铁、氧自由基与肾小管上皮细胞(一)
2023横纹肌溶解症常见并发症及治疗
2023横纹肌溶解症常见并发症及治疗横纹肌溶解症是一种由多种因素引起肌细胞破裂，细胞内容物释放入血而造成组织和器官损伤的综合征。
最常见并发症为急性肾损伤，其他并发症有肝损伤、筋膜室综合征、电解质平衡紊乱以及弥散性血管内凝血等。
目前常用治疗方法是液体复苏和碱化尿液，出现急性肾衰竭、高钾血症和代谢性酸中毒时，可采取血液透析治疗。
新的治疗方面包括生物制剂和干细胞治疗，但多处于研究阶段，最终的临床疗效有待观察。
因此明确横纹肌溶解症并发症机制及制定有效治疗方案可能是未来亟待解决的问题。
就横纹肌溶解症相关常见并发症及治疗进展进行综述。
横纹肌溶解症是指创伤、缺血、药物、毒物、代谢因素以及感染使得肌膜的稳定性和完整性发生改变，肌细胞内容物短时间大量释放入血，造成组织和器官损伤。
横纹肌溶解引起全身并发症的主要机制是肌红蛋白及其代谢产物的毒性作用。
其临床表现个体差异较大,包括无症状肌酸激酶(CK)升高、急性肾损伤、心律失常、筋膜室综合征和弥散性血管内凝血等。
临床上多以补液、碱化尿液、利尿等对症支持治疗为主，出现肾功能衰竭时可予以肾透析治疗。
随着基础和临床研究的进展，研究者对横纹肌溶解症的并发症有了新的认识，治疗方面有了新的方法。
本文从以上方面进行综述，为临床治疗和预防横纹肌溶解症提供参考。
1.1 急性肾损伤7%〜10%的横纹肌溶解患者会发生急性肾损伤,而5%〜15%的急性肾损伤病例归因于横纹肌溶解症。
横纹肌溶解造成急性肾损伤的确切机制尚未完全阐明，主要机制如下：（1）肾血管收缩致肾缺血。
局部水肿导致血管内有效循环血容量减少，从而使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，同时也会造成交感神经兴奋性增强，以及精氨酸加压素在内的众多体液调节因子增多。
此外，损伤的肌肉细胞释放的肌红蛋白可以消除一氧化氮的扩张血管作用。
大量组织因子以及血管内皮损伤引发弥散性血管内凝血病的级联反应，造成肾实质内微血栓的形成，进一步加重肾缺血。
（2）远曲小管中的肌红蛋白管型形成致肾小管堵塞。
5多器官功能障碍综合征_01
5多器官功能障碍综合征滨州医学院教案（理论课用）课程名称外科学总论授课对象临床医学（本科）计划学时 2 2 学时授课课题：多功能器官障碍综合征教学目的与要求：1、熟悉多系统器官衰竭的概念、发病基础、诊断指标与预防措施。
2、掌握急性肾功能衰竭的病因、发病机理、临床表现、诊断、治疗与预防。
3、熟悉急性呼吸窘迫综合征的发病基础、病理生理、临床表现、诊断与治疗。
4、了解急性胃肠功能障碍和急性肝衰竭的临床表现、诊断与治疗。
1、熟悉多系统器官衰竭的概念、发病基础、诊断指标与预防措施。
2、掌握急性肾功能衰竭的病因、发病机理、临床表现、诊断、治疗与预防。
3、熟悉急性呼吸窘迫综合征的发病基础、病理生理、临床表现、诊断与治疗。
4、了解急性胃肠功能障碍和急性肝衰竭的临床表现、诊断与治疗。
教学重点、难点：重点是急性肾功能衰竭的病因、发病机理、临床表现、1/ 23诊断、治疗与预防。
难点是多系统器官衰竭的发病基础、与预防措施。
重点是急性肾功能衰竭的病因、发病机理、临床表现、诊断、治疗与预防。
难点是多系统器官衰竭的发病基础、与预防措施。
