卵巢癌发病机制及其治疗研究

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卵巢癌是怎么引起的主要与这5大因素有关

卵巢癌是怎么引起的主要与这5大因素有关卵巢癌作为一种常见的妇科恶性肿瘤，其发病原因一直备受关注。

虽然目前尚不清楚卵巢癌的具体起因，但研究表明，有许多因素与卵巢癌的发生密切相关。

下面将介绍卵巢癌主要与以下五大因素相关。

1. 遗传因素遗传因素在卵巢癌发病中起着重要作用。

如果家族中有一位近亲患有卵巢癌，那么个体患病的风险将显著增加。

据研究，BRCA1和BRCA2等基因突变是卵巢癌家族性遗传的重要原因，这些基因突变可使卵巢细胞增长异常并发展成癌细胞。

2. 年龄因素卵巢癌的发生与年龄密切相关，尤其是在更年期后。

根据统计数据，卵巢癌的发病率在50岁之前较低，但在更年期后迅速上升。

这可能与卵巢长期暴露于雌激素刺激有关，雌激素在身体更年期后水平下降，导致卵巢组织中可能存在的异常细胞进一步发展成癌细胞。

3. 不孕和不育因素长期经历不孕或不育问题的女性存在较高的卵巢癌风险。

这可能是因为卵巢长期未经受过受孕和妊娠的刺激，导致卵巢细胞异常增殖并发展成癌细胞。

因此，保持良好的生殖健康和生育计划可以降低卵巢癌的风险。

4. 雌激素替代疗法雌激素替代疗法（HRT）是用于减轻更年期不适症状的常见治疗方法，但长期使用HRT可能会增加患卵巢癌的风险。

研究发现，长期使用含有雌激素的药物可使雌激素水平持续升高，进而促使卵巢细胞的异常增殖，最终导致卵巢癌的发生。

5. 生活习惯和饮食不良的生活习惯和饮食习惯也可能是诱发卵巢癌的因素之一。

吸烟、过量饮酒、高脂肪饮食和缺乏蔬菜水果摄入等不健康的生活方式都会增加患卵巢癌的风险。

相反，定期体育运动、均衡的饮食和健康的生活习惯可以有效降低患卵巢癌的风险。

总结起来，卵巢癌的发生与多个因素相关。

遗传、年龄、不孕和不育、雌激素替代疗法以及生活习惯和饮食习惯都可能导致卵巢细胞的异常增殖，进而诱发卵巢癌的发生。

为了预防卵巢癌，我们应该加强对这些因素的认识，调整不良的生活方式，积极进行早期筛查，并定期进行妇科健康检查，实施卵巢癌的早期预防和治疗。

42卵巢肿瘤

良性、临界恶性（低度恶性潜能）、恶性
（1）卵泡膜细胞瘤（2）纤维瘤
1、未成熟型 2、成熟型（1）实体性
（2）囊性 3、单胚性和高度性异性 ①皮样囊肿（成熟囊性畸胎瘤） ②皮样囊肿恶变（1）卵巢甲状腺囊肿（2）类癌
三、病理
（一）卵巢上皮性肿瘤发病年龄多为 30～60岁。有良性、临界恶性和恶性之分。
卵巢肿瘤
一、概说
卵巢肿瘤为妇科常见肿瘤，约占女性生殖器
肿瘤的1/3，可发生在任何年龄，而以生育年龄妇女多见。卵巢恶性肿瘤的发病率居妇女生殖器恶性肿瘤第三位，不易早期诊断，一旦发现，往往属晚期病变，卵巢癌５年存活率仅为 25 ％～30％,其死亡率为妇科恶性肿瘤的首位。
• 女性内生殖器后面观
——内胚窦瘤
（三）卵巢性索间质肿瘤
来源于原始性腺中的性索及间质组织，占卵巢恶性肿瘤的5％~8％，一旦原始性索及间质组织发生肿瘤，仍保持其原来的分化特性，各种细胞均可构成一种肿瘤。
本课程主要介绍：
1.颗粒细胞-间质细胞瘤
1）颗粒细胞瘤２）卵泡膜细胞瘤３）纤维瘤
2.支持细胞-间质细胞瘤
1.颗粒细胞-间质细胞瘤 1）颗粒细胞瘤
别何者为原发或继发。５年存活率为40％~50％。
三、病理
（二）卵巢生殖细胞肿瘤为来源于原始生殖细胞的一组卵巢肿瘤，其发病率仅次于上皮性肿瘤，好发于儿童及青少年，青春期前发病率占 60
％~90％，绝经后仅占４％。
（二）卵巢生殖细胞肿瘤
1. 畸胎瘤
成熟畸胎瘤属良性肿瘤，又称皮样囊肿，是最
常见的卵巢肿瘤，占卵巢肿瘤的10％~20％，占生殖
瘤细胞呈片状或条索状排列，有少量纤维组织相隔。

