个体化医学现状与对策
肿瘤个体化治疗的现状与发展前景
肿瘤个体化治疗的现状与发展前景摘要】恶性肿瘤是威胁人类健康的一类疾病。
由于肿瘤相关基因表达的差异和多态性，使患者对各种药物存在明显的差异。
个体化治疗是基于分子诊断学、基因组学等学科上的治疗方法，针对不同肿瘤基因靶点选择靶向治疗药物，利于患者得到显著疗效。
本文对多发恶性肿瘤的个体化治疗进行综述。
【关键词】个体化治疗；恶性肿瘤；分子诊断学；基因组学【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）11-0001-01恶性肿瘤是威胁人类健康的疾病之一，目前的治疗手段有手术切除、化学治疗、放射治疗及药物治疗，但对患者体内的正常细胞也造成了严重破坏。
个体化治疗根据癌症患者药物遗传学和基因组学的特点，采用最佳的药物进行治疗。
本文就国内外肿瘤个体化治疗的发展现状进行综述，分别以肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌为例具体论述，阐述国内外肿瘤个体化治疗上存在的问题及发展前景。
1.肿瘤个体化治疗的现状1.1 肺癌肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。
非小细胞型肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。
随着NSCLC分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经逐渐走向成熟，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。
EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是NSCLC个体化治疗的典范。
在进行EGFR-TKI药物治疗前必须进行EGFR基因突变状态的检测，根据不同患者的突变类型进行检测后用药，可增加获益率。
临床研究表明，仍然存在病理类型不确定的非小细胞肺癌(NSCLC-NOS)患者。
目前主要依靠形态学诊断及免疫组织化学染色方法对NSCLC-NOS进行诊断。
免疫组织化学染色方法的准确率相对较高，对NSCLC的分型更精确。
关于NSCLC-NOS，目前靶向治疗的数据较少.对于NSCLC-NOS一线化疗方案研究较少，大多数试验在与其他病理类型的比较中[1]。
精准医学的前景个体化治疗的未来发展方向
精准医学的前景个体化治疗的未来发展方向精准医学作为医疗领域的一项重要技术，旨在根据个体的基因组、环境以及生活方式等因素，为患者提供更加个体化和准确的医疗诊断和治疗方案。
随着科技的不断进步和医学知识的不断积累，精准医学的前景变得越来越广阔，个体化治疗成为了其未来发展的重要方向。
本文将从技术、政策和商业三个方面探讨精准医学未来发展的方向。
一、技术方面1. 基因组学的突破：随着基因组学的不断进步，人类对基因组的了解越来越深入。
未来，基因组学将更加精确地预测个体的疾病风险，帮助人们采取遗传风险管理措施，推动疾病的早期预防和治疗。
2. 组学的发展：随着组学技术的快速发展，如蛋白质组学、代谢组学、转录组学等，可以更全面地了解个体内部的生物学过程，进而精准地制定治疗方案。
3. 数据分析和人工智能的应用：随着数据分析和人工智能技术的发展，可以更好地处理和解读大规模的基因组数据和临床数据，帮助医生进行个性化治疗决策，提高治疗效果。
二、政策方面1. 数据共享和隐私保护：为了推动精准医学的发展，政府和医疗机构需要加强数据共享，提供更多的基因组和临床数据用于研究，但同时也需要保护个体的隐私权，加强数据安全和合规管理。
2. 支持政策和法规的制定：政府应积极推动相关政策和法规的制定，为精准医学提供良好的政策环境和法律保障，鼓励医疗机构和科研机构开展精准医学相关研究和应用。