教学法：讲授法、演示法教学手段、用具：多媒体教学 + 板书教学内容提要、步骤及时间分配： 1、多系统器官衰竭的发病基础、诊断指标、预防措施。
0.5 学时 2、急性肾功能衰竭的病因，发病机理、临床表现以及诊断、治疗和预防。
0.5 学时 3、急性呼吸窘迫综合征的病因、诊断、鉴别诊断和治疗。
0.5 学时 4、急性胃肠功能障碍和急性肝衰竭的临床表现、诊断与治疗。
0.5 学时 1、多系统器官衰竭的发病基础、诊断指标、预防措施。
0.5 学时 2、急性肾功能衰竭的病因，发病机理、临床表现以及诊断、治疗和预防。
0.5 学时 3、急性呼吸窘迫综合征的病因、诊断、鉴别诊断和治疗。
0.5 学时 4、急性胃肠功能障碍和急性肝衰竭的临床表现、诊断与治疗。
0.5 学时授课内容（MODS）一、定义多器官功能障碍综合征（MODS）：急性疾病过程中同时或序贯继发两个或更多的重要器官的功能障碍或衰竭。
慢性肾功能不全肾脏保护治疗研究进展
、
促进 肾脏病慢 性 进展 的危 险因 素
１ 高 血 压 ： 慢 性 肾 衰 患 者 的 常 见 （ Ｏ ～ ． 是 ８％
９ ％） 发症 ， 引 起 肾 小动 脉 硬 化而 致 肾 功能 恶 ０ 并 可
化， 可通过 增 加 肾小球 内的 压力和 切线 应力 ， 刺激 肾 系膜细胞 增殖 并合成 过 多 的细胞外 基质 从而 Ｉ 肾 起
ｃｎｒｌ ｄｌ ａ， （ 的 结 果 ， 绍 可能 具 有 肾脏 保 ｏ ｔ ｌ ｒ ｌＲ ’ ｏｅ ｉ Ｔ） 介 护 意 义的治疗 方 案。一级 推 荐方 案基 于 已得 到 前瞻 性、 随机 、 双盲 、 育安 慰 剂对 照 的大 规 模 临床 试 验 验
３ 肾脏 局部 Ｒ ． ＡＳ激 活 ： 肾脏局 部存 在完 整 的 肾 素一 血管 紧张 素系统 （ＡＳ 各种 成 分 ， Ｒ ） 慢性 肾病 患 者
肾脏局 部 Ｒ Ｓ兴 奋 ， 与 全 身 Ｒ Ａ 且 ＡＳ无 固 定关 系。 有研 究提示 肾脏 内血管 紧 张 素 １（ ｎ Ｉ Ａ ｇⅡ） 平 可 高 水
达 循 环的ｌ ０ 倍 ‘ ０ ０ 。Ａｎ Ⅱ不仅是 强大 的缩 血 管 因 ｇ 子 ， 肾脏 纤 维 化 发 生 中 通 过 下 列 途 径 起关 键 作 在 用［ ６：１ 引 起 肾小 球 肥 大 及 肾小 球 内高 压 ；２ ４ １（） － （） 诱 导 血小板 源性 生长 因子 （ＤＧ ）Ｔ Ｆ］内皮 素． Ｐ Ｆ、Ｇ ］ 、 １ （ Ｔ １大 量 表达 ；３ 刺 激 肾小 管 细 胞 产 生 氨 从 而 Ｅ ） （） 激 活 补体 的经典 途 径 ；４ 激 活 ＮＦ出 ， 进 致 炎 因 （） 一 促
耗 ；６ 刺激 ＭＣ 一 表 达 和 醛 固酮 分 泌 ；７ 刺 激 凝 （） Ｐ１ （）
氧自由基和铁与肾间质损伤
外源 氧化 物质 的过 量摄人 ， 导致 活性氧 （ Ｏ ） 体 内或 细胞 内 Ｒ Ｓ在
蓄积 而引起 的细胞毒性 过程 ， 氧化应 激和氧 化应 激过程 中产 生 的过量的 Ｒ Ｓ是纤维化的一个重要 促进 因素 ； Ｏ Ｏ Ｒ Ｓ系统 包括 以 自由基形式存在的和不 以 自由基形式存在 的具有高 活性的 中间
