人工合成抗菌药分类和特点
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人工合成抗菌药
复方新诺明：TMP+ SMZ（1：5） 双嘧啶片：TMP+ SD（1：10）
用于敏感菌所致各系统无并发症感染。（泌尿道、
呼吸道等感染，尤其是流感嗜血骨杆菌及肺炎链球 菌引起的慢性支气管炎的急性发作）
不能根除链球菌，不用于链球菌性咽炎。 短期应用较少耐药性。
第三节 其他合成抗菌药物
一、甲氧苄啶（TMP）
治疗地位逐渐被取代。 对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）疗效
显著。
70年代中期
磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧苄啶（TMP）
使用方便、性质稳定、价格低廉。
增效剂
作用机制
对磺胺类药物敏感的细菌生长繁殖需自身合成（对氨基
苯甲酸PABA+蝶啶）叶酸，不能利用现成的叶酸。
(1)磺胺类药物结构与PABA相似，竞争拮抗PABA (2)二氢蝶酸合成酶竞争性抑制剂。
短效，用于敏感菌所致尿道感染。
磺胺嘧啶sulfadiazine（SD）：
中效，用于细菌性脑膜炎、弓形体病、奴卡菌、SD+乙胺嘧啶
磺胺甲噁唑（SMZ）：中效，用于尿道感染。 磺胺多辛（SDM）：长效类，抗菌力较弱；
2. 肠道感染用药
柳氮磺吡啶sulfasalazine：用于溃疡性和局限性结肠炎
靶酶：
G-:细菌的DNA回旋酶（拓扑异构酶II） G+：细菌DNA拓扑异构酶IV
哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，对细菌选择性
高，不良反少。
[耐药性]
耐药性迅速增长 喹诺酮类药物交叉耐药性，喹诺酮类药物不能
交替使用
本类药与其它抗菌药物之间无交叉耐药性
［氟喹诺酮类共性］
绿脓杆菌
１抗菌谱广：尤其对需氧G-杆菌(包括铜绿假单胞菌) 强大杀菌作用。
人工合成抗菌药物
人工合成抗菌药一．喹诺酮类(quinolones)是含有4－喹诺酮母核的抗菌药，此类药物发展迅速，新喹诺酮类是6位引入F，7位引入哌嗪基或其它基团的衍生物，称为氟喹诺酮类，具有抗菌作用强、抗菌谱广、口服吸收好、组织分布广、毒性低等优点，因而成为广泛应用的药物。
氟喹诺酮类药物共性1).抗菌广，抗菌作用强，对G-杆菌包括绿脓杆菌、G+菌金葡菌及产酶金葡菌均有强大作用,某些药对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有效。
2).抑制细菌的DNA螺旋酶，使DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。
由于其独特的抗菌作用机制,故与其它抗菌药间没有交叉耐药性。
耐喹诺酮的细菌染色体突变使DNA螺旋酶改变、膜孔蛋白通道改变或药物泵出机制被激活而耐药。
3).口服吸收好，蛋白结合率低，体内分布广，组织体液内浓度高。
半衰期较长，多经尿排泄。
4). 适用于敏感菌所致的泌尿道、胃肠道、胆道、呼吸道、前列腺炎、淋球菌性尿道炎或宫颈炎、骨、关节、皮肤软组织等感染。
5).不良反应少而轻,常见恶心、呕吐、皮疹、头痛、眩晕、失眠等症状，大多数停药后即可恢复。
2.常用喹诺酮类药物二. 磺胺药是氨苯磺胺的衍生物，氨苯磺胺分子中的磺酰胺基上一个氢原子(R1)被杂环取代可得到一系列抗菌作用和体内过程存在明显差异的磺胺药如磺胺嘧啶、磺胺异唑等。
如将氨苯磺胺分子中的对位氨基上一个氢原子(R2)取代则可得到口服难吸收的用于肠道感染的磺胺药如酚磺噻唑等。
磺胺药分类：1. 用于全身感染的磺胺药根据磺胺药口服吸收的难易程度和应用部位不同可分为三类：短效类(t1/2<10h)：磺胺异唑(SIZ)中效类(t1/2在10~24h)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲基异唑(SMZ)长效类(t1/2>24h)：磺胺对甲氧嘧啶(SMD)、磺胺邻二甲氧嘧啶(SDM')2. 用于肠道感染的磺胺药磺胺脒(SM)、酚磺胺噻唑(PST)、柳氮磺胺吡啶(SASP)3. 外用磺胺药磺胺醋酰(SA)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)、甲磺灭脓(SML)药理作用抗菌谱较广。
药理学 磺胺-喹诺酮
增效机制
• 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到 双重阻断 • 抗菌作用增强数倍至数十倍， • 耐药性减少
应 用
• TMP常与Sulfamethoxazole或SD合用 –治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、
脑膜炎和败血症等
–对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 –与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症
的防治
3.呼吸道感染
左氧氟沙星 治疗青霉素 莫 西 沙星+万古霉素→高度耐药的肺炎 加 替 沙星 链球菌感染
4.皮肤软组织、骨关节感染、外科感染、性传播 疾病、盆腔感染、胆道感染、耳鼻喉感染、眼科、 妇科感染性疾病。
可作为青霉素和头孢菌素等常用抗生素治 疗全身感染的替换药。
■司帕沙星、加替沙星和莫西沙星
细胞壁 大小为2m*1m
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心
高度卷紧
耐药机制
(1)细菌DNA螺旋酶改变 (2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变 (3)胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多
临床应用
1.泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选； 环丙沙星是绿脓杆菌尿道炎首选. 2.胃肠道感染与伤寒 痢疾志贺菌（痢疾杆菌）引起的菌痢 中毒性菌痢
■主要用于泌尿道感染（敏感菌）。
萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid)
O O
N O O OH
OH
N
H3C
N
N CH3
N
N CH3
萘啶酸
吡咯酸
第二代喹诺酮类抗菌药
药效学特征：
• 抗菌活性增大----G-菌；G+菌也有活性。 • 不良反应较第一代少，口服吸收好， 分布广，尿中和胆汁中浓度最高。 • 仅用于G-杆菌感染引起的尿路和肠道感染。 • 对耳鼻喉感染、前列腺炎也有效。
人工合成抗菌药
VitB1、B12可局部对抗 变态反响——过敏史者禁用或慎用 抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，防止合用 与制酸药合用，减少喹诺酮类吸收 主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量
吡哌酸〔pipemidic acid〕
第二代喹诺酮类 对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等
有较强的抑制作用 用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、