三、商业方面1. 诊断试剂和检测设备的发展：未来，随着技术的进步，诊断试剂和检测设备将变得更加便捷、快速和准确，为个体化治疗提供更好的基础支持。
2. 药物研发和合作模式的变革：精准医学的发展将引领药物研发和生产模式的变革，推动个体化药物研发和定制化治疗的实现。
医药公司和医疗机构之间的合作也将更加紧密，共同推动精准医学的应用。
3. 健康管理和保险的个性化发展：精准医学将为健康管理和保险行业提供更准确的数据和评估方法，帮助人们实现个性化的健康管理，提供更加个体化的保险产品和服务。
中医个体化治疗
中医个体化治疗中医是中国传统医学之一，历史悠久且独具特色。
相比于西方医学的普遍标准化治疗方法，中医注重个体化治疗，因此受到越来越多人的关注和认可。
个体化治疗是中医独有的特点，本文旨在探讨中医个体化治疗的原理与应用，并介绍其在现今医疗实践中的意义与前景。
个体化治疗是中医的核心理念之一。
中医认为每个人的体质、病因、病理表现等都是独一无二的，因此治疗方法应该因人而异。
中医将人体视为一个有机整体，强调身体的阴阳平衡和经络气血的通畅。
个体化治疗始于中医的四诊法，即望、闻、问、切。
通过观察患者的面色、舌苔、脉象等，医生可以初步判断出患者的体质类型，确定治疗方案。
同时，医生还会与患者进行详细的沟通，了解疾病的发病过程和症状表现，进一步确认个体化治疗方案。
中医个体化治疗的应用范围广泛。
中医在内科、外科、妇科、儿科等多个领域都有卓有成效的治疗方法。
举例来说，对于同样患有头痛的两位患者，中医会根据他们的痛感部位、性质、伴随症状等不同情况，给予个性化的治疗。
对于一位痛经的女性患者，中医会考虑她的月经周期、经血颜色等因素，制定相应的调理方案。
这些例子表明中医个体化治疗在不同疾病中的作用与价值。
中医个体化治疗的意义不仅体现在疾病治疗上，也反映了对患者整体健康的关注。
由于个体化治疗充分考虑了患者的体质、环境和生活方式等，因此能更好地调理患者的身体。
中医注重预防疾病，通过个体化的治疗方法可以帮助患者调整体质，增强抵抗力，减少疾病的发生率。
此外，对于慢性疾病的治疗，个体化方案也能够帮助患者更好地控制病情，提高生活质量。
中医个体化治疗在现代医学中的前景广阔。
随着科技的进步，越来越多的研究将中医与现代医学相结合，探索个体化治疗的新方法。
例如，通过基因检测和人体指标监控技术，可以更准确地评估患者的体质特点，从而为个体化治疗提供更多参考。
此外，中医治疗的草药、针灸、推拿等方法也逐渐得到了科学验证，为个体化治疗提供了更多的选择和依据。
综上所述，中医个体化治疗是中医的核心理念，也是与西方医学不同之处。
临床医学中的个体化治疗方法
临床医学中的个体化治疗方法临床医学是医学领域中一个重要的分支，旨在通过对个体患者的综合评估，为其提供最合适的治疗方案。
个体化治疗方法是一种基于患者个体特征、病情状态和治疗需求的定制化治疗策略，其在临床实践中得到越来越广泛的应用。
一、个体化治疗方法的背景与重要性随着医学科技的发展和对疾病的深入研究，我们逐渐认识到患者之间存在着巨大的个体差异。
传统的治疗方法往往只考虑患者的一般特征，而忽视了其个体差异。
这导致了某些患者在接受治疗时的不良反应或治疗效果不佳的情况。
因此，个体化治疗方法的出现填补了这一空白，为患者提供了更为精准和有效的治疗方案。
二、个体化治疗方法的实施步骤个体化治疗方法的实施通常包括以下几个步骤：1. 个体评估：医生会对患者进行全面的评估，包括病史、体格检查、实验室检查和影像学检查等，以了解患者的病情和身体状况。
2. 数据分析：医生会对患者的评估结果进行数据分析，包括统计学分析和生物信息学分析等，以获取更为细致和准确的信息。
3. 制订治疗方案：根据患者的个体特征和病情状态，医生会制定出最合适的治疗方案。
这可能涉及到药物治疗、手术治疗、放疗或细胞免疫治疗等一系列治疗手段。
4. 治疗监测：在治疗过程中，医生会定期对患者进行监测和评估，以评估治疗效果和调整治疗方案。