（ Ｎ Ａ ）等 。 ＡＣ 由氧 自由基 造成 的 肾损 害 ， 一方 面取决 于肾脏 局部 氧 自由 基 的产生如何 ， 另一方面氧 自由基 的清除也 起重要作 用。在慢 性 肾脏病变 的进展过程 中 ， 不但 肾组 织氧 自由基产 生过多 ，同
时 肾组织局部清除氧 自由基过少 ，因而可造成 肾组织 的进一步 损伤 ， 终导致 肾小 球硬化 、 最 肾小管 萎缩 及 间质纤 维化 。为进
部证实氧 自由基在进 行性小 管 间质损 伤 中的致病作 用 ，Ｔａ ｒ．
ｃｔ ａ ｈｍ ｎ等使 用 一种 具有 清除羟基 （ Ｈ）和次氯酸 （ Ｃ Ｏ Ｏ Ｌ）能力 的抗氧化剂 ，治疗慢性 肾病大 鼠，结果 尿蛋 白排 泄量减 少 ，肾
功能改善 ， 组织学上小管 间质病 变及 肾小球 硬化 均有 不同程 度 产物 ， 前者具体包括有 Ｏ 一 、 Ｏ 后 者包括 Ｈ Ｏ 、 ： 。 Ｈ， ： ： 脂质过氧化 地 减轻 。Ｒ ｉ ｒｏ等将大 鼠单侧输 尿 管结扎造 成 肾积 水动物模 ａ ｃｄ 物 （ Ｏ Ｈ） 一氧化氮 （ Ｏ） Ｒ Ｏ 、 Ｎ 等。 型， 运用免 疫组 化及 原 位 杂交 技 术 观察 近 端 肾 球抗 氧 化 酶 一
机体内生成活性氧和氧 自由基主要部位是线粒体 和微粒体 Ｓ Ｄ及过氧化氢酶在 ｍＲ Ａ及 蛋 白的表达均 明显下 降 ， Ｏ Ｎ 炎症 细 的电子传 递系统。作为氧化 磷酸化 的终末 电子介 质 ， 氧分 子在 胞 因子 （ Ｇ Ｔ Ｆ— Ｂ和 Ｉ —Ｉ 减少 ， Ｌ ） 这种 肾积水后大 鼠肾皮 质抗 许多需氧代谢 过程 中 占有重 要地 位 ， 而这种对 电子的需求 也 氧化酶 ｍ Ｎ 然 Ｒ Ａ表达下调 ， 放大 实验性 肾积水 大 鼠的致炎症状 可
病理生理学-肾功能不全
人民卫生出版社
病理生理学 5
肾衰竭（renal failure）是肾功能不全的晚
期阶段
急性肾衰竭
Acute renal failure
慢性肾衰竭
Chronic renal failure
尿毒症
Uremia
人民卫生出版社
病理生理学 6
急性肾衰竭 （acute renal failure, ARF）
病理生理学
38
（二）继发性进行性肾小球硬化
1.健存肾单位血流动力学的改变 2.系膜细胞增殖和细胞外基质产生增多
人民卫生出版社
病理生理学
39
（三）肾小管间质损伤
1．慢性炎症 2．慢性缺氧 3．肾小管高代谢 加重CRF进展的因素：蛋白尿、高血压、高脂血症等
人民卫生出版社
病理生理学
40
四、慢性肾功能衰竭的功能代谢变 化
病理生理学
1
病理生理学
（Pathophysiology）
第十八章 肾功能不全 （Renal Insufficiency）
人民卫生出版社
病理生理学
2
概述
肾的生理功能 排泄功能：代谢产物、药物、毒物 调节功能：水电解质、酸碱平衡 内分泌功能：肾素、EPO
人民卫生出版社
病理生理学 3
概述
肾功能不全（renal insufficiency）： 各种病因引起肾功能严重障碍时，会出现多种
人民卫生出版社
病理生理学 8
肾前性急性肾衰竭病因
人民卫生出版社
病理生理学 9
肾性急性肾衰竭病因
（一）肾小球、肾间质和肾血管疾病 （二）急性肾小管坏死（acute tubular necrosis， ATN）
【精编精校卷】2022届重庆市八中高考适应性月考卷(四)生物试题
下列叙述错误的是
A.上述二倍体核突变体在减数第一次分裂前期发生了基因重组