卵巢癌指南2024

引言概述卵巢癌是女性生殖系统中最具侵袭性的恶性肿瘤之一。

它在全球范围内被认为是妇女死亡的主要原因之一。

尽管已经取得了一些进展，但卵巢癌仍然具有高复发率和低存活率。

因此，针对卵巢癌的全球治疗指南也在不断更新和发展。

本文将深入探讨2024年的卵巢癌治疗指南。

正文内容1.分子生物学和遗传因素1.1基因突变与卵巢癌的发展1.2分子标志物在卵巢癌早期诊断中的应用1.3遗传测试和高风险家族的管理1.4免疫治疗在卵巢癌治疗中的潜力1.5肿瘤微环境对卵巢癌的影响2.早期诊断和筛查2.1高风险人群的筛查方法2.2新兴生物标志物在卵巢癌早期诊断中的应用2.3影像学和内镜检查在早期卵巢癌诊断中的作用2.4个性化筛查计划的制定2.5高风险人群的临床随访与管理3.手术治疗3.1手术方式的选择和创伤性评估3.2卵巢保留手术的适应症和限制3.3经腹腔镜手术的最新进展3.4新辅助治疗在手术前的应用3.5手术后的康复和随访建议4.综合治疗4.1化疗药物的选择和分子标志物的预测4.2靶向治疗的作用和最新进展4.3放疗在卵巢癌综合治疗中的应用4.4卵巢复发和转移的处理策略4.5综合治疗后的长期随访与管理5.生活质量和支持性护理5.1卵巢癌患者的心理和社会支持5.2营养支持和体力活动的重要性5.3骨质疏松和心血管疾病的管理5.4手术后早期并发症的处理5.5卵巢癌康复和生活质量改善的建议总结2024年卵巢癌治疗指南涵盖了许多重要领域，从分子生物学和遗传因素、早期诊断和筛查、手术治疗、综合治疗到生活质量和支持性护理。

这些指南旨在提供专业和综合的治疗方法，以改善患者的生存率和生活质量。

随着科学技术的不断发展，治疗指南也需要随之更新和完善。

因此，对卵巢癌的治疗指南持续的研究和评估将是未来的重点领域。

希望本文能为卵巢癌患者和医疗专业人士提供有用的信息和指导，以便更好地管理和治疗该疾病。

卵巢癌分子生物学研究新进展

组野生型Ｔ５Ｐ３进人人体腹腔从而恢复Ｐ３的功能。５
结果显示癌抗原１５（Ａ２）２Ｃ１５的血清水平在半数病人中降低，卡铂和紫杉醇化疗疗效均没有显著提但
高。选择性复制遗传修饰ＥＢ缺陷腺病毒的模型已１
关研究概况综述如下。
一
具有截然不同的生物学功能，所以使得其在肿瘤的
发生和细胞凋亡的研究中备受瞩目。研究显示从卵
抑癌基因和癌基因
巢交界性肿瘤到卵巢癌，７Ｐ３的阳性率逐渐下降，提
示Ｐ３的表达丢失，可促进卵巢癌的形成与发展。７Ｐ３表达缺失是主要是由杂合性缺失（Ｏ及甲基７ＬＨ）化两种方式导致的，与Ｐ３不同，７５Ｐ３的突变率在人类肿瘤中很低，那么在卵巢上皮性肿瘤中的表达缺失是何种原因造成的还有待于研究。
因素。研究者一直在努力开发有效的检测手段，仅但
血病细胞中，坏Ｐ３一ＭＭ２的联合，提高Ｐ３破５Ｄ可５
稳定性并诱导细胞凋亡 ¨ 。Ｐ３ｐ３基因是近年发现的ｐ３基因家族新成７：７５员，与ｐ３基因在结构和功能上具有很高的同源性，５研究显示：７Ｐ３全长表达的蛋白可激活ｐ３相关靶基５因，诱发细胞周期阻滞和细胞凋亡，因而被认为可能是候选的肿瘤抑制基因，而其截短蛋白又与Ｐ３然５

