2kb
+ 正常人 携带着 患者
经Hind III酶切，苯丙氨酸羟化酶cDNA探针杂交
思考题：一对夫妻已生育一个苯丙酮尿症患 儿及一个正常孩子，现又已怀孕，要求作 产前诊断，家系成员及胎儿羊水细胞DNA 用内切酶EcoR I和BamH I消化，结果如下： 问胎儿正常吗？
的孕妇。
出生前诊断的途径和方法
① 超声诊断仪检查：任何时候 ② 羊膜穿刺术：14—18周 ③ 绒毛取样术：7—9周 ④ 脐带穿刺术：18周 ⑤ 胎儿镜检查：15—18周 ⑥ X线照相术：16周 ⑦ 从母血中分离胎儿细胞：12—16周
临床细胞分子遗传学专业检验项目的临床意义
临床细胞分子遗传学专业检验项目的临床意义临床细胞分子遗传学专业检验项目是一种基于分子生物学技术
的检测方法，具有高灵敏度和高特异性的特点。
该检测方法可以对细胞和分子水平的变化进行检测和分析，从而为疾病的诊断、治疗和预后评估提供重要的辅助诊断依据。
临床细胞分子遗传学专业检验项目主要包括常染色体遗传病、染色体异常、基因突变等方面的检测。
例如，在常染色体遗传病方面，该检测方法可以检测出染色体数目异常、染色体结构异常、染色体重复、基因缺失等情况，为疾病的诊断提供重要的参考。
在基因突变方面，该检测方法可以检测出某些基因的突变，如肿瘤相关基因的突变，从而为肿瘤的治疗和预后评估提供重要的辅助诊断依据。
临床细胞分子遗传学专业检验项目的临床意义在于，通过该检测方法可以提高疾病的诊断和治疗效果，减少不必要的治疗和手术，降低疾病的复发率和死亡率。
此外，该检测方法还可以为遗传咨询和生育指导提供重要的信息，帮助人们更好地了解自己的遗传状况和生殖健康。
因此，临床细胞分子遗传学专业检验项目在临床实践中具有非常重要的应用价值。
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八年级生物遗传基础知识
八年级生物遗传基础知识遗传基础知识是生物学中非常重要的一部分，它涉及到生物的繁殖、进化以及种群变化等方面。
八年级生物课程中，学生需要掌握一些基本的遗传概念和原理。
本文将针对八年级生物遗传基础知识展开讨论。
第一部分：遗传基础概念遗传基因是指父代向子代传递的遗传物质。
它包括了基因型和表现型两个方面。
基因型是指一个个体拥有的所有基因的组合，而表现型则是基因型在外界环境的作用下表现出来的形态特征。
遗传物质DNA是基因的载体，它以特定的方式存储遗传信息。
DNA由四种碱基（腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和鳞嘧啶）组成，这些碱基的排列顺序决定了生物体内各种基因的特征。
第二部分：孟德尔的遗传定律孟德尔是遗传学的奠基人之一，他通过对豌豆的实验发现了一些重要的遗传规律。
这些规律被称为孟德尔的遗传定律。
第一个定律是合子分离定律，也被称为等位基因分离定律。
它指出，每个个体两个等位基因分离成为两个不同的生殖细胞，然后与另一个个体的生殖细胞结合，形成下一代。
第二个定律是自由组合定律，它指出，不同的基因对在遗传中是独立的，它们的组合方式是随机的，不受其他基因对的影响。
第三个定律是显性和隐性基因定律。
显性基因会表现出来，而隐性基因则需要在纯合子状态下才能表现。
纯合子是指一个个体两个等位基因相同。
第三部分：基因突变和遗传变异基因突变是指DNA序列发生的变化，它是遗传变异的一种形式。
基因突变可以分为点突变和染色体结构突变两类。
点突变是指DNA序列内部的单个碱基发生改变，包括错义突变、无义突变和核苷酸插入/缺失等。
这些突变可能会导致蛋白质的氨基酸序列发生改变，从而影响生物体内部的功能。
染色体结构突变则是指染色体发生断裂和重组，造成染色体片段的缺失、倒位、重复或移位等。
这些突变可以导致染色体上基因的排列发生改变，进而影响到生物体的遗传性状。
第四部分：遗传工程和克隆技术遗传工程是通过常规遗传学和分子生物学的手段来改变生物体的遗传性状。
常见的遗传工程技术包括基因插入、基因切除和基因修复等。
生物信息分析经常使用名词说明
生物信息分析经常使用名词说明生物信息学（bioinformatics）：综合运算机科学、信息技术和数学的理论和方式来研究生物信息的交叉学科。
包括生物学数据的研究、存档、显示、处置和模拟，基因遗传和物理图谱的处置，核苷酸和氨基酸序列分析，新基因的发觉和蛋白质结构的预测等。
基因组（genome)：是指一个物种的单倍体的染色体数量，又称染色体组。
它包括了该物种自身的所有基因。
基因（gene）：是遗传信息的物理和功能单位，包括产生一条多肽链或功能RNA所必需的全数核苷酸序列。
基因组学：（genomics)是指对所有基因进行基因组作图（包括遗传图谱、物理图谱、转录图谱）、核酸序列测定、基因定位和基因功能分析的科学。