松散的DNA
DNA螺旋酶 喹诺酮类 高度卷紧的DNA
喹诺酮类抗菌机制示意图
抗菌机制
改变细胞壁糖肽的构成 诱导DNA的SOS修复 突变
糖肽降解 菌体裂解 DNA错误复制 基因
耐药机制
细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内 或耐药菌外排药物——低浓度耐药
细菌DNA螺旋酶基因突变，使作用靶位构象改变—— 高浓度耐药
磺胺吡啶
5-氨基水杨酸
磺胺嘧啶
结肠炎、直肠炎 肠道术前预防感染
早期类风关 关节炎
肠炎 细菌性痢疾
外用磺胺药
磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌 作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用 于烧伤及大面积创伤
磺胺嘧啶银〔SD-Ag〕：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用， 并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面枯燥、结痂 及早期愈合
又称磺胺增效剂
抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱 对G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性 抗菌机制：抑制FH2复原酶，使FH2不能复原成FH4，
阻碍核酸合成
甲氧苄啶
TMP与磺胺合用机制
抗菌谱相似，主要适应症相同 双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用 减少耐药菌株产生 药代动力学特性相似 TMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反响发生
吡哌酸〔pipemidic acid〕
第二代喹诺酮类 对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等
有较强的抑制作用 用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、
松散的DNA
DNA螺旋酶 喹诺酮类 高度卷紧的DNA
喹诺酮类抗菌机制示意图
抗菌机制
改变细胞壁糖肽的构成 诱导DNA的SOS修复 突变
糖肽降解 菌体裂解 DNA错误复制 基因
耐药机制
细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内 或耐药菌外排药物——低浓度耐药
细菌DNA螺旋酶基因突变，使作用靶位构象改变—— 高浓度耐药
磺胺吡啶
5-氨基水杨酸
磺胺嘧啶
结肠炎、直肠炎 肠道术前预防感染
早期类风关 关节炎
肠炎 细菌性痢疾
外用磺胺药
磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌 作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用 于烧伤及大面积创伤
磺胺嘧啶银〔SD-Ag〕：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用， 并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面枯燥、结痂 及早期愈合
又称磺胺增效剂
抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱 对G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性 抗菌机制：抑制FH2复原酶，使FH2不能复原成FH4，
阻碍核酸合成
甲氧苄啶
TMP与磺胺合用机制
抗菌谱相似，主要适应症相同 双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用 减少耐药菌株产生 药代动力学特性相似 TMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反响发生
人工合成抗菌药
与乙胺嘧啶联用预防免疫缺陷者卡氏肺孢子 虫病
SA-Na（磺胺醋酰钠）:无刺激性、穿透力强， 适于眼科感染
【耐药性 】
1．药物作用靶点发生突变： DNA回旋酶的基因gyrA 拓扑异构酶IV的基因parC或grlA
2．细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白OmpF和OmpC的缺失
3．主动外排耐药机制 主动外排蛋白
【氟喹诺酮类的共性】
体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意
【Pharmacokinetics】
(G-,铜绿,部分G+)
第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2
【构效关系】 R
X
N
基本结构:4-喹诺酮
C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环；
3
C7引入甲基哌嗪环
COOH 4
+ C8引入氟；
O
C8引入氯或氟；
甲氧基取代C8氟或氯
【Mechanism of Action】 important
1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对
G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细 菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV
【药物相互作用 】
1．避免与抗酸药、含金属离子的药物同服 2．慎与茶碱类或NSAID合用或避免合用
二、常用氟喹诺酮类药物
诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 莫西沙星(moxifloxacin) 吉米沙星(gemifloxacin) 加替沙星（gatifloxacin） （后三种为第四代）
SA-Na（磺胺醋酰钠）:无刺激性、穿透力强， 适于眼科感染
【耐药性 】
1．药物作用靶点发生突变： DNA回旋酶的基因gyrA 拓扑异构酶IV的基因parC或grlA
2．细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白OmpF和OmpC的缺失
3．主动外排耐药机制 主动外排蛋白
【氟喹诺酮类的共性】
体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意
【Pharmacokinetics】
(G-,铜绿,部分G+)
第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2
【构效关系】 R
X
N
基本结构:4-喹诺酮
C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环；
3
C7引入甲基哌嗪环
COOH 4
+ C8引入氟；
O
C8引入氯或氟；
甲氧基取代C8氟或氯
【Mechanism of Action】 important