卵巢上皮性癌病因学研究进展

一
孕激素受体（ｒｅｔｒｎｅｅｔｒＲ）合表达的。ｐｏｓｏｅｒｃｐｏ，Ｐ结ｇｅ
Ｐ亚型及其变异型在正常和恶变组织中均有表达，Ｒ在正常组织中表现为上皮细胞的内分泌功能；在恶
、
性激素与卵巢癌的关系
一
ｄｏｙｅａｅｓｈｎｉａｃｒｔｒｅｆｒａｏｅｓｒｅｆｐｔｎｉｘｇｎｓｉｔｅａｔｎｅａｇｔｏｎｖｌｅｉｓｏｏｅｔｃ
ｎｐｔ。ｕｎｎｈｈｑｉ０ｅ—ｂｓｄｉｈｂｔｓＪＭｅｈｍ，０８５（：７６ａｅｉｏ．ｄＣｅ２０，６）１０ｎｉｒ１
ｍｎｕｐｅｓｎａｄｃｎｅ．ｕｔＣｎｅｒｇａｇｔ，０７，（）ｕｅｓｐｒｓｉｎａｃｒＣｒａｃｒｕｒｅ２０７１：ｏＤＴｓ
３一４ｌ０
２１ＫｕｒＳ，ＭａａｈｗｓｉＷＰ，ＤｕｄｗａＢ，ｅ１ｎｏｅｍｉｅ２，ｍａｌｃｏｋＨａａｙＪｔａ．Ｉｄｌａｎ３
的两种亚型Ｅａ和ＥＩ结合而发挥生物学作用。ＲＲ３的在这两种亚型中，Ｒ是卵巢癌的主要表达形式。Ｅａ
Ｐｊｌｕ …等利用ＲｏＴ—ＰＲ技术发现Ｅ［卵巢囊肿ＣＲ３在和正常卵巢的表达率为７％，Ｅａ仅为２％；８而Ｒ９在卵巢癌中，ＲＥａ和Ｅ３同表达率为８％，ＥａＲ［共０且Ｒ／一ｄｏｙｅａｅｓＲＮＡ．Ｃｌｎｅｓｅｉｒｆｉｄｌａｎ３ｖｉｘｇｎｓｉｉＣａｃｒＲｅ，ｎ