B.杂合体(2)(4)是野生型，这表明ad16和ad8都是隐性基因
（2）据实验一图乙分析，影响气孔导度大小的环境因素有_______（至少答出两点）。综合图甲和图乙分析，在晴朗天气的正午时分，枇杷叶的净光合速率一般会出现低谷，主要原因是_______。
（3）人体细胞代谢产生 自由基可攻击细胞的膜结构，这些膜结构碎片中脂肪含量高，容易被氧化为脂褐素，而超氧化物歧化酶（SOD）是清除自由基的首要物质。请根据上述材料分析，老年人容易在体表形成“老年斑”的可能原因是___________。
（4）骨骼肌细胞呈梭形，含有丰富的肌球蛋白和肌动蛋白。如果细胞⑥发生癌变，在光学显微镜下可以看得到的变化是___________。
【答案】C
15.圆形果单一花序（AABB）与长形果复状花序（aabb）杂交，F1全是圆形果单一花序。F1自交后代中，圆单、圆复、长单、长复的数量分别约为480、30、30、140.据此判断，F1中两对基因的位置关系是
A. B. C. D.
【答案】B
16.已知脂肪兔的毛色有白色和淡黄色两种表现型，由一对等位基因控制。将一只白色脂肪雄兔与多只白色脂肪雌兔交配，子代白色与淡黄色的数量比为3：1.下列判断错误的是
7.光合作用的发现历时较长，光合作用的条件、场所、产物、原料等由多名科学家先后发现。下列关于光合作用发现历程的叙述，错误的是
A.科学家将绿色植物和小鼠放在密闭透明玻璃罩内，发现小鼠在黑暗条件下的存活时间Fra bibliotek在光照条件下短
微小病变性肾病的病因治疗与预防
微小病变性肾病的病因治疗与预防微小病变性肾病（Minimalchangenephropathy）又称类脂性肾病，是导致肾病综合征最常见的疾病之一。
约占儿童原发性肾病综合征的75%%，约占8岁以下儿童肾病综合征的70%～80%..在成人中也很少见，占16岁以上原发性肾病综合征患者的15岁%～20%。
是什么导致了微小病变性肾病：微小病变性肾病的发病机制尚不清楚，其特点是肾小球毛细血管壁阴电荷的损失。
这种疾病也可以发生在肾移植中，因此它支持体液因子的观点，这些因素可能会在循环血液中消耗肾小球阴电荷。
后者损害了肾小球的电荷屏障，产生选择性蛋白尿。
此外，何杰金病并发的微小病变性肾病对类固醇和烷化剂有效。
切除受累淋巴结后，肾病可迅速缓解，部分患者麻疹等病毒感染也缓解，提示Ｔ淋巴细胞功能异常，由其产生的一些淋巴因子加了肾小球毛细血管壁的渗透性。
但该物质尚未得到明确证实。
1.儿童高峰年龄为2～6岁，成人以30～在40岁以上患者的肾病综合征中，微小病变性肾病的发病率也很高。
儿童中男性是女性的两倍，成人男性和女性的比例基本相似。
大约三分之一的患者在患病前可能有上呼吸道或其他感染。
大多数疾病都很紧急。
典型病例的首发症状多为明显的肾病综合征，占儿童肾病综合征的90%％，成人的20％，血压正常。
2、20％患者可以看到不同程度的镜下血尿。
随着年龄的增长，镜下血尿的发生率也会增加。
特别是在60岁以上的患者中，由于肾间质炎症、纤维化和血管疾病，镜下血尿的发生率较高，但肉眼血尿很少见。
由于低血容量和肾灌注量下降，约三分之一的患者在第一次就诊时可能会有肾小球滤过率下降，尿沉淀物检查无细胞或管型，严重病例24小时尿蛋白可超过40。
g。