基因组学包括结构基因组学（structural genomics)、功能基因组学（functional genomics)、比较基因组学(Comparative genomics)宏基因组学：宏基因组是基因组学一个新兴的科学研究方向。
宏基因组学（又称元基因组学，环境基因组学，生态基因组学等），是研究直接从环境样本中提取的基因组遗传物质的学科。
传统的微生物研究依托于实验室培育，元基因组的兴起填补了无法在传统实验室中培育的微生物研究的空白。
蛋白质组学（proteomics）：说明生物体各类生物基因组在细胞中表达的全数蛋白质的表达模式及功能模式的学科。
包括鉴定蛋白质的表达、存在方式(修饰形式)、结构、功能和彼此作用等。
遗传图谱：指通过遗传重组所取得的基因线性排列图。
物理图谱：是利用限制性内切酶将染色体切成片段，再依照重叠序列把片段连接称染色体，确信遗传标记之间的物理距离的图谱。
转录图谱：是利用EST作为标记所构建的分子遗传图谱。
基因文库：用重组DNA技术将某种生物细胞的总DNA 或染色体DNA的所有片断随机地连接到基因载体上,然后转移到适当的宿主细胞中，通过细胞增殖而组成各个片段的无性繁衍系（克隆），在制备的克隆数量多到能够把某种生物的全数基因都包括在内的情形下，这一组克隆的整体就被称为某种生物的基因文库。
临床诊断中的遗传学与分子生物学应用
临床诊断中的遗传学与分子生物学应用遗传学与分子生物学在临床诊断中的应用在临床诊断中，遗传学和分子生物学的应用已成为重要的辅助工具。
遗传学是研究基因和遗传变异的科学，而分子生物学则研究生命体内分子结构和功能的科学。
这两个领域提供了丰富的技术和方法，帮助医生更准确地进行诊断和治疗。
一、遗传学在临床诊断中的应用1. 遗传疾病的诊断：遗传疾病是由基因突变引起的疾病，遗传学的应用能够帮助医生确定遗传病的类型和特征。
通过对患者的基因进行分析，可以确定是否存在病因突变，并对家族成员进行遗传咨询和筛查。
2. 遗传风险评估：遗传学的技术可以评估个体患遗传疾病的风险。
通过分析个体的基因组，可以预测是否会患上某些遗传相关疾病，如乳腺癌、肺癌等。
3. 基因治疗：遗传学技术的发展使得基因治疗成为可能。
通过基因编辑和基因替代的方法，可以修复或替代患者身体中的异常基因，从而达到治疗疾病的目的。
二、分子生物学在临床诊断中的应用1. 分子诊断：分子生物学的技术可以通过检测体液、组织或细胞中的分子标记物来诊断疾病。
例如，通过检测某种特定基因的表达水平或突变情况，可以确定疾病的类型和严重程度。
2. 肿瘤诊断：分子生物学技术在肿瘤诊断中起到了重要的作用。
通过检测肿瘤细胞中的特定基因或蛋白质表达情况，可以确定肿瘤的类型、分级和预后。
3. 药物敏感性测试：分子生物学的技术可以帮助医生确定患者对某种药物的敏感性。
通过检测患者基因中与药物代谢相关的变异，可以预测患者对某种药物的反应，从而指导个体化的药物治疗方案。
三、遗传学与分子生物学的发展趋势和挑战1. 单细胞分析技术的发展：传统的遗传学和分子生物学技术通常是基于大批量样本分析的，而随着单细胞分析技术的发展，可以更精确地分析和研究单个细胞的遗传信息，有助于深入了解疾病发生机制。
2. 大数据和人工智能的应用：随着大数据和人工智能技术的兴起，遗传学和分子生物学的研究将不再局限于单个基因和分子的分析，而是能够利用大规模的数据对基因组和蛋白组进行全面而深入的分析，为疾病的诊断和治疗提供更全面的信息。
临床数据分析的生物信息学方法
临床数据分析的生物信息学方法生物信息学是一门综合性的学科，通过运用统计学、数学、计算机科学等方法，研究生物学中的数据，并为生物学研究提供支持。
在临床医学中，生物信息学方法为临床数据分析提供了有力的工具，帮助医生和研究人员更好地理解和处理临床数据信息。
本文将重点介绍在临床数据分析中常用的生物信息学方法。
一、基因组测序分析随着高通量测序技术的不断发展，基因组测序数据在临床研究中得到了广泛应用。
基因组测序分析是利用生物信息学工具分析不同个体基因组的差异和变异情况，从而揭示与疾病相关的基因变异。
常用的基因组测序分析方法包括基因变异检测、突变序列鉴定、拼接序列重建等，通过对临床数据进行测序分析，可以发现疾病相关的突变，为疾病的诊断和治疗提供依据。
二、表观遗传学分析表观遗传学是研究基因组外的遗传变异，如DNA甲基化和染色质修饰等遗传机制的调控。
表观遗传学分析在临床数据中的应用越来越广泛，可以帮助诊断和治疗复杂疾病。
通过生物信息学方法，可以分析临床样本中的DNA甲基化模式和染色质修饰情况，进而揭示与疾病发生发展相关的表观遗传变异。
三、转录组学分析转录组学是研究基因组转录过程的学科，通过分析基因的表达水平和组织特异性，揭示疾病发生发展过程中的分子机制。