卵巢癌免疫逃逸机制的研究进展

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2022.10.032卵巢癌免疫逃逸机制的研究进展*陈俊臣,彭燕蓁综述,成九梅ә审校(首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心/北京妇幼保健院100006) [摘要]卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率居首位,传统的手术和化疗对其生存率提高有限,免疫治疗是目前充满潜力的肿瘤治疗方式,卵巢癌有效免疫治疗的前提是对其免疫逃逸机制全面深刻的理解㊂卵巢癌的免疫逃逸机制包括卵巢癌相关抗原无法被识别㊁抗原递呈细胞的抑制㊁肿瘤杀伤性免疫细胞的抑制㊁免疫抑制细胞的激活等㊂[关键词]卵巢癌;免疫逃逸;免疫抑制;机制;免疫治疗[中图法分类号] R737.31[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2022)10-1769-05R e s e a r c h a d v a n c e s i n m e c h a n i s m o f i m m u n e e s c a p e i n o v a r i a n c a n c e r*C H E N J u n c h e n,P E N G Y a n c h e n,C H E N G J i u m e iә(G y n e c o l o g i c a l M i n i m a l l y I n v a s i v e C e n t e r,A f f i l i a t e d B e i j i n g O b s t e t r i c s a n d G y n e c o l o g y H o s p i t a l, C a p i t a l m e d i c a l U n i v e r s i t y/B e i j i n g M a t e r n a l a n d C h i l d H e a l t h C a r e H o s p i t a l,B e i j i n g100006,C h i n a)[A b s t r a c t] O v a r i a n c a n c e r h a s t h e h i g h e s t m o r t a l i t y r a t e a m o n g a l l m a l i g n a n t t u m o r s o f t h e f e m a l e r e-p r o d u c t i v e s y s t e m.T h e t r a d i t i o n a l s u r g e r y a n d c h e m o t h e r a p y h a v e t h e l i m i t e d e f f e c t f o r i n c r e a s i n g i t s s u r v i v a l r a t e.I mm u n o t h e r a p y i s f u l l o f p o t e n t i a l f o r t u m o r t r e a t m e n t a t p r e s e n t.T h e p r e m i s e o f e f f e c t i v e i mm u n o t h e r-a p y f o r o v a r i a n c a n c e r i s a c o m p r e h e n s i v e a n d p r o f o u n d u n d e r s t a n d i n g o f i t s i mm u n e e s c a p e m e c h a n i s m.T h e m e c h a n i s m s o f i mm u n e e s c a p e o f o v a r i a n c a n c e r i n c l u d e f a i l u r e t o r e c o g n i z e o v a r i a n c a n c e r-a s s o c i a t e d a n t i-g e n s,s u p p r e s s i o n o f a n t i g e n-p r e s e n t i n g c e l l s,s u p p r e s s i o n o f t u m o r k i l l e r i mm u n e c e l l s,a c t i v a t i o n o f i mm u n o-s u p p r e s s i v e c e l l s,e t c.[K e y w o r d s]o v a r i a n c a n c e r;i mm u n e e s c a p e;i mm u n o s u p p r e s s i o n;m e c h a n i s m;i mm u n o t h e r a p y卵巢癌病死率在妇科恶性肿瘤中居首位[1]㊂由于卵巢癌解剖特征,卵巢癌在发现时通常已处于晚期[2],病死率很高㊂2020年,全球共313959人诊断为卵巢癌,207252人死于卵巢癌[3-4]㊂手术和化疗是其主要治疗方法,尽管近年来对这些治疗的研究取得了一些进展,卵巢癌的存活率仅略有提高㊂其5年生存率在中国仅为38.9%[5]㊂目前急需更加有效的治疗方式来提高卵巢癌患者的生存率㊂肿瘤免疫治疗逐渐显示出令人惊喜的疗效,C A R-T技术使急性淋巴细胞白血病患者E M I L Y无癌生存9年㊂免疫检查点封锁等肿瘤免疫治疗也提高了晚期黑色素瘤㊁非小细胞肺癌㊁尿路上皮癌㊁肾细胞癌等患者的总体生存率[6-8]㊂为使卵巢癌患者最大程度受益于肿瘤免疫治疗,就要充分深入了解卵巢癌的免疫逃逸机制㊂免疫系统与宿主体内的肿瘤细胞紧密联系并相互作用,自相矛盾地抑制和促进了肿瘤的发展和进程㊂此过程称为癌症免疫编辑,该过程分为3个阶段:消除㊁平衡和逃逸㊂免疫监视发生在第一阶段,即癌细胞被肿瘤细胞识别并清除;而肿瘤的选择发生在第二阶段,即一部分癌细胞持续存在,但免疫应答足以预防其增殖,但最终选择性清除压力,导致可逃避免疫应答的癌细胞占优势㊂这最终导致免疫逃逸,肿瘤细胞生长不再受限制,病情进展[9-10]㊂免疫逃逸的机制包括免疫抵抗性肿瘤细胞的选择与树突状细胞和T细胞等抗肿瘤相关的免疫细胞异常,T细胞运输中的障碍以及免疫抑制性肿瘤微环境的形成㊂尽管基于免疫检查点的癌症免疫疗法已在多种癌症类型中取得了显著成功,但只有一小部分患者获得了临床益处㊂因此,了解卵巢癌免疫逃逸的机制不仅对于提高当前疗法的效率至关重要,而且对于开发卵巢癌免疫疗法中的新治疗策略也很重要㊂本文主要介绍卵巢癌相关抗原识别㊁抗原递呈细胞的抑制㊁肿瘤杀伤性免疫细胞的抑制㊁免疫抑制细胞的激活等重要卵巢癌免疫逃逸机制㊂1卵巢癌相关抗原的识别肿瘤抗原的缺陷会损害树突状细胞对抗原的摄取和递呈,从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击㊂肿瘤相关抗原疫苗在肿瘤免疫治疗中显示出巨大的潜9671重庆医学2022年5月第51卷第10期*基金项目:首都医科大学附属北京妇产医院中青年学科骨干培养专项(F