三、个体化治疗方法的应用领域个体化治疗方法在临床医学中的应用领域十分广泛。
以下是其中几个重要的应用领域：1. 癌症治疗：个体化治疗方法在肿瘤治疗中得到了广泛应用。
通过对患者的基因表达谱进行分析，医生可以预测患者对某种抗癌药物的敏感性，从而制定出最有效的治疗方案。
2. 心血管疾病治疗：个体化治疗方法在心血管疾病治疗中也得到了一定的应用。
例如，通过分析患者的基因型，医生可以预测患者对某些降压药物的反应，从而制定出最适合患者的治疗方案。
3. 精神疾病治疗：个体化治疗方法在精神疾病治疗中也发挥着重要作用。
通过对患者的基因型和临床表现进行分析，医生可以选择最合适的药物和心理治疗方法，以提高治疗效果。
个体化用药研究进展
个体化用药研究进展个体化用药，也被称为精准医疗或个性化医疗，是指根据每位患者的个体差异，采用针对性的治疗策略和药物剂量，以达到最佳疗效的一种医疗模式。
这种医疗模式不仅可以提高治疗效果，减少药物不良反应，还可以降低医疗成本，对患者的健康和生活质量有着重要意义。
本文将介绍个体化用药的研究进展。
一、个体化用药的意义随着科技的进步，越来越多的证据表明，人们在药物吸收、代谢和排泄方面存在着明显的个体差异。
同样的药物，在不同的患者身上可能会有不同的疗效和不良反应。
传统的治疗方法通常是一刀切，忽略了个体差异，导致治疗效果的不稳定和不可预测性。
而个体化用药能够根据每位患者的基因型、生理指标和环境因素，精确确定药物的剂量和给药方式，从而提高治疗效果，减少患者的不良反应。
二、个体化用药的研究进展1. 基因组学和药物反应基因组学研究发现，每个个体的基因组都存在着不同的多态性，这些多态性可能会影响到人体对药物的代谢和药效。
例如，临床研究发现，有些人由于基因突变导致某些药物的代谢酶活性减弱，从而导致该药物在其体内积累过多，引发不良反应。
而对于另外一些人来说，由于基因突变导致某些药物的代谢酶活性过高，从而导致治疗效果不佳。
基于这些研究，个体化用药可以根据患者的基因型，合理选择适合的药物和药物剂量，以提高治疗效果。
2. 药物代谢酶与个体差异药物在体内的代谢主要依靠肝脏中的药物代谢酶，而不同的个体在这些药物代谢酶的活性上存在明显的差异。
例如，某些人体内的某种药物代谢酶活性较高，导致对该药物的清除速度较快，需要更高的剂量才能达到治疗效果。
而对于另外一些人来说，由于药物代谢酶活性较低，可能需要更低的剂量来达到同样的治疗效果。
因此，通过检测患者的药物代谢酶活性，可以指导个体化用药的药物选择和剂量计算。
3. 药物治疗监测和药物剂量调整个体化用药还包括药物治疗监测和药物剂量调整。
通过对患者的血药浓度进行监测，可以了解药物在体内的浓度是否达到治疗范围。
临床诊治中的个体化医学
临床诊治中的个体化医学个体化医学是指在临床诊治中，根据患者的个体差异和特征，制定个性化的医疗方案，以提高诊疗效果和患者生活质量的一种医学模式。
它不同于传统的“一刀切”治疗方式，更加注重“个体差异”和“个体需求”的综合考量。
本文将介绍个体化医学的基本原理和应用方法，并探讨其在临床诊治中的重要性。
一、个体化医学的基本原理个体化医学的基本原理是基于人类基因组的研究，即每个人的基因组是独特的。
这种个体差异决定了每个人对疾病的敏感性、药物代谢和疗效反应等方面的差异。
因此，在诊疗过程中考虑这些差异，可以更准确地预测疾病的风险，个性化制定治疗方案，提高治疗效果。
二、个体化医学的应用方法1. 基因检测：通过基因检测分析患者的基因组信息，确定与疾病相关的基因变异，并对患者的药物代谢能力、药物敏感性等进行评估。
这样可以帮助医生制定个性化的治疗方案，避免不必要的用药和副作用的发生。
2. 多参数监测：在治疗过程中，通过多参数监测技术（如生化指标、影像学检查等），可以实时了解患者身体状况的变化，并及时调整治疗方案。
这可以帮助医生更精准地评估治疗效果，提高临床疗效。