1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对
G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细 菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV
【药物相互作用 】
1．避免与抗酸药、含金属离子的药物同服 2．慎与茶碱类或NSAID合用或避免合用
二、常用氟喹诺酮类药物
诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 莫西沙星(moxifloxacin) 吉米沙星(gemifloxacin) 加替沙星（gatifloxacin） （后三种为第四代）
第43章人工合成抗菌药
第43章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药一、概述人工合成的广谱抗菌药，发展分三个阶段:第一代产品：60年代初萘啶酸：抗G-菌作用弱，毒性大，已淘汰第二代产品：70年代初砒哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染第三代产品：79年后氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强与其他药无交叉耐药，不良反应少。
药物：诺氟沙星、氧氟沙星（氟嗪酸）、环丙沙星（环丙氟哌酸）、司氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟洛沙星等。
90年代：莫西沙星、吉米沙星已应用于临床。
【构效关系】以4-喹诺酮为基本结构，在N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。
1．增强抗菌活性；2．扩大抗菌谱；3．提高药物的脂溶性；4．光敏反应；5．中枢神经系统毒性。
【抗菌特点】1．抗菌谱广，杀菌。
抗G-菌强：大肠、痢疾、伤寒、变形、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）;抗G+菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强）.2．新品种：抗厌氧菌（脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属、厌氧芽孢梭菌属）、衣原体、支原体强（司氟沙星）、结核分支杆菌、军团菌增强。
【抗菌原理】（1）与DNA非配对碱基结合，抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。
（2）抑制拓扑异构酶IV；（3）抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA复制错误及抗菌后效应等等。
【耐药性】交叉耐药。
常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。
【体内过程】1．口服吸收良好，但富含Fe2+、Ca2+、或Mg2+的食物会降低其其生物利用度。
2．肺脏、肾脏、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中的药物含量均高于血浆。
脑脊液、前列腺、骨组织中的药物浓度低于血药浓度。
3．肝、肾消除均很重要。
【临床应用】1．泌尿生殖道感染环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星与β-内酰类同为首选，用于单纯性淋病萘瑟菌性尿道炎或宫颈炎；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药；对敏感菌所引起的前列腺炎均有较好疗效。
人工合成抗菌药
2.对流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、弯曲菌、军团菌 等有肯定的抗菌活性。
3.对G+菌如金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等也有良好 抗菌作用。某些药物对铜绿假单胞菌、结核分支杆菌、衣原体、 支原体及厌氧菌也有作用。
4.抗菌作用机制是抑制DNA回旋酶，使细菌的DNA无法保持 正常形态和功能，干扰DNA复制起到杀菌作用。治疗剂量的喹 诺酮对人的DNA回旋酶影响很小，不影响人体细胞的生长代谢。
1.胃肠道反应 常见胃部不适、恶心、腹泻、消化不良等症状，一般 不严重，患者可耐受。
2.中枢神经系统毒性 轻症者表现为头昏、头痛、失眠，重症者发现 精神异常、抽搐、惊厥等。有癫痫病史者禁用。
3.软骨损害 可引起幼年动物负重关节的软骨损害，临床研究发现儿 童用药后可出现关节水肿和关节痛。不宜用于儿童和孕妇。
第一节 喹诺酮类
一、概 述
喹诺酮类(quinolones)是以4—喹诺酮为基本结构的 人工合成抗菌药，按临床应用的先后顺序，喹诺酮类 可分为三代，第一代以萘啶酸为代表，现已不用。第 二代以吡哌酸为代表，对大多数革兰阴性菌有效，口 服易吸收，尿中药物浓度高，可用于敏感菌引起的尿 道和肠道感染。20世纪80年代以来研制的氟喹诺酮类 为第三代喹诺酮类，现临床应用广泛。
3. 局部外用 SML（磺胺米隆）、SD-Ag（磺胺嘧啶银） 可用于烧伤或创伤后的创面感染，SA适用于眼科感染如沙 眼、结膜炎和角膜炎。
【不良反应及防治】
1. 泌尿系统损害 尿液中的磺胺药一旦析出结晶，可 产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用磺胺嘧 啶或磺胺甲噁唑时，应适当增加饮水量并同服等量碳 酸氢钠以碱化尿液，服药超过一周者，应定期检查尿 常规。
4. 神经系统反应 少数病人ห้องสมุดไป่ตู้现头晕、头痛、 乏力、精神不振和失眠等症状，用药期间不 宜高空作业和驾驶。
3.对G+菌如金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等也有良好 抗菌作用。某些药物对铜绿假单胞菌、结核分支杆菌、衣原体、 支原体及厌氧菌也有作用。
4.抗菌作用机制是抑制DNA回旋酶，使细菌的DNA无法保持 正常形态和功能，干扰DNA复制起到杀菌作用。治疗剂量的喹 诺酮对人的DNA回旋酶影响很小，不影响人体细胞的生长代谢。
1.胃肠道反应 常见胃部不适、恶心、腹泻、消化不良等症状，一般 不严重，患者可耐受。
2.中枢神经系统毒性 轻症者表现为头昏、头痛、失眠，重症者发现 精神异常、抽搐、惊厥等。有癫痫病史者禁用。
3.软骨损害 可引起幼年动物负重关节的软骨损害，临床研究发现儿 童用药后可出现关节水肿和关节痛。不宜用于儿童和孕妇。
第一节 喹诺酮类
一、概 述
喹诺酮类(quinolones)是以4—喹诺酮为基本结构的 人工合成抗菌药，按临床应用的先后顺序，喹诺酮类 可分为三代，第一代以萘啶酸为代表，现已不用。第 二代以吡哌酸为代表，对大多数革兰阴性菌有效，口 服易吸收，尿中药物浓度高，可用于敏感菌引起的尿 道和肠道感染。20世纪80年代以来研制的氟喹诺酮类 为第三代喹诺酮类，现临床应用广泛。
3. 局部外用 SML（磺胺米隆）、SD-Ag（磺胺嘧啶银） 可用于烧伤或创伤后的创面感染，SA适用于眼科感染如沙 眼、结膜炎和角膜炎。
【不良反应及防治】