C Y Y202105)㊂作者简介:陈俊臣(1990-),住院医师,博士,主要从事卵巢癌方面的研究㊂ә通信作者,E-m a i l:c j m1429@c c m u.e d u.c n㊂力㊂早在2017年,C A T H E R I N E团队对6例黑色素瘤患者肿瘤进行了D N A测序,并预测了最有可能表达新抗原的突变[11]㊂并对每例患者注射了大约20个不同新抗原疫苗,均引起了强烈的T细胞免疫反应,所有患者在32个月后体内均无肿瘤存在㊂在包括卵巢癌在内的多种癌症中,N Y-E S O-1被认为是免疫治疗更有希望和更有效的靶标[12]㊂但另有研究[13]显示,42种上皮性卵巢癌样本中MH C-1或MH C-2分子均未发现N Y-E S O-1肽抗原㊂在卵巢癌的临床试验中,许多实体瘤靶标均依赖于已发现的肿瘤相关抗原,例如H E R2,WT1,N Y-E S O-1和p53,但它们并不经常存在于MH C分子上㊂因此,针对这些抗原诱导免疫反应可能会误导免疫细胞,从而无法攻击肿瘤细胞㊂S C HU S T E R等[13]通过对上皮性卵巢肿瘤与良性组织MH C呈递抗原进行比较分析发现了许多免疫原性靶标,包括MU C16㊁间皮素㊁L G A L S1㊁I D O1和K L K10㊂这些免疫原性靶标可能是抗原特异性免疫治疗方法的有效靶标㊂具有免疫原性的卵巢癌肿瘤相关抗原具有成为肿瘤相关抗原疫苗的潜力,进一步深入研究卵巢癌肿瘤相关抗原激发机体免疫应答的能力和效果有望为开发卵巢癌免疫治疗疫苗提供新思路㊂2抗原递呈细胞抑制抗原递呈细胞在先天性和适应性免疫反应中都发挥着重要作用㊂抗原递呈细胞包括巨噬细胞㊁树突状细胞和B淋巴细胞㊂其中树突状细胞是最重要的抗原递呈细胞㊂当树突状细胞摄取抗原时,它们会转移到次级淋巴器官并将抗原呈递给辅助T细胞或效应T细胞,以触发特定的细胞毒性T淋巴细胞反应[14]㊂为了激活C D8+或C D4+T细胞,需要几个信号,它们包括:与MH C-1或MH C-2分子结合的抗原肽分别呈递给C D8+T细胞或C D4+T细胞,通过各种正负信号之间的平衡传递适当的协同刺激信号以及由树突状细胞产生的T细胞刺激性细胞因子[14]㊂已有文献证明I L-6,I L-35[15]和肿瘤外泌体[16]等抑制树突状细胞成熟并促进肿瘤逃避免疫监视㊂I L-35通过降低H L A-D R,C D83和共刺激分子的表达(包括C D40,C D80和C D86)来抑制单核细胞衍生树突状细胞的功能成熟㊂此外,用I L-35处理的树突状细胞抑制了原始C D4+T细胞向T h1细胞的转化,并减弱了C D8+T细胞的反应[15]㊂同时,I L-6还通过I L-6/ S T A T3信号通路下调MH C2类分子和C D86来抑制树突状细胞成熟[17]㊂生长分化因子15(G D F-15)可能通过与树突状细胞中的C D44相互作用来抑制其功能,减弱抗原呈递能力或使共刺激分子表达降低,从而促进卵巢癌的免疫逃逸[18]㊂严重的树突状细胞功能异常发生在晚期卵巢癌中,癌细胞大量浸润树突状细胞,分泌P G E2和T G F-β,并通过诱导P D-L1和精氨酸酶活性将具有免疫功能的常规树突状细胞转变为免疫抑制细胞[18]㊂阻断抑制树突状细胞的相关信号通路可能有助于逆转卵巢癌的免疫逃逸㊂一项研究将5例复发性卵巢癌患者的树突状细胞负载次氯酸氧化的完整肿瘤裂解物(以诱导原发性坏死并增强裂解肿瘤细胞的免疫原性),并经区域内淋巴结给药㊂其中2例患者达到2年甚至更长的无进展生存期[19]㊂包括树突状细胞疫苗在内的癌症疫苗因疗效欠佳而不被看好,因此人们认为将它们与免疫检查点抑制剂等免疫调节剂联合使用可能会改善患者的预后㊂逆转抗原呈递抑制的免疫治疗效果逐渐显现,激发并恢复抗原递呈细胞的正常功能是逆转卵巢癌免疫逃逸的关键环节,基于逆转抗原呈递抑制的免疫治疗使卵巢癌免疫治疗体系更加充分完整,为达到最终全面有效的卵巢癌免疫治疗做好了铺垫㊂3非特异性免疫途径的抑制自然杀伤(N K)细胞在卵巢癌患者腹腔积液中含量相对较高,但随着C D16的下调和抗体依赖性细胞介导的天然细胞毒性的降低而显示出功能受损[20]㊂N K细胞表型和功能的改变是由于卵巢肿瘤的生长㊁相关腹腔积液以及由髓样来源的抑制细胞(M D S C)和调节性T细胞(T r e g)产生的多种免疫抑制细胞因子的结果[21]㊂这些改变包括激活受体2B4㊁C D16㊁N K p30和D N AM1的下调,以及抑制关卡受体P D-1的上调[22-23]㊂肿瘤细胞释放可溶形式的活化N K细胞受体配体可能会限制活化N K受体的表达,从而影响N K细胞杀死表达那些受体配体的肿瘤细胞的能力㊂卵巢癌细胞释放可溶形式的B7-H6,这是N K细胞上N K p30的主要配体,导致肿瘤微环境中N K细胞上N K p30表达的丧失[20]㊂这些N K细胞产生I F N-γ和溶细胞功能下降,随后N K细胞介导的B7-H6+卵巢癌细胞清除作用减弱[20]㊂同样,T G F-β的过表达可以抑制C D16触发的N K细胞I F N-γ的表达,并与I L-10一起降低了包括N K细胞在内的各种效应细胞的炎性细胞因子的产生和细胞毒性[24]㊂N K 细胞功能在卵巢癌的进展过程中明显受到抑制,而打破这一抑制状态有望提高N K细胞发挥杀伤卵巢癌细胞的能力,未来通过研发相关配体的中和剂或N K 细胞的激活剂有望通过恢复N K细胞的功能提高卵巢癌免疫治疗的效力㊂4杀伤性T细胞功能受到抑制为了渗入肿瘤微环境,效应T细胞必须进入肿瘤血管,然后与内皮上的黏附分子相互作用,最后穿过血管壁㊂但是,促血管生成因子,特别是V E G F的水平升高,促进异常血管形成,从而促成了肿瘤免疫逃逸㊂此外,内皮素B受体的过表达会阻止T细胞归巢到肿瘤部位,从而导致肿瘤浸润淋巴细胞(T I L)的缺失㊂T细胞突破上述障碍后,将面临多种免疫抑制因素阻止T细胞有效攻击癌细胞㊂这些因素包括肿瘤细胞产生的免疫抑制酶和抑制性免疫检查点分子,以及肿瘤微环境中与免疫抑制有关的肿瘤相关免疫细胞㊂吲哚胺2,3-二加氧酶1(I