3. 数据分析与挖掘：通过对大规模的医疗数据进行分析与挖掘，可以发现潜在的规律和趋势，预测疾病的风险，并为医生提供决策支持。
这种数据驱动的个体化医学有助于提高诊断和治疗的准确性。
4. 临床实践指南的更新与制定：个体化医学将基于证据的医学转向了更具针对性的临床实践指南。
通过不断更新与制定临床指南，可以将最新的科学研究成果应用于临床实践，实现精准诊疗。
三、个体化医学在临床诊治中的重要性个体化医学在临床诊治中具有重要的意义和价值。
首先，个体化医学可以减少不必要的治疗，避免或减少药物的副作用。
其次，个体化医学可以提高治疗的效果，降低疾病的病程和复发率。
最后，个体化医学还可以改善患者的生活质量，满足患者的个体需求。
但同时，个体化医学也面临一些挑战和限制。
首先，个体化医学的成本较高，不适用于所有医疗机构和患者。
临床医学研究的最新进展
临床医学研究的最新进展近年来，临床医学研究取得了许多突破性的进展，不断推动着医学领域的发展和进步。
本文将着眼于最新的临床医学研究进展，探讨其在诊断、治疗和预防疾病方面的应用。
以下将从个体化医学、精准治疗、新技术和创新方法等方面进行分析和讨论。
一、个体化医学的应用个体化医学是通过对个体基因信息进行分析，为患者提供个性化的诊断、治疗和预防策略。
近年来，基因测序技术的飞速发展使得个体化医学成为医学研究的热点之一。
研究人员通过对大规模基因组数据的分析，发现了许多与疾病发生发展相关的基因变异。
这些基因变异可以作为疾病的标志，用于早期诊断和预测患病风险。
例如，针对乳腺癌的个体化医学研究已取得重要突破。
通过对乳腺癌患者的基因组测序，研究人员发现了多个与乳腺癌发生相关的基因变异。
这些基因变异可以用来预测患者对不同治疗方案的敏感性，从而为患者提供个性化的治疗方案。
二、精准治疗的创新方法精准治疗是一种针对患者基因特征和病理生理状态的治疗策略，旨在提供更加有效和安全的治疗方案。
在过去的几年中，精准治疗得到了广泛的关注和研究。
以肺癌为例，过去针对肺癌的治疗主要是放化疗，然而这些治疗方法对患者的毒副作用较大。
而随着研究的进展，研究人员发现了与肺癌发生相关的特定基因突变，从而为肺癌的精准治疗提供了新的思路。
现在，一些靶向治疗药物已经问世，这些药物可以选择性地靶向突变的基因，从而提高疗效并降低不良反应。
三、新技术在临床医学中的应用除了个体化医学和精准治疗，新技术的应用也在临床医学研究中发挥着重要的作用。
例如，人工智能技术的发展使得医学图像诊断更加准确和高效。
通过对大量医学影像数据的学习，人工智能可以辅助医生提供更加精准的诊断结果和治疗方案。
另一个例子是基因组编辑技术的应用。
新兴的CRISPR-Cas9技术使得基因组编辑更加精准和高效，从而为治疗一些遗传性疾病提供了新的途径。
通过编辑患者细胞中的异常基因，可以修复遗传缺陷并恢复正常功能。
全科医生的工作方式个体化医疗的重要角色
患者I，一位老年男性，因慢性阻塞性肺疾病就诊。 全科医生利用大数据和人工智能技术对患者的病史、 症状和治疗反应进行综合评估，为患者提供了个性化 的治疗建议和生活方式调整方案。
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挑战与对策
当前全科医生面临的挑战
患者群体多样性
全科医生需要面对不同年龄、性别、文化背景和健康状况的患者， 这使得提供个体化医疗变得更加复杂。
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个体化医疗的实践案例
案例一：针对不同患者的个性化治疗方案
患者A，一位中年女性，被诊断为患有 2型糖尿病。全科医生根据她的具体病 情、生活方式和遗传因素，为她制定了 一套个性化的治疗方案，包括调整饮食
、增加运动和定期监测血糖。
患者B，一位老年男性，患有高血压和 冠心病。全科医生综合考虑他的病情和 合并症，为他制定了药物治疗方案，并