3.尿蛋白是儿童患者典型的高选择性蛋白尿，主要包括白蛋白和少量聚合物蛋白，如IgG，α2-巨球蛋白，C3.成年人表现不同。
60岁以上老年患者的微小病变性肾病可表现为非选择性蛋白尿，常伴有高血压和肾小球滤过率下降。
氧自由基、炎症反应与肾结石形成的研究进展
氧自由基、炎症反应与肾结石形成的研究进展刘鑫;陈洁;粟宏伟【摘要】肾小管上皮细胞暴露于钙盐晶体中会引发氧化应激反应和炎症反应，产生大量的氧自由基及炎症蛋白／因子，同时诱导细胞自噬活动增强，对肾小管上皮细胞造成损伤，为钙盐晶体提供了黏附点，有利于结石的形成。
肾结石患者或大鼠肾结石模型中均可检测到高浓度的氧化应激反应标志物、炎性标志物及肾脏损害因子。
炎症反应、氧自由基与肾结石的形成存在紧密联系。
【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2016(056)033【总页数】3页(P111-113)【关键词】肾结石;氧自由基;氧化应激;炎症反应;自噬【作者】刘鑫;陈洁;粟宏伟【作者单位】西南医科大学附属医院四川泸州 646000;西南医科大学附属医院四川泸州 646000;西南医科大学附属医院四川泸州 646000【正文语种】中文【中图分类】R692.4肾结石形成过程包括钙盐晶体的黏附、聚集、成核和生长。
肾小管上皮细胞损伤后引起细胞膜结构发生变化，为钙盐晶体的黏附提供有效位点，促进了钙盐晶体的黏附。
研究发现，在钙盐晶体形成的情况下，尿液中的钙离子、草酸盐、磷酸盐及草酸钙/磷酸钙晶体将会刺激肾小管上皮细胞发生病理性改变，产生大量的氧自由基和炎症蛋白/因子，致使肾小管上皮细胞发生炎症和损伤，同时诱导细胞自噬活动增强。
现就氧自由基、炎症反应与肾结石的形成的关系综述如下。
1.1 氧自由基与肾小管上皮细胞膜损伤肾小管上皮细胞损伤与草酸钙晶体的沉积有关，而这种损伤是由细胞内烟酰胺脲嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活产生氧自由基介导[1～3]。
氧自由基可以催化氨基磷脂移位酶(APLT)，而APLT可以使细胞膜上的磷脂酰胆碱外翻，改变了细胞膜磷脂选择性,促进膜表面的草酸钙晶体选择性成核[4]。
其次，肾小管上皮细胞膜主要成分是含不饱和脂肪酸的磷脂，氧自由基对这些不饱和脂肪酸中的不饱和键具有很高的亲和力，从而产生过氧化反应。
肾小管上皮细胞微结构在氧自由基作用下发生改变，使细胞发生干瘪收缩，胞膜表面粗糙，鞭毛、突触大部分断裂脱落。
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铁、氧自由基与肾小管上皮细胞(一)关键词：铁氧自由基肾小管上皮细胞铁，过渡态金属元素之一，外层轨道电子分布呈3d64s2，化学性质活泼，极易得失电子，产生高反应性氧自由基或铁氧、过铁氧复合物，导致组织损伤。
正常情况下，体内的铁以血红素铁或非血红素铁等非反应态存在，但在急、慢性肾脏病变，尤其是伴发蛋白尿的临床和动物模型中可发现小管液及上皮细胞浆内博莱霉素敏感铁即具有催化活性的游离铁显著增加〔1〕，并且可积聚于肾近曲、远曲小管细胞的溶酶体中，偶见于线粒体内。