D O1)通常在肿瘤中表达,它是限速酶,可将L-色氨酸(T r p)转化为犬尿氨酸[25]㊂I D O1在肿瘤中的过度表达导致L-色氨酸的0771重庆医学2022年5月第51卷第10期耗竭及犬尿氨酸和下游分解代谢产物的产生,从而通过多种机制抑制抗肿瘤免疫,包括促进T细胞的细胞周期停滞和功能障碍㊁T r e g s的分化以及M D S C s的增殖和激活[26-27]㊂效应T细胞进入肿瘤部位后,表面上表达MH C-1分子的肿瘤细胞可以被特异性的细胞毒性T淋巴细胞(C T L)识别㊂然而,多种证据表明,肿瘤细胞中抗原呈递途径的缺陷导致癌细胞表面上的MH C-1分子的丢失或下调,从而导致T细胞免疫识别受损㊂T 细胞活化过程涉及两个不同的信号:T细胞受体(T C R)与MH C肽复合物的结合,共刺激分子C D28和B7(C D80和C D86)之间的相互作用㊂然而,在T C R结合后,C T L A-4在活化的T细胞表面上调,与C D28相比,C T L A-4以更高的亲和力结合B7并介导T细胞中的抑制信号,从而阻碍了T细胞的增殖和活化[28]㊂C T L A-4通过多种机制发挥免疫抑制活性:反向信号传导,从而诱导I D O的产生,进而抑制T细胞增殖;C T L A-4介导的Z A P70表达的抑制或C b l的上调,均抑制T细胞活化;在P D-1阻断治疗不敏感的卵巢癌中,肿瘤表达的B7-H3可抑制杀伤性T细胞的功能[29]㊂T细胞的杀伤作用在整个免疫系统中处于主导地位,也是肿瘤免疫治疗的重中之重,C A R-T治疗在多种肿瘤免疫治疗中取得了显著效果,未来通过进一步开展卵巢癌C A R-T治疗的临床试验,深入研究阻断这些抑制杀伤性T细胞的信号通路,有望逆转卵巢癌免疫逃逸最终清除卵巢癌细胞㊂5免疫抑制性细胞5.1调节性T细胞调节性T细胞(T r e g)介导的免疫抑制活性有几种机制,包括T r e g细胞消耗I L-2,从而限制了C D8+ T细胞的活性[28]㊂I L-10,T G F-β和腺苷等抑制性分子的分泌[30];免疫检查点分子的表达,例如C T L A-4, P D-1,T I M-3和L A G-3[28];并产生颗粒酶和/或穿孔素以杀死效应T细胞[28]㊂与S K O V3共培养诱导的C D8+T r e g细胞具有较低的糖酵解基因表达,表明代谢过程可能是诱导C D8+T r e g的机制[31]㊂与患有卵巢良性肿瘤和健康对照的患者相比,卵巢癌患者的C D8+T r e g细胞亚群增加,C D25㊁C T L A-4的表达增加而F o x p3和C D28表达下降㊂与S K O V3/A2780共培养体外诱导的C D8+T r e g细胞显示C T L A-4和F o x p3表达增加,而C D28表达减少㊂此外,体外诱导的C D8+T r e g细胞通过T G F-β1和I F N-γ介导抑制幼稚的C D4+T细胞增殖[32]㊂另外,免疫抑制性调节性B细胞(B r e g s)也可产生I L-10并表达高水平C D80和C D86促进维持耐受性和免疫抑制,促进C D4+T 细胞转化为抑制性T r e g并抑制C D4+和C D8+T细胞增殖[33]㊂未来通过找出卵巢癌细胞调节T细胞转化的关键基因,并开发出相应的抑制剂或阻断剂,有望逆转调节性T细胞促卵巢癌免疫逃逸这一过程,实现全面有效的卵巢癌免疫治疗㊂5.2肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞(T AM)是关键的免疫抑制细胞,它们有助于抑制肿瘤微环境中有效的肿瘤免疫力㊂T AM表达P D-1配体,包括P D-L1和P D-L2,从而抑制T细胞功能[34]㊂而且,T AM分泌免疫抑制性细胞因子,例如I L-10和T G F-β,它们抑制C D4+和C D8+T细胞并促进T r e g扩增㊂另外,T AM s产生趋化因子,例如C X C L8,它诱导巨噬细胞上P D-L1的表达,还产生精氨酸酶和I D O,从而导致T细胞的代谢饥饿[35]㊂卵巢癌的T AM还表达免疫抑制趋化因子C C L18和C C L22,他们被发现大量存在于卵巢癌患者的腹腔积液中[36]㊂最近评估卵巢癌患者中M1和M2极化的标志物的研究表明,M1/M2比率增加与患者生存率提高相关[37]㊂表达C T H R C1的卵巢癌细胞的条件培养基促进了巨噬细胞的M2极化,相反, C T H R C1敲低消除了S T A T6介导的巨噬细胞M2极化[38]㊂未来通过深入研究寻找可诱导巨噬细胞的M1表型的激活剂,在卵巢T AM s中诱导M1表型(例如通过I F N-γ治疗)有望逆转肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制作用,提高卵巢癌免疫治疗的效力㊂5.3骨髓来源的抑制细胞骨髓来源的抑制细胞(M D S C)是具有有效免疫抑制活性的未成熟骨髓细胞的集合㊂M D S C s分泌免疫抑制性细胞因子,例如I L-10和T G F-β,从而削弱T 细胞的抗肿瘤作用并募集T r e g[39]㊂此外,M D S C s过表达I D O和精氨酸酶-1,它们分别降解L-色氨酸和L-精氨酸,导致T细胞无反应㊂类似地,M D S C也会过表达可诱导的一氧化氮合酶,从而将L-精氨酸转化为一氧化氮(N O),从而诱导T细胞无反应性㊂此外,已证明由M D S C产生的高水平活性氧(R O S)可以促进T细胞凋亡[40]㊂另外,P D-L1在M D S C s上的表达与肿瘤微环境中的免疫抑制密切相关[41]㊂在卵巢癌中,P G E2在由C X C L12-C X C R4途径触发的M D S C 积累中发挥重要作用[42]㊂引入P G E2合成抑制剂(例如塞来昔布)可能是防止C X C L介导的M D S C积累的有效策略,并且可以增强免疫反应的有效性㊂未来通过找出有效分子针对性抑制M D S C,有望逆转其促卵巢癌免疫逃逸作用,辅助清除卵巢癌细胞,提高卵巢癌患者的生存时间㊂总之,卵巢癌免疫逃逸涉及卵巢癌相关抗原无法被识别㊁抗原递呈细胞的抑制㊁肿瘤杀伤性免疫细胞的抑制㊁免疫抑制细胞的激活等方面,肿瘤免疫治疗在其他肿瘤取得的惊人效果展现出其巨大的治疗潜力,深入了解并针对性逆转卵巢癌免疫逃逸从而提高卵巢癌患者的生存时间是卵巢癌免疫治疗的目标㊂参考文献[1]L H E U R E U X S,G O U R L E Y C,V E R G O T E I,e t a l.E p i t h e l i a l o v a r i a 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外泌体在卵巢癌中的作用机制及应用前景

