徐希平：H型高血压2.0—药物研发与脑卒中精准预防

徐希平：H型高血压2.0—药物研发与脑卒中精准预防PPS中国药科大学（杭州）创新药物研究院专家介绍：徐希平博士，教授。

现任中国药科大学专业型硕士校外实训基地导师，南方医科大学国家肾脏病临床研究中心教授，博士生导师，《药学进展》《中国新药杂志》编委。

深圳奥萨医药有限公司董事长/首席科学家。

曾任美国哈佛大学公共卫生学院、医学院副教授，美国伊立偌伊大学公共卫生学院教授。

在哈佛大学任职期间曾经获得美国NIH10余项科研基金资助,美国Science杂志2001年公布NIH基金（RO1）资助者排名中，高居全美第4、哈佛第1。

在NewEnglJMed、Lancet等国际医学杂志发表SCI论文363篇，H指数62，2015年、2016年连续2年获爱思唯尔旗下权威数据库发布的“中国高被引学者榜单医学领域”第1名。

徐希平带领团队取得的重大转化医学成果在世界顶尖医学杂志JAMA发表，并已载入国际、国内脑卒中和高血压防治指南，获得国际“F1000（Facultyof1000Medicine）”最高举荐；荣获2016年国家科技进步二等奖；获得2个国家1类新药证书和生产批件（1.5类），及相关配套诊断基因（MTHFR）试剂盒等系列创新成果。

正文H型高血压2.0—药物研发与脑卒中精准预防[摘要]H型高血压是中国脑卒中持续高发的重要危险因素。

中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）是H型高血压药物研发1.0时代取得的重要进展，在世界上产生了重要的影响，获得国内外的广泛关注。

鉴于不同基因型疗效差异和老年人群的代谢特点，H型高血压的治疗仍需要进一步细分，精准预防脑卒中得以提出，同时围绕同型半胱氨酸代谢通路联合多靶点用药也是潜在的研究方向。

探讨H型高血压的成因、研发历程和目前的状况，以及未来研究的方向，以期为控制H型高血压预防脑卒中实现精准化。

[关键词]H型高血压；脑卒中预防；临床进展脑卒中是中国居民的第1死因，我国人群每16秒钟即有1人死于脑卒中，脑卒中具有高死亡率、高发病率、高复发率和高致残率等特性，存活人群大部分患有不同程度的残疾，是因病致贫和因病返贫的主要因素。

H型高血压是中国脑卒中高发的重要危险因素，针对此类疾病研发的依那普利叶酸片在控制H型高血压的同时可降低脑卒中的发病风险，2018年批准的氨氯地平叶酸片可克服依那普利叶酸片造成的干咳和降压效果一般的问题，丰富了H型高血压患者的用药选择。

Zhao等研究显示，亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate，MTHFR）677CC/CT基因型人群脑卒中风险随血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的升高而升高，MTHFR677TT基因型人群脑卒中风险高，但与Hcy水平无显著相关性；依那普利叶酸片显著降低MTHFR677CC/CT基因型且基线Hcy高分位水平人群的脑卒中风险，但TT基因型人群中脑卒中风险降低主要体现在Hcy最低分位水平的受试者；TT基因型患者可能需要更高剂量的叶酸或需要联用Hcy代谢通路上的其他治疗药物以弥补MTHFR基因突变造成代谢酶活性低的不足，这是目前H型高血压领域有待研究的问题之一。

目前，H型高血压定义为伴有血浆同型半胱氨酸升高（≥10μmol·L-1）的原发性高血压，尚无按不同基因人群和老年人群进行精准化细分治疗的规范，同时围绕Hcy通路仍有挖掘新治疗方法的潜力，也是H型高血压亟待探索实现脑卒中精准预防的方向，即H 型高血压2.0。

鉴于目前脑卒中的预防形势严峻，而关注预防脑卒中，治疗H型高血压的药物研究甚少，本文就H型高血压的成因、研发历程、目前进展和未来有待研究探索的领域进行综述，以期为相关研究与临床诊治提供参考。