生物信息学方法在转录组学分析中扮演着重要的角色，可以对临床数据中的转录组进行定量和差异表达分析，从而识别与疾病相关的基因和信号通路，并为临床诊断和治疗提供新的靶标和策略。
四、蛋白质组学分析蛋白质组学是研究蛋白质组中所有蛋白质的表达、定量和功能的学科。
通过生物信息学方法，可以对临床样本中的蛋白质组进行系统分析，发现疾病相关的蛋白质标志物，并研究其在疾病发生发展过程中的功能和调控机制。
蛋白质组学分析在临床研究中有着重要的应用价值，可以帮助医生更好地认识疾病的发生机制，提供精准诊断和个体化治疗的依据。
五、系统生物学分析系统生物学是一种研究生物系统的整体性和复杂性的学科，通过综合分析生物系统的多个层次的数据，揭示生物过程的整体性和动态性。
医学遗传学_考试重点整理
单基因遗传病：简称单基因病，指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因。
上下代传递遵循孟德尔遗传定律。
分为核基因遗传和线粒体基因遗传。
常染色体显性（AD）遗传病：遗传病致病基因位于1-22号常染色体上，与正常基因组成杂合子导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状。
常染色体完全显性遗传的特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关即男女患病的机会均等⑵患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）⑶患者的同胞和后代有1/2的发病可能⑷系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象一种遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上，其遗传方式是隐性的，只有隐性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性（AR）遗传病。
带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者。
常染色体隐性遗传的遗传特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等⑵患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者⑶患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者⑷系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者⑸近亲婚配时，后代的发病风险比随机婚配明显增高。
这是由于他们有共同的祖先，可能会携带某种共同的基因由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异。
如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病，称为X连锁显性（XD）遗传病男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子，其X染色体上的基因都可表现出相应的性状或疾病。
男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。
第一章—临床遗传学
胞减数分裂”为核心的“染色体”的结构、命名、功能与遗
传，“基因（DNA）”的结构、命名、功能与遗传；基因型与
表现型；基因组学和生物信息学知识等。
体细胞有丝分裂模式图
性细胞减数分裂模式图
示人体染色体分析照片
示一条染色体是一个DNA分子
示基因（DNA）转录为RNA
示决定各氨基酸的三联体密码子
示从DNA到RNA到蛋白质的信息传递
三、独立的基本技术，主要包括细胞遗传学即染色体分析 技术，分子细胞遗传学即染色体原位杂交技术，分子遗传学 即DNA分子分析技术，基因组学和生物信息学等技术。
综合采用染色体G显带和FISH技术诊断一个反复流产、死产家系
微阵列（SNP-Array） 芯片检测技术
高通量染色体结构变异 （CNV-Seq）检测技术
综合采用DNA测序与信息分析诊断一个腓骨肌萎缩症家系
Chr12.17688908bp-17940493bp
28724178bp-28889151bp 28724178bp–17688908bp=11Mb 重复
高通量基因测序的无创胎 儿染色体病（NIPT-plus）
筛查技术
环化单分子扩增与重测序 基因检测（cSMART）技术
图 示先证者（右）及先证者父亲（左） 小腿肌肉萎缩（鹤样腿）的照片
正常
经产前诊断出生的正常儿
家系二
经产前诊断出生的正常儿
各种多基因病（含出生缺陷）的胎儿与患者（一）