1. 泌尿系统损害 尿液中的磺胺药一旦析出结晶，可 产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用磺胺嘧 啶或磺胺甲噁唑时，应适当增加饮水量并同服等量碳 酸氢钠以碱化尿液，服药超过一周者，应定期检查尿 常规。
4. 神经系统反应 少数病人ห้องสมุดไป่ตู้现头晕、头痛、 乏力、精神不振和失眠等症状，用药期间不 宜高空作业和驾驶。
人工合成的抗菌药物
功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，
奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用
“百浪多息”，结果女儿得救。
• • • • •
1935年合成了第一个磺胺药物（基本结构） 1937年制出“磺胺吡啶” 1939年制出“磺胺噻唑” 1941年制出了“磺胺嘧啶” …… 1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。
依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢
非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应
常用药物特点：
诺氟沙星 (norfloxacin) 血药浓度低，用于泌尿系和肠道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广 抗菌谱广、活性强 氧氟沙星(ofloxacin) 高效广谱 用于全身感染 左氧氟沙星(levofloxacin) 抗菌活性强 不良反应少 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 光敏反应常见
不良反应
1、泌尿系统损伤： • SD、SMZ的乙酰化代谢产物，可在尿路（尤其 在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、 血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。 • 预防：⑴口服碳酸氢钠；
⑵用期不可过长（不＞7d）； ⑶嘱病人多引水（尿量＞1500 ml/d）； ⑷老年人、肾功能不良者慎用或禁用。
2. 过敏反应： • 皮疹、药热等，严重者可出现剥脱性皮炎 （过敏者禁用，用前详细询问过敏史）。 3. 血液系统反应： • 粒细胞减少、再障、血小板减少等。 4. 其他反应： 恶心、呕吐、乏力、头痛
【耐药性】
• • • • • 细菌改变代谢途径 合成过量的PABA 产生低亲和力的二氢蝶酸合酶 降低膜通透性 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药
【体内过程】
• 吸收：口服吸收迅速而完全。
• 分布：广泛，血浆蛋白结合率25%~95%，结
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importa染、宫颈炎、
前列腺炎等 均有效；
（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类
（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星
【Clinical Uses】
important
2.呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。
8 7
12
6
3
5
3位COOH和4位C=O为活性必需
COOH 4 O
在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌 谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒 性→形成各具特点的喹诺酮类药物。
【构效关系】
甲基 甲氧F 基 哌哌嗪嗪环环 X↓
8 7 6 F
5
C6引入氟；
环丙基
N1引入环丙基；
N 1
2
▪ 1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、
Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使F↓。
▪ 2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：
肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓， 脑 脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。
▪ 3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； ▪ 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排； ▪ 其他药物肝肾清除均很重要。
(G-,铜绿,部分G+)
第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2
【构效关系】 R
X
N
基本结构:4-喹诺酮
在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋， 导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能 在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。
DNA回旋酶的作用
细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking
activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity)
第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin)
(氟喹诺酮类)
第四代(1997-)
莫西沙星(moxifloxacin)
(新型氟喹诺酮类)
各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势
分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱
应用
第1代 差 小 中等 窄
泌尿系感染
(G-,除铜绿)
第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染
【Clinical Uses】 important
3.肠道感染及伤寒：
菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选
伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松
▪ 4.流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。 ▪ 5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节
感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯 菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。