铁的积聚与蛋白尿、肾小管间质病变、脂质过氧化、次全切除肾的肾小球滤过率、残余肾重量等病损程度直接相关〔1，2〕，铁负荷可增加缺血肾的损伤易感性〔3〕；而肾小管上皮细胞是铁介导的氧自由基损伤的主要部位，小管间质病变又是继发性肾单位毁损和慢性进展性肾功能衰竭的主要决定因素〔2〕。
因此阐明铁、氧自由基、肾小管上皮细胞间的相互作用机制正受到日益重视。
一、铁代谢与肾小管上皮细胞蛋白尿时，尿转铁蛋白排泄增多，转铁蛋白是铁的主要转运形式，相对分子质量为88000，球形，等电点5.2，与白蛋白(相对分子质量为65000，pI4.7)相比，其通过肾小球滤膜更多的是由膜孔的改变而不是受电荷屏障影响〔2〕。
尿铁/尿转铁蛋白比例增高提示蛋白尿损害加重，铁的毒性作用与下列因素有关：铁的游离、Fe3+→Fe2+及用以生成·OH的H2O2或其他过氧化体。
转铁蛋白结合铁或小管腔内解离铁(亦可来源于血红蛋白、肌红蛋白)可经位于基底膜侧的转铁蛋白受体或刷状缘胞饮作用进入肾小管细胞。
一般认为，铁的解离与尿液pH 有关，当尿pH接近至6时，有催化活性的游离铁迅速增加，但尿液中铁螯合剂存在的浓度、种类，离子成分，可能存在的还原成分，使尿pH在＜6或＞6时，也能使铁游离〔4〕。
尿中游离铁溶解度极低(＜10-6)，当pH＞4时，铁以羟氧化体和磷酸形成不溶性复合物存在，因此小管液中非转铁蛋白结合铁，必须与小分子物质如焦磷酸、ADP或柠檬酸(可能性更大)结合，增加铁的溶解度与反应性。
值得注意的是，凡是可缓解肾功能恶化、改善组织学形态的方法，均可同时降低小管液铁，如血管紧张素转换酶抑制剂(如开博通与铁结合可降解O2-〔5〕)、铁缺失、甲状腺切除、限制饮食蛋白、限磷。
入胞后的铁大部分以铁蛋白、含铁血黄素形式积聚于溶酶体。
胞浆内催化铁的来源途径可能有三：小管腔的重吸收、跨基底膜的摄取、原有细胞内铁储存池的释放。
铁释放的因素包括：氧自由基，铁蛋白的动员(Fe3+→Fe2+)，细胞色素P450转换不足，后者可能是缺血再灌注损伤中额外铁、催化铁的重要来源〔6〕。
其他来源包括：血红蛋白、线粒体中的细胞色素、过氧化氢酶、某些情况下肾外的血红蛋白、肌红蛋白、脱氢酶4Fc=4S簇等。
二、肾小管细胞的铁毒性作用机理近曲小管细胞是铁介导的氧自由基损伤的主要部位铁对小管细胞的毒性作用取决于铁剂的剂量、接触时间、接触铁的类型、有无转运蛋白等〔7〕。
10-4mol/L铁作用于小管细胞即可引起溶酶体铁积聚，各种细胞损伤，包括内质网扩张、线粒体变性、中间纤维增多、自嗜体鞘样结构增加、β1整合素亚基表达下调，损伤修复障碍，肌红蛋白尚有抗细胞增殖作用〔8〕。
但目前对于哪个自由基触发和引起损伤、铁源性自由基产生部位和作用途径、导致细胞死亡的关键生化事件等尚有争议。
1.氧化损伤学说(oxidantstress)：在缺血、免疫、中毒性(包括肌注甘油后、肌红蛋白、顺铂、庆大霉素)肾病的临床和实验动物模型中，均发现氧自由基作用的直接和间接证据(脂质过氧化产物MDA)。
铁通过催化Fenton/Haber-Weiss反应使O2逐步还原，依次形成O2-、H2O2、·OH。
·OH的产生具有部位特异性，由于附着于刷状缘胞外膜磷脂的游离铁原位催化而来，且作用于小管腔中＜100nm的有效范围，去铁胺(DNA，deferoxamine)可阻断其通路，而只有到达该部位的·OH清除剂才能发挥作用；H2O2和O2-则分别可自由穿过胞膜及经离子通道出入细胞。