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它强调对每个患者的独特性进行 深入了解和尊重，以提供最符合 患者需求的医疗服务。
个体化医疗与全科医生的关联
全科医生作为基层医疗服务提供者， 是实施个体化医疗的重要角色。
他们通过与患者建立长期关系，全面 了解患者的健康状况、家族史和生活 方式等信息，为制定个体化治疗方案 提供基础。
个体化医疗的意义与价值
患者E，一位年轻女性，因严重哮喘就诊。全科医生与呼吸专科医生合作 ，共同为患者制定了一套综合性的治疗方案，包括药物治疗、呼吸训练 和避免诱发因素等。
患者F，一位老年女性，患有多种慢性疾病。全科医生与老年病专科医生 、营养师等多学科团队一起，为患者提供了全面的评估和治疗建议，确 保患者的治疗方案既全面又个性化。
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详细询问病史
全科医生通过与患者深入 交流，了解患者的病史、 家族史和生活习惯等信息 。
进行全面体检
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个体化医学：现状与对策
李升伟/编译
●个体化医学取得了非常实在的进步，但是，离其一直以来承诺于人的预测性、预防性卫生护理范式来说，还有很长的路要走。
在某种意义上来说，2011年是个体化医学高歌猛进的一年。
多家学术性医学中心已经开始证明日常临床基因分型工作作为指导肿瘤学治疗方案依据的可行性。
美国食品药品监督管理局发布了其诊断学配套指导大纲草案。
赛诺菲、辉瑞和阿斯利康等公司与美可公司、康典公司/伟彭医疗公司签署了交易协议，获权得到其病人数据的大型数据库。
英国卫生部“英国癌症研究分层医学研究项目”的启动也是重要的事件，意在厘定：如何才能使遗传学检测给癌症病人的治疗带来促进。
令人为之精神一振的是，有两种新的靶向性肿瘤治疗学，罗氏/基因泰克公司的威罗菲尼和辉瑞公司的克卓替尼，已经获得了FDA的审批，获得与之联合批文的是配套性的诊断学批文，分别对应的是BRAFV600E和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。
以上事件，无疑都是重大的成就。
但是，与个体化医学护理未来的远大目标相比，很大程度来说还只是千里之行迈出了第一步。
研究进展
我们回顾以格列卫和赫赛汀获审批为代表的上世纪90年代的情形，这一切显得如此不同。
个体化医学，因其驱动药品理性使用的目标，而成为一种极具影响力的理念。
个体化医学这个新的概念认为，卫生护理将更新医学的理念，从对某种生物学系统治疗的“最后的救命稻草”模式，进步为强调对疾病的风险预测、预防和早期治疗性干预。
医学家们强调和重视对以高血压为例的单病种、多因子、异质性疾病的分子表达谱研究，并对这些疾病的亚型进行分子分类学研究，意在建立一种针对分子表达谱进行“量体裁衣”般的高效治疗学。
基因分型研究也是研究重点，意在实现对癌症和传染病病原体的突变进行监管，特别是抗药性大量涌现的条件下。
人们还预期分子表达谱的应用，将使那些因治疗学指标低下而束之高阁的药物得以复活。
人们还认为，那些与病人应答中的可变性相关联的遗传学多态性研究将实现药物剂量的量身定制。
于是，这样的个体化医学口号浮出水面：“正确的药物，在正确的时间，提供给正确的病人。
”
但是，严格说来，今后十年可能还不是实现这种个体化医学的正确时间，这种认定，是基于目前在临床实践中成功案例的数目还暂时是凤毛麟角的缘故。
何出此言？原因有三：
个体化医学发展缓慢，第一条原因很简单，就是经济学原因。
到目前为止，大型药企的生存和发展模式，是基于这样的理念和现实的：向尽可能多的人销售尽可能多的药品。
因此，个体化医学从来就没有真正地实现过，因为它的运作模式会因与生物标志物有关的预期临床试验而增加成本，而药品市场上“诸侯割据”式的竞争、使市场日益分割，发展的空间日趋减少。