【耐药性 】
1．药物作用靶点发生突变： DNA回旋酶的基因gyrA 拓扑异构酶IV的基因parC或grlA
2．细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白OmpF和OmpC的缺失
3．主动外排耐药机制 主动外排蛋白
【氟喹诺酮类的共性】
体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意
【Pharmacokinetics】
拓扑异构酶Ⅳ的作用
拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解 链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解 环连
拓扑异构酶IV
解环连
喹诺酮类药物的作用机制
Quinolones
(—)
拓扑异构酶IV
× 解环连
喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连 活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。
【Adverse Reaction】 important
1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。 2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、
【Antibacterial Action】 important
▪ 抗菌性质：广谱杀菌 ▪ 抗 菌 谱： ▪ 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； ▪ 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 ▪ 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌
有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。
【Clinical Uses】
人工合成抗菌药分类和特点
人工合成抗菌药分类
一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、甲氧苄啶和溴莫普林 四、硝基呋喃类 五、硝基咪唑类
第一节 喹诺酮类抗菌药 一、概述
【发展概况与分代】
分代
代表药
第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)
第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）
C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环；
3
C7引入甲基哌嗪环
COOH 4
+ C8引入氟；
O
C8引入氯或氟；
甲氧基取代C8氟或氯
【Mechanism of Action】 important
1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对
G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细 菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV
最终使正超螺旋变为负超螺旋。
DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点
DNA回旋酶
切断后侧双链
在前侧封闭切口
(—)
(—)
正超螺旋DNA
Quinolones
负超螺旋DNA
喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。
问题
喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？
哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而 含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ， 喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制， 故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人 体的不良反应少。
【Mechanism of Action】 important
2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）诱导菌体DNA错误复制； （3）抗菌后效应（PAE）。 （4）新近研究发现：
新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和 gyrB
DNA回旋酶的作用
DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超 螺旋状
前列腺炎等 均有效；
（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类
（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星
【Clinical Uses】
important
2.呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。
8 7
12
6
3
5
3位COOH和4位C=O为活性必需
COOH 4 O
在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌 谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒 性→形成各具特点的喹诺酮类药物。
【构效关系】
甲基 甲氧F 基 哌哌嗪嗪环环 X↓
8 7 6 F
5
C6引入氟；
环丙基
N1引入环丙基；
N 1
2
▪ 1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、
Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使F↓。
▪ 2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：
肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓， 脑 脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。
▪ 3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； ▪ 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排； ▪ 其他药物肝肾清除均很重要。
(G-,铜绿,部分G+)
第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2
【构效关系】 R
X
N
基本结构:4-喹诺酮