1H型高血压与中国脑卒中高发的相关性1.1中国脑卒中的总体状况与危险因素《柳叶刀》发表的数据显示，目前中国是全世界脑卒中发病率最高的国家。

自2008年发布《全国第3次死因回顾抽样调查报告》以来，脑卒中死亡率一直高居第1（见表1）。

目前，中国脑卒中发病率为345/100000，且仍以每年8.3%的速度增长。

截至2016年，40岁及以上中国脑卒中患者人数高达1200多万，1年后脑卒中复发率高达17.1%，2017年约有196万人死于脑卒中。

中国的脑血管疾病各项防治指南与报告均指明，脑卒中的危险因素包括高血压、血脂异常、血浆Hcy升高、心脏病、糖尿病、颈动脉狭窄、吸烟、过量酒精摄入、肥胖、体力活动不足等，这些危险因素可以归因中国94.3%的脑卒中，分别归因95.2%的缺血性脑卒中和90.7%的出血性脑卒中。

其中，不可干预的因素有年龄、种族、性别、家族史等；可干预的危险因素有高血压、吸烟、糖尿病、房颤、心脏病、血脂异常、高Hcy和营养等。

《中国脑卒中防治报告2018》指出，脑卒中的一级预防是降低脑卒中发病率的根本措施。

我国心血管疾病总发病率和死亡率超过许多发达国家，其中脑卒中死亡率明显高于发达国家，而冠心病死亡率低于多数发达国家(见图1)，脑卒中已成为居民首位死因，其发病率是冠心病的5倍。

相比之下，2017年美国致死疾病因素中，心脏病为首位死因，脑卒中为第5位死因，脑血管疾病死亡人数仅占总死亡人数的5.2%，过去30年中下降70%，而我国脑卒中死亡率在过去20年间呈持续上升趋势。

1.2中国人群脑卒中危险因素特点脑卒中的发病具有人种差异。

包括中国13个人群的亚太队列研究中，亚洲人群血压升高与脑卒中、冠心病事件的关系比澳大利亚与新西兰人群更强，收缩压每升高10mmHg，亚洲人群脑卒中与致死性心肌梗死风险分别增加53%与31%，而大洋洲（澳大利亚与新西兰）人群只分别增加24%与21%。

类似的研究中，收缩压每升高10mmHg，欧美人群脑卒中风险增加22%，中国人群脑卒中风险增加49%，同等血压升高，中国人群脑卒中风险约为欧美人群的2.2倍。

在11项全球高血压临床随机对照试验（RCT）中，欧美人群发生脑卒中和心肌梗死事件的比值为1.02~1.63，日本为5.0，而在中国进行的STONE、SYST-CHINA研究其比值分别为13.0和6.6。

中西方脑卒中的差异状况，比较大程度源于中西方脑卒中危险因素的不同。

美国在传统危险因素高血压、高血脂上“胜出”，而中国在低叶酸、高血压合并高Hcy（≥10μmol·L-1）、MTHFR677TT基因高频率上“领跑”，与两国疾病谱的差异表现相近（美国冠心病发病率高、中国脑卒中发病率高）（见表2）。

2 H型高血压1.0到2.0的转变2006年美国心脏病协会和美国脑卒中协会（AHA/ASA）将血浆Hcy大于10μmol·L-1定义为高同型半胱氨酸血症或血浆Hcy水平升高，按此为标准，中国75%的原发性高血压人群伴有血浆Hcy水平升高。

2008年，有中国学者将原发性高血压合并血浆Hcy升高（≥10μmol·L-1）定义为H型高血压，此为H型高血压的1.0版本。

其中，对Hcy作为心血管病理损害因子及其界值（cut-off值）确认源自大量的文献资料与早期研究。

表3为将Hcy列为心脑血管疾病危险因素的各国指南。

欧洲9个国家19个中心1500多例的研究显示，Hcy升高是心脑血管事件的独立风险因素，单纯Hcy升高者心脑血管事件风险相对较低，高血压合并Hcy升高的情况下协同增加血管事件的风险是单纯Hcy升高者的28倍。