自由基可直接作用于蛋白质、脂质、多糖、DNA，破坏生物大分子；同时自由基可使铁游离为催化活性铁，加重损伤。
·OH可氧化含-HS的复合物，-SH的氧化导致细胞内关键酶和转运蛋白如Na+-K+-ATPase的失活，该酶在维持细胞内外离子梯度、细胞转运中有重要作用。
脂质过氧化终末产物丙二醛(MDA)、短链烷烃，可破坏细胞膜的脂双层，使生物膜通透性增加，氧化磷酸化中电子传递障碍，溶酶体通透性增加；此外，自由基尚可降解DNA，阻碍损伤后的细胞修复过程，H2O2与Ca2+协同诱导DNA断裂，被认为是氧化损伤的早期事件。
目前认为缺血后肾脏病变是由再灌注相的自由基损伤介导，再灌注相时由黄嘌呤氧化酶XO 催化的O2还原可能是O2-的主要来源。
正常组织中以NAD+为电子受体的胞浆酶黄嘌呤脱氢酶(TypeD)在缺血时可向以O2为电子受体的黄嘌呤氧化酶(TypeO)转化，转化的发生与细胞内钙离子浓度增加，TypeD中的-SH氧化或Ca2+/钙调蛋白依赖的丝氨酸蛋白激酶裂解有关，在肾脏中这种转换约需30分钟，且不可逆；同时，ATP降解产物AMP、腺嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤相应增多，当次黄嘌呤、黄嘌呤氧化时，电子传递至再灌注所供O2，产生O2-。
缺血再灌注肾小管上皮内，自由基其他可能来源如下：线粒体内膜电子传递物复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中泛醌-细胞色素b(O2-)，随线粒体呼吸的增加而相应增加；质膜、细胞器内膜中含脂加氧酶和环加氧酶催化的分解代谢(脂肪酸自由基中间产物)；-SH、抗坏血酸还原螯合的Fe3+,Fe2+的自身氧化(O2-)；O2-经自发或催化的歧化作用(H2O2)；内质网和核膜内所含的细胞色素P450、黄素蛋白、近曲小管上皮中大量的过氧化体。
·OH一度被认为是介导脂质过氧化的触发因素，但Zager等发现在无机铁作用的小管细胞中苯甲酸、二甲基硫脲、甘露醇对MDA无影响；DFO的细胞保护作用不引起·OH产物的显著下降或与·OH产物下降无关，而谷胱甘肽(GSH)、过氧化氢酶则有细胞保护作用，提示可能存在非·OH途径。
Zager等第一次指出H2O2是肌红蛋白触发细胞死亡的关键决定因素〔9〕。
血红素的氧化损伤研究目前集中于H2O2、线粒体呼吸链、血红素加氧酶(HO)，HO参与介导游离铁的释放，自由基的来源见于线粒体电子传递链的可能较存在酶通路如黄嘌呤氧化酶、花生四烯酸代谢(经环加氧酶、脂加氧酶或细胞色素P450系统)的可能性更大。
呼吸链末端部分不仅是自由基形成的关键部位，同时也是肌红蛋白诱导细胞死亡的关键可调控点。
此外，线粒体虽然为脂质过氧化提供能源，但不是氧化损伤的对象〔10〕。
2.缺血性小管损伤和ATP耗竭：血红素蛋白小管细胞的损伤因素呈多元性，并可相互叠加、相互作用。
现在公认的途径包括肾血管收缩、管型形成，坏死残骸(necroticdebris)，内毒素/TNF的激活等，其中缺血损伤与血红素蛋白的肾毒性作用密不可分。
缺血时，ATP含量下降，血红素可在容量不足的情况下在近曲小管细胞水平，加强肾缩血管，加重缺血性损伤，该现象可能与胞饮、蛋白重吸收(或某些继发事件)，而不是铁负荷本身有关，而胞饮、重吸收或膜脂质的运输(trafficking)、重建可直接增加质膜对缺血触发损伤的敏感性。