更为严重的是，由于大型药企的行业性发展阶段和日程还处于认定哪些生物医学创新活动应该得到资助，目前还只有极少的个体化医学方法的研究资金流入生物技术行业板块。
因此，制药行业还鲜有动机和激励机制来采用个体化商业模式，行业背景是：在目前的用药市场上，只有估计值为90%的药品在将近40%的个人身上起作用，换言之，每年产生的无效处方总价值高达3500亿美元。
个体化医学发展缓慢，第二条原因是技术发展的滞后。
一方面，个体化医学的技术方面取得了大量重大进展：各种下一代测序平台、把病人彼此之间联系在一起的社会网络、电子病历的采用以及现有仪器设备的微型化和电子数据捕捉。
但是，基于微流体技术的定点照护仪器的集成化和“傻瓜相机化”，承诺给临床医生（或者病人自己）提供直接明了的读出结果，但是离目标的实现还相去甚远。
总的说来，技术可以成就研究，但是无法成就临床实践和规范。
第三点，让我们的个体化医学航船搁浅的关键障碍，还是生物学自己。
药企研发中无效率非常高的原因之一，是所有让人们感觉阳光灿烂、来自于众多生物技术公司的新技术已经产生了日益增多的数据，但是说到底，这些技术对于预测某种实验性药物是否对人体有效，还几乎没有什么助益。
当然，发展到今天，我们终于明白，基因突变并不能完美地预测其所带来的后果。
许多疾病往往来自于一种大量变异本的组合作用，这些变异本的外显率是低下的，其中一些还有可能存在于基因编码区之外，而且，遗传学还只是疾病生物学故事的一部分。
近年来很热门的表观遗传学变化，也就是蛋白质水平、代谢物水平的修饰，与有害异物一起，都会对疾病的形成产生重大影响。
而微生物组学研究更是增加了这种复杂性，人们发现在循环系统的小分子中有高达20%是来源于微生物的。
树立新目标
目前，大多数疾病只能在其终末期和有症状期得到诊断，在这些病程中，生物学系统（细胞、器官、系统乃至整体）的很多部分已经出现功能不良。
基于这样的现状，毫不奇怪的是，大多数分子靶向治疗方法对于疾病的演进影响甚微。
那么，我们如何才能进一步迈向个体化医学的预防性和预测性目标呢？
第一要务是扩展个体化医学这个概念的外延，从基于遗传学的还原论研究，走向囊括其他种类生物标志物的研究。
各种投资机构和保险公司将有必要启动一些更为长期化的研究，比如：弗雷明汉心脏研究计划、美国国家儿童研究计划以及英国双生子研究计划，它们的理念是将生物学样本、基因/蛋白质序列及其他生物标志物信息与临床结果联系起来。
其次，临床医生们需要得到相关的培训，以便认识新的诊断学、并将它们与现有的临床信息整合在一起，指导临床实践。
这将要求加强和改进医学院的遗传学教育，在研发方面，加大对稳健的即时护理仪器和数据共享技术的研发力度，并且建立一些信托资源（比如医学协会对检测学的立场声明、国立卫生研究院对遗传学检测的登记注册制度等）。
第三点，病人将需要得到相关的教育、关于健康的生活方式对于人生幸福和疾病预防的各种益处，这个目标最终应该覆盖到所有的个人。
各种政府的计划，比如美国外科医师总会制定的国家预防战略，将大有裨益；但是，各种新技术的发展取向也是重要的：帮助病人监测他们的健康状况、对他们的病历进行信息共享、在病人需要的时候寻求施救和治疗。
保险公司的保险费激励机制应该有助于鼓励每个个人做出积极的生活方式选择。
最为重要的是，付款人应该充分地认识到：早期的、靶向性的干预将有利于减少疾病负担和成本，而且分清楚相关的疾病领域也是必需的。
他们还应该把他们的意愿清楚地告诉各家药企，他们是希望为这些疾病（和医学）领域埋单的。
最后一点是决定性的。
目前的医疗补偿环境，总体上是寻求对治疗费用支付的限制。
但是，如果付款人给予制药商相关刺激，将目前的“救命稻草”式的治疗转化成为靶向式治疗学和诊断学，将给他们带来最大的利好。
这样的话，减少令各家药企头疼的补偿负担，是顺理成章的事情。
最后，说一千道一万，这种变革将更好地服务于病人。
[资料来源：Nature Biotechnology][责任编辑：彦隐]。