无脑儿
脊柱裂
四肢畸形
成骨不全
内脏外翻
并腿畸形
Cantrell五联征
唇腭裂
先天性心脏病
侏儒
各种多基因病（含出生缺陷）的胎儿与患者（二）
律、自由组合律、连锁交换律。
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分析流程
• • • • 质控 序列比对，拼装 发现变异 变异注释
基因定位
• 以家系或群体样本，通过连锁或关联分析， 以统计概率判断基因在基因组中位置
• 数据分析流程：
– – – – – 数据质量评估与控制、过滤 确定基因型 数据进一步过滤（按等位基因频率等） 群体结构分析 关联或连锁分析
分析软件
遗传学以外的生物信息学
• 临床大数据
– – – – – 人口资料 影像学 生理生化 病理 治疗与疗效
• 生物测量
– 可穿戴设备
计算需求
• • • • 100 TB – PB存贮空间 64 – 1000+ CPU 32 - 64+ G 内存 并行运算，流程化，数据关联，备份
临床遗传学实验室的 基本信息学装备与管理
FASTQ 格式
FASTQ 文件示例，该文件包含一条序列：
@SEQ_ID GATTTGGGGTTCAAAGCAGTATCGATCAAATAGTAAATCCATTTGTTCAACTCACAGTTT + !''*((((***+))%%%++)(%%%%).1***-+*''))**55CCF>>>>>>CCCCCCC65
• 种类多
– SNVs, CNVs, INDELs, SVs – 可遗传的、新生的、体细胞的 – 影响编码的，调控的
• 数据到知识的转化依赖信息的分析与整合 • 知识到临床实践的转化依赖信息的管理与发布
主要数据对象
• 遗传学数据 • 表型数据
单基因病VS多基因病
• ？
突变与多态性
• ？
American College of Medical Genetics ACMG Minimum List (56 genes)
• 大体分为：
– 连锁分析
> 基于家系数据的参数连锁（parametric）与非参数连锁 （non-parametric）分析
– 关联分析
> 基于家系 > 基于群体正常-对照 > 也可分为单点分析和多点分析，还有数量性状分析及基 因-基因相互作用分析等
– 群体结构（population structure）分析——针对全 基因组的基因型数据 – 不少软件兼有多种分析的功能
临床遗传学 与生物信息学:工具与资源
刘春宇 liuchunyu@
主要内容
• 定义与背景 • 主要数据对象及特点 • 常用数据库资源与工具 • 临床遗传学实验室的基本信息学装备与管 理 • 生物信息学的基本技能
定义
生物信息学(Bioinformatics)是研究生物数据的 采集、处理、存储、传播，分析和解释等 各方面的学科，是生命科学和计算机科学 相结合形成的一门学科。 是通吃所有现在与未来的OMICS的学科。 生物信息学应用服务于科研与临床。
• GCTA （/software/gcta/index.html） • SNPEVG (/)
– 图形化工具，提供SNP影响效应图、 GWAS 结果视图
变异检测
变异检测
• DNA变异常见类型：
– /ssg/linkage/linkageanalysis
全基因组关联分析（GWAS）软件
• Plink (/~purcell/plink/ )
– 最广泛使用的软件
• Golden Helix（/） SNP & Variation Suite (SVS)
常用连锁分析软件
• • • • • • • LINKAGE/FASTLINK GeneHunter和GeneHunter-Plus Merlin SOLAR Simwalk FBAT/PBAT 相关软件的总结对比可参考：
– Dudbridge,F. A survey of current software for linkage analysis. Hum. Genomics 1, 63-65 (2003)
大合作大数据的重要性
• 基因型与表型的关系 • BRCA1 的突变为例
– 人群中已经发现数千种变异，致病性如何？
常用数据库资源与工具
• 基因组与序列
– 各类图谱 – 序列 – 基因组与表观基因组
• 变异与表型
– OMIM, 据查询
• UCSC genome browser （位置）
• NCBI ClinVar （变异与疾病）
– /clinvar/?term=PTE N%5Bgene%5D
基因的相关信息
• GeneCards
– /cgibin/carddisp.pl?gene=BRCA1&search=aa389e880 a9c80096d5a96c63a2975f6