血红素内饮直接增加质膜对磷脂酶A2(PLA2)的易损性，质膜脱酰化，乳酸脱氢酶和花生四烯酸释放增加是可能的途径之一，另一途径是否与缩血管作用无关，但由铁介导的细胞能量代谢紊乱有关，有待于进一步证实〔11〕。
3.溶酶体失稳定：蛋白尿时，滤过蛋白的过吞饮和溶酶体的超载可引起溶酶体铁的积聚。
小管细胞中溶酶体积聚铁的损伤机制目前有两种观点：Harris等在嘌呤霉素肾病中发现溶酶体中铁的积聚是小管间质病变中唯一的、独立的先兆〔12〕，可能与溶酶体内蛋白酶活性增加、溶酶体失稳定，水解酶入胞浆、重吸收蛋白降解不全等有关；部分肾切除模型中小管可见细胞溶酶体酶NAG(N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶)、AP(碱性磷酸酶)活性增加，慢性铁负荷中酶活性增加尤其显著〔1〕。
但也有认为溶酶体酶释放是氧化损伤的结果，而不是原因，理由如下：(1)溶酶体内酶的最适pH3.5～4.0。
当释放入中性胞浆时活性受抑；(2)尚未有溶酶体脆性增加的依据，且随着慢性铁负荷加重，脆性反而下降；(3)蛋白尿时，溶酶体膜在电镜下未呈结构缺陷；(4)尿中NAG增多仅见于病变严重时。
4.脂质过氧化与细胞毒性作用(cytotoxicity)：细胞毒性作用常用LDH释放率、台盼兰拒染试验、MTT(3-〔4，5-二甲基噻唑-l-yl〕-2,5溴化二联苯四氮唑)试验等来监测。
亚急性铁负荷直接增加缺血鼠肾中脂质过氧化产物〔13〕，去铁胺、血红素氧化酶抑制剂在降低MDA的同时，对铁诱导的细胞死亡具有保护作用，在体外培养的OK细胞系中，选用无血清、10%牛血清、10%牛血清加亚油酸的培养基获得质膜中多不饱和脂肪酸(PUFA)含量各不相同的细胞系，H2O2诱导的细胞损伤程度直接与PUFA含量有关，提示脂质过氧化可直接引起细胞毒作用〔14〕。
但有一些试验认为脂质过氧化与细胞毒作用并不一致，GSH作用于血红素负荷的PTS，细胞毒作用下降，脂质过氧化产物反而增多；Fe2+与Fe3+可引起相同程度的脂质过氧化，然而，只有Fe3+引起细胞死亡；呼吸链的阻断可使MDA增多或减少，因此，应谨慎用脂质过氧化来评估细胞毒作用。
影响MDA分析的因素很多，如常用肾皮质MDA来代表小管MDA；组织来源的差异；胞浆MDA的干扰；体外培养的正常细胞中可出现MDA等，此外，体内外小管细胞病变进程不一致，体内远落后于体外，脂质过氧化可能是细胞毒作用的条件。
5.细胞毒中的介质：(1)Ca2+：细胞内Ca2+浓度升高是多源性小管细胞损伤的共同现象。
催化铁引起的氧化应激，破坏Ca稳态，细胞内钙离子浓度上升，游离铁与Ca2+协同，产生H2O2，同时H2O2促使卟啉环中铁释放，形成正反馈〔8〕。
钙离子的氧化损伤作用与激活核酸内切酶有关，继之出现DNA片断的断裂，这与细胞凋亡的过程一致；同时，Ca2+依赖的酶活性提高，包括calpain，胞浆内的半胱氨酸蛋白酶；NO合酶；磷脂酶A2的大多数同工酶〔15〕。
Calpain和NO均与细胞骨架成分的破坏、细胞极性改变有关，故极有可能在缺血性小管损伤中起重要作用；磷脂酶A2激活可调节游离脂肪酸释放及溶血磷脂的聚积，破坏生物膜，但也有见报道血红素负荷的小管细胞中，Ca2+螯合，不影响脂质过氧化。