外泌体在卵巢癌中的作用机制及应用前景1. 内容概览随着生物技术的不断发展，外泌体作为一种新兴的生物标志物在肿瘤研究中引起了广泛关注。

卵巢癌作为女性常见的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，预后较差。

近年来的研究发现，外泌体在卵巢癌的发生、发展和转移过程中发挥着重要作用。

本文将从外泌体的形成、作用机制以及在卵巢癌中的应用前景等方面进行综述，以期为临床诊断和治疗提供新的思路和方法。

1.1 研究背景卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的致死率。

尽管近年来在诊断和治疗方面取得了显著进展，但卵巢癌的预后仍然较差。

寻找新的治疗方法和靶点对于提高患者生存率具有重要意义，外泌体作为一种新兴的生物标志物和潜在的治疗靶点受到了广泛关注。

外泌体是一种由细胞内膜结构形成的微小囊泡，含有丰富的蛋白质、核酸和其他生物活性物质。

它们可以通过细胞膜转移至细胞外液，并参与多种生物学过程，如细胞间信号传递、免疫调节和代谢调控等。

外泌体在许多疾病的发生发展过程中发挥着重要作用，包括肿瘤、心血管疾病、炎症性肠病等。

在卵巢癌中，外泌体的异常表达和功能异常已被证实与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。

外泌体中的m6AP(神经生长因子样蛋白)可以促进肿瘤细胞的侵袭和转移；同时，外泌体还可以介导肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，影响免疫应答。

研究外泌体在卵巢癌中的作用机制及其应用前景对于揭示卵巢癌的发病机制、指导临床诊断和治疗具有重要意义。

1.2 研究目的随着对卵巢癌发病机制的深入研究，外泌体作为一种新型生物标志物在卵巢癌诊断和治疗中的应用逐渐受到关注。

本研究旨在探讨外泌体在卵巢癌中的作用机制，以及其在临床诊断和治疗中的潜在应用前景。

具体目标包括：通过分析卵巢癌组织和外泌体的特征，揭示外泌体在卵巢癌发展过程中的作用机制，为深入了解卵巢癌的病理生理过程提供新的视角。

探索外泌体在卵巢癌诊断和预后评估中的价值，为其成为卵巢癌早期筛查和个体化治疗的新工具提供理论依据。

类器官在卵巢癌中的研究进展

头用妇产科杂志 202〗年 3 月第 37 卷第 3 期/ou/via/ q/'fVflcfica/ Okefrics am/ 2021 /V/ar. V o/. 37，/V o. 3• 195•文章编号：l〇〇3 -6946(2021)03 -0195 -04类器官在卵巢癌中的研究进展郭芬芬，徐盈综述，李佳，杨红审校(空军军医大学西京医院妇产科，陕西西安710032)【摘要】卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，目前卵巢癌的研究大多使用细胞株和异种移植，但是都有其相应的局限性。