美国1999—2004年一项涉及12683例的研究表明，高血压合并Hcy升高（≥10μmol·L-1）可以显著增加脑卒中的风险达12~17.3倍。

中国安徽巢式病例对照研究，共39165例，随访6.2年，结果显示：高血压合并Hcy升高（≥10μmol·L-1）显著增加脑卒中的发病率和死亡率。

美国国家健康和营养调查、加拿大营养调查（NutritionCanadaSurvey，NCS）研究等多项前瞻性研究表明，体内叶酸水平和动脉粥样硬化性血管疾病的发生呈显著负相关。

在上述欧洲9个国家的研究中，研究者其实是将750例心、脑及外周血管疾病患者与800例年龄、性别相近的健康对照者进行配对比较显示，叶酸、维生素B12及Hcy与血管疾病危险度密切相关，低水平叶酸和高水平Hcy均是心血管病的主要危险因素。

此外，Hcy代谢过程中的关键酶基因MTHFRC677T位点纯合突变（TT）是导致人体叶酸利用率下降、血浆Hcy升高的遗传因素，中国MTHFR677TT基因型汉族人群的脑卒中风险增加50%[32-33,40]。

荟萃分析显示，与对照组(主要为安慰剂或背景疗法+安慰剂)相比，叶酸治疗高血压患者比例占50%以上的临床试验中可降低23%（RR：0.77；95%CI：0.67~0.90；P=0.001）的脑卒中风险，而高血压患者比例小于50%以下的临床试验中降低脑卒中作用不明显（RR：0.94；95%CI：0.82~1.09；P=0.421）。

荟萃分析显示[含中国脑卒中一级预防研究（ChinaStrokePrimaryPreventionTrial，CSPPT）]，与对照组（主要为安慰剂或背景疗法+安慰剂）相比，叶酸降低脑卒中风险10%；而剔除CSPPT后重新荟萃分析显示,叶酸降低脑卒中风险8%，CSPPT中含叶酸的高血压药固定剂量复方用药者可降低脑卒中风险21%，说明含叶酸的高血压药固定复方制剂预防脑卒中疗效显著优于单用叶酸治疗。

CSPPT研究显示，依那普利叶酸片降低高血压人群脑卒中风险21%，降低TT基因型高血压人群脑卒中风险28%，降低低叶酸高血压人群（即叶酸血浆含量<5.6μg·L-1）脑卒中风险39%。

综上所述，目前对H型高血压的认识进入了一个新的阶段，H型高血压定义不应局限于Hcy，还应纳入叶酸、MTHFR基因突变的因素。

为此，建议H型高血压2.0版定义为原发性高血压合并下列3项异常之一的情形：1）血浆Hcy水平升高（≥10μmol·L-1）；2）MTHFR677TT基因型；3）低叶酸水平（依据MTHFR677CC/CT基因型决定）。

这些分类将在未来依那普利叶酸片和氨氯地平叶酸片的上市后大型临床研究中进一步证实和改进。

3 H型高血压治疗药物的循证研究历程H型高血压治疗药物的循证之旅并非坦途。

1969年McCully提出Hcy可能与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关的假说以来，有大量不同类型的研究证实血浆Hcy水平在心脑血管事件中起重要作用。

Hcy升高是心脑血管疾病的独立危险因素，与脑卒中关系更为密切。

Hcy每升高5μmol·L-1脑卒中风险增加59%；而Hcy每降低3μmol·L-1可降低脑卒中风险约24%（95%CI:0.15~0.33）。

中国林县研究共纳入3318例存在食道黏膜不典型增生的受试者，随机给予含0.8mg·d-1叶酸的多种维生素+微量元素或安慰剂治疗，随访6年（1985—1991年），结果显示，治疗组脑血管疾病死亡风险减少37%，提示叶酸治疗可降低脑卒中的发生风险。