氯吡格雷治疗的药学基础

活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使 血小板永久失活
口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(聚 集率抑制50%)
停药5天血小板聚集功能恢复
75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形 成的适宜治疗剂量
血小板聚集抑制
60
Mean % Inhibition
50
40
30
20
10
N=20 N=20
(28)
49%
(2)
14%
(70)
37%
快代谢型 中间代谢型 慢代谢型
CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一 我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格
雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量
CYP2C19慢代谢型受试者，增大氯吡格雷剂量可获得更强 的抗血小板聚集抑制作用
关注抗血小板治疗的药品质量和安全性
－氯吡格雷治疗的药学基础
提要
氯吡格雷的主要药理学特性 药物基因组学/药物相互作用 影响氯吡格雷作用的因素
85%
CYP2C19是 15%
氯
氯吡格雷活化
吡
的重要催化酶
格
非活性代谢物 (SR26334)
雷 的
活
化
活性代谢物
氯吡格雷：药代动力学特性
氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性) 85%在肠道被脂酶水解灭活
•Mean (SD) plasma concentration of active metabolite H4 after a 300 mg loading dose (left) and 75 mg maintenance dose (right)
50
Day 1 - 300 mg
25
Day 5 - 75 mg
心梗/卒中/心血管死亡
支架血栓形成
Mega JL et al. N Eng J Med 2009; 360 online journal
2010年3月美国FDA关于波立维安全性警示
• 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发 挥抗血小板疗效。
• 常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性 代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能可能下降
细胞因素
• COX-1抑制不充分（ASA） • COX-2 mRNA过度表达（ASA） • 血小板更新加速 • CYP3A 代谢活性降低 • ADP 暴露增加 • P2Y12 /P2Y1旁路上调
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .
0
-10
N=20 N=20
N=21 N=19 N=30 N=24
N=21 N=19
N=11 N=17
N=22 N=20
-20 10 mg
安慰剂
25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 250 mg b.i.d.
氯吡格雷
噻氯吡啶
DAY 7
DAY 28
Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 939-943
40
20
Clopidogrel alone
Clopidogrel + Omeprazole
30
LOQ = 0.500 ng/mL
15
Clopidogrel alone Clopidogrel + Omeprazole LOQ = 0.500 ng/mL
Mean (SD) H4 Concentration (ng/mL) Mean (SD) H4 Concentration (ng/mL)
Data on file. 2010 Mar
血小板反应多样性的可能机制
遗传学因素: 在 氯吡格雷反应多 样性变化中只占 15%!
遗传因素
• CYP基因多态性
• GPIa基因多态性 • P2Y12基因多态性 • GPIIIa基因多态性 • COX-1基因多态性
血小板反应多样性
临床因素
• 依从性差
• 剂量不足 • 吸收差 • 药物间相互作用 • 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟
接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（ 包括OTC类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。
在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中 事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波 立维。
100
Treatment:
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
D1
D2
Pre-dose Pre-dose
Clopidogrel Alone Clopidogrel + Omeprazole 80 mg
D5 T2 D5 T4
Time (in Day)
D5 T6
Estimates of treatment difference (90% CI) = 8.00 (4.71 to 11.28)
– 55-56% for Cmax – 47-53% for AUC0-24
药效学：与奥美拉唑间隔12小时服用 血小板聚集抑制率下降
MAI(%) induced by ADP 5 µM
• Primary Endpoint: Mean ± SEM of Maximum Platelet Aggregation Intensity (%) induced by ADP 5 µM – pharmacodynamic population – Maximum Platelet Aggregation Intensity (%) induced by ADP 5 µM at Day 5
• 慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维 治疗下心血管事件率可能较正常代谢型患者上升
• CYP2C19基因型在美国是可以检测的，检测结果或可作 为医生调整治疗策略的参考标准
• 对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略
美国FDA关于波立维安全性警示－中国相关情况
• 在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加 剂量（600mg负荷量/150mg每天维持量），可以获得更高的血小 板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实 。
药效学：与奥美拉唑同时服用 血小板聚集抑制率下降
MAI(%) Induced by ADP 5µM
Maximum Platelet Aggregation Intensity Induced by ADP 5 μM, after 5 Days of Clopidogrel Repeated Dosing (Mean ± SEM)
Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004
氯吡格雷与PPI的相互作用
肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)
ADP receptor (P2RY12)
细胞色素P450 (CYP2C19)： 氯吡格雷与PPI的共同代谢 途径，PPI可竞争性抑制 CYP2C19活性
Mean inhibition of platelet aggregation (IPA) was diminished by 47% (24 hours) and 30% (Day 5) when Plavix and omeprazole were administered together
氯吡格雷活性代谢物成分检测： 与奥美拉唑间隔12小时服用
降低活性氯吡格雷血药浓度
降低血小板聚集抑制率
缺血性事件率可能上升？
回顾性研究MEDCO显示：
PPI可能减弱氯吡格雷效能
PPI联合氯吡格雷治疗， 使心血管事件率升高!
氯吡格雷活性代谢物成分检测：与奥美拉唑同时服用
(ng/mL)
•Mean (SD) plasma concentration of active metabolite H4 after a 300 mg loading dose (left) and 75 mg maintenance dose (right)
2009年11月更新的FDA关键信息
不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔12 小时服用均应避免）。目前FDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其 它PPI间的相互作用。
接如受雷氯尼吡替格丁雷、治法疗 莫的替患丁者、，尼如扎果替需丁要用，于可抑以酸选治择疗组，胺但需H2受禁体用拮西抗米剂替 丁（它是CYP3A4抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应）。
• CYP2C19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不 同。
• 在中国，CYP2C19基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为 医生选择临床治疗策略的参考。
• 在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方 波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
氯吡格雷：药物基因组学
CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降底，活性 代谢物减少，抗血小板活性降低
慢代谢者<<中间代谢者<快代谢者、超快代谢者
CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分
2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观察到慢代谢 型患者随访一年的心血管事件率明显上升。