因此，需要一个合适的诊断和治疗卵巢癌的临床前研究模型。

类器官是一种新兴的3D培养模型，该模型具有培养简单、遗传稳定性好、与原发肿瘤高度同源、能维持肿瘤的遗传异质性,但该技术在卵巢癌的研究仍处在早期阶段。

现有研究探讨了卵巢癌类器官的构建，并利用输卵管和卵巢上皮类器官证明卵巢癌二重起源发病的机制及其相关基因功能；其还可用作化疗药物筛选的工具，其药物反应与患者体内用药状态高度一致，可以为患者量身定制治疗策略，实现个体化治疗；另外，在免疫治疗方面也可以利用气-液界面培养或类器官与自体炎症细胞共培养方法以及微流体技术，重现肿瘤免疫微环境，可进行免疫治疗药物的功能测试。

这些研究成果表明类器官是卵巢癌研究中一种新颖可靠的临床前模型，将在精准医学中发挥重要作用。

【关键词】类器官；发病机制；药物筛选;免疫治疗；卵巢癌中图分类号：R737. 31 文献标志码：B卵巢癌被称为“沉默的杀手”，超过80%的患者发现时已为晚期并转移。

在去瘤手术及辅助化疗后，70%〜80%的患者会出现肿瘤复发和化疗耐药。

大约85% ~90%的卵巢癌起源于上皮细胞，约75%的患者被诊断为国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FlG O)H期或]V期的高级别衆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer,HG-soc)[1]。

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卵巢癌发病机制及其治疗研究
卵巢癌是女性较为常见的一种恶性肿瘤，由于其早期难以发现且容易复发和转移，使得其治疗和预防显得尤为重要。

本文将从卵巢癌的发病机制、诊断与治疗几个方面进行阐述。

一、卵巢癌的发病机制
1. 遗传基因因素：研究表明，许多卵巢癌患者有遗传基因突变的现象。

BRCA1和BRCA2基因是卵巢癌遗传性易感基因的典型代表，如果母亲或姐妹患有遗传性
卵巢癌，个体罹患此病的概率就会大大增加。

2. 长期使用避孕药：患有避孕药使用史的女性患上卵巢癌的概率会降低。

因为
避孕药中含有孕激素和雌激素，可以抑制排卵、减少盆腔炎症和卵巢纤维瘤的形成。

3. 营养素摄入：营养素缺乏也会增加卵巢癌的患病率。

比如A、C、E和叶酸
等营养素，尤其是对于乳腺癌、卵巢癌等女性特定癌症是非常重要的。

4. 其他卵巢病变：长时间的不孕不育、子宫内膜异位症等情况都容易导致卵巢
癌的发生。

此外，卵巢早衰也可能增加卵巢癌的患病率。

二、卵巢癌的早期诊断
由于卵巢癌多数在早期症状不明显，通过目前常用的筛查手段，如超声检查、
血清肿瘤标志物等方法，往往不能很好地发现病变状况。

目前较为可行的方法是通过颈椎背部彩超、腹部平片和手掌摸检等科技结合人工观察的方式来识别病变。

三、卵巢癌的治疗方法
1. 手术治疗：手术治疗是卵巢癌的根本治疗方式。

早期卵巢癌患者可以通过手
术直接切除肿瘤和卵巢组织，以达到根治的目的。

随着技术的不断发展，保留卵巢或手术与放疗、化疗相结合治疗等方法也逐渐被广泛应用。

2. 放射治疗：利用高能射线对卵巢癌区域进行处理，达到杀死肿瘤细胞等目的。

但是由于放疗对生育能力和性功能的影响较大，所以并不是治疗卵巢癌的首选方式。

3. 化疗治疗：化疗可以通过一定的药物治疗，抑制卵巢癌的生长和扩散，达到
减少癌细胞数量、缓解症状、延长生存期等目的。

但化疗同时会破坏正常细胞，因此在选择化疗方案和药物种类时需要进行精细化治疗，以减少副作用的发生。

总的来说，卵巢癌是一种比较难以治愈的疾病，女性要做好日常的健康防范，
摄入足够的营养、长期坚持体育锻炼等方式可以有效减少其发病率。

此外，及早发现、科学治疗也是控制卵巢癌的重要手段。

希望未来在科技、医疗方面可以有更多进展和创新，为卵巢癌患者提供更好、更完善的治疗方案。