– – – – – – 单核苷酸多态（SNP）和短片段插入缺失（Indel） 缺失（deletion） 插入（insertion） 倒位（ inversion） 易位（translocation） 拷贝数变异 （CNV）
• DNA 测序是确定基因型的方法之一，更是在样 本基因组中发现新变异的终极手段
精准医学背景下的 遗传学和生物信息学
科研：基因定位、突变检测、基因型分析、 疾病易感基因的关联分析、基因与蛋白的 调控、结构与功能预测分析……
临床：突变检测、基因型分析，和已知相关 基因的信息查询和临床指导……
生物信息学是 现代遗传学研究的灵魂
• 遗传学数据量大
– 一个人携带数百万的多态或突变 – 2万余编码蛋白的基因表达，数十万甚至更多的剪 接本，非编码调控基因、分子
– – FastQC可对Illumina和ABI SOLiD测序序列质量进行快 速评估 FASTX-Toolkit和Galaxy即可评估序列质量，还可去除 污染碱基和低质量碱基并对序列进行质量过滤
3. 将序列比对到参考基因组上，生成SAM或BAM文 件
– 比对工具如：BWA，bowtie2，Illumina的Hiseq Analysis Software ，SOAP等
DNA测序分析
• 针对单个小扩增片段进行的Sanger测序 • 全基因组或全外显子组的第二代测序(Nextgeneration sequencing, NGS) • 第三代测序
– 因目前暂未普及，应用较少，在此不做分析讨 论
基于Sanger测序的数据分析
• 测序仪提供的数据分析软件，如：
– ABI的Sequencing Analysis Software
Softgenetics
/
• 工具包MUTATION Surveyor 专门针对Sanger测 序的序列进行变异检测
– 可在15分钟之内分析由Applied Biosystems Genetic Analyzers、MegaBACE 或Beckman CEQ 电泳系统产生的 高达2000个Sanger测序文件，支持多种格式 – 分析结果SNP、Indel和体细胞变异具有较高的准确性和 灵敏度 – 能自动下载GenBank氨基酸序列，进行序列比对、DNA 甲基化检测、多变区间的变异检测、杂合Indel的分解 识别de-convolution（这是MUTATION Surveyor的主要特 色和卖点）、线粒体DNA序列分析和定量、自定义变 异编码与报告等
– 较为广泛使用的商用全基因组关联分析软件
• Bioconductor 的GWASTools
(/packages/release/bioc/html/GWASTools.html)
– 支持大型GWAS数据和注释的存储，及GWAS数据的清 理和分析
常用的 家系关系和基因型错误检查软件
• Pedcheck • PREST (Pedigree RElationship Statistical Test) • Plink
– 可在全基因组型数据中检查家系关系、孟德尔 遗传错误及性别错误
Imputation软件
• • • • 用于推测基因组中未分型的标记 Beagle IMPUTE MACH
常见病的易感基因
• GWAS Catalog
– /page.cfm?pageid=2652 5384#searchForm
基因表达的信息
• BRCA1
– /cgibin/carddisp.pl?gene=BRCA1&search=aa389e880 a9c80096d5a96c63a2975f6
– /cgibin/hgTracks?clade=mammal&org=Human&db= hg19&position=BRAC1&hgt.positionInput=BRAC 1&hgt.suggestTrack=knownGene&Submit=submi t&hgsid=423900655_v4S6u9fIecnW2XqxxDOTaqa pW1v3&pix=1045
杂合性Indel检测输出图例，图中正向显示一杂合性TT缺失的deconvolution
基于NGS的数据分析
• 项目总体流程
Pabinger S, et al. Briefings In Bioinformatics, 2013
NGS数据分析基本流程
NGS数据分析基本流程
1. 原始下机数据转换成fastq格式 2. 测序质量评估，评估数据产量和质量，并根据需 要去除接头污染和低质量序列，如：
• 商业软件，处理原始测序数据trace 文件（或称 chromatogram）以识别变异，如：
– DNASTAR的Lasergene – Gene Codes的Sequencher – Softgenetics的Mutation Surveyor
• 免费软件，如：
– Phred/Phrap/Consed/PolyPhred – SNPdetector