在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋， 导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能 在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。
DNA回旋酶的作用
细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking
activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity)
第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin)
(氟喹诺酮类)
第四代(1997-)
莫西沙星(moxifloxacin)
(新型氟喹诺酮类)
各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势
分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱
应用
第1代 差 小 中等 窄
泌尿系感染
(G-,除铜绿)
第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染
【Clinical Uses】 important
3.肠道感染及伤寒：
菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选
伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松
▪ 4.流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。 ▪ 5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节
感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯 菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。
【耐药性 】
1．药物作用靶点发生突变： DNA回旋酶的基因gyrA 拓扑异构酶IV的基因parC或grlA
2．细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白OmpF和OmpC的缺失
3．主动外排耐药机制 主动外排蛋白
【氟喹诺酮类的共性】
体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意
【Pharmacokinetics】
拓扑异构酶Ⅳ的作用
拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解 链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解 环连
拓扑异构酶IV
解环连
喹诺酮类药物的作用机制
Quinolones
(—)
拓扑异构酶IV
× 解环连
喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连 活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。
【Adverse Reaction】 important
1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。 2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、
【Antibacterial Action】 important
▪ 抗菌性质：广谱杀菌 ▪ 抗 菌 谱： ▪ 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； ▪ 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 ▪ 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌
有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。
【Clinical Uses】
人工合成抗菌药分类和特点
人工合成抗菌药分类
一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、甲氧苄啶和溴莫普林 四、硝基呋喃类 五、硝基咪唑类
第一节 喹诺酮类抗菌药 一、概述
【发展概况与分代】
分代
代表药
第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)
第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）
C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环；
3
C7引入甲基哌嗪环
COOH 4
+ C8引入氟；
O
C8引入氯或氟；
甲氧基取代C8氟或氯
【Mechanism of Action】 important
1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对
G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细 菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV
最终使正超螺旋变为负超螺旋。
DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点
DNA回旋酶
切断后侧双链
在前侧封闭切口
(—)
(—)
正超螺旋DNA
Quinolones
负超螺旋DNA
喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。
问题
喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？
哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而 含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ， 喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制， 故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人 体的不良反应少。
【Mechanism of Action】 important
2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）诱导菌体DNA错误复制； （3）抗菌后效应（PAE）。 （4）新近研究发现：
新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和 gyrB
DNA回旋酶的作用
DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超 螺旋状