第二章 官能团化学

O R H2O/H HgO R Br2 R Br BBr R 有机金属反应， 碳负离子
+
部分还原
R
还原
R

美容药：他扎罗汀(Tazarotene)的合成
ZnCl n-BuLi, THF S O O Cl N Pd(PPh3)4(cat.) THF, r.t., 18h N S 他扎罗汀(Tazarotene) 然后ZnCl2 S O O
Cl
Example：单取代基的定位

降血脂药: 匹伐他汀(Pitavastatin)中间体的合成 Kowa, Nissan chemical和三共：Livalo® (1998) HMG-CoA还原酶抑制剂：阻止胆固醇生物合成。
O Cl NH2 + 1) AlCl3 F 2) H2SO4 NH2 O
Example
美容药：非那甾胺 (Finasteride)中间体的合成 (4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)hexadecahydro-4a,6a-dimethyl-2-oxo-1Hindeno[5,4-f]quinoline-7-carboxylic acid

O H H O N H H O N HH OH H2, PtO2, 60℃, 3h H H H O OH
还原 参见第 8章 CH2R
SO3/H2SO4 SO3H 磺化
HNO3, H2SO4 硝化 X2/FeX3 NO2 卤化 X
FC：Example

安定药: 利培酮(Risperidone)中间体的合成
F + F Cl
O N O AlCl3, CH2Cl2, 36% F
F
O N O
Janssen: Risperdal® (1993)
•2-bromo(iodo)-4-nitrophenol
2.5.2 侧链上的反应
苄位对自发氧化敏感，由异丙基苯合成苯酚和丙酮具有商业价值。
Ph Ph O OH
O2
H+
O PhOH
+
苄位卤化一般是自由基历程，常用分子氯或溴！
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Example-1: 洛索洛芬钠(Sodium Loxoprofen) 的中间体的合成

Iodination ：Text book（2015）：p32
Example: 洛索洛芬钠(Sodium Loxoprofen) 中间体的合成
2-(4-(bromomethyl)phenyl)propanoic acid
COOH Br2 or NBS, etc. COOH COOH Cl2 or SO2Cl2, etc. Cl Br
2-(4-(bromomethyl)phenyl)propanoic acid
COOH Br2 or NBS, etc. COOH COOH Cl2 or SO2Cl2, etc. Cl Br
2-(4-(chloromethyl)phenyl)propanoic acid
2.6 取代苯衍生物的官能团化
Merk: Propecia® (1997)
Example

吡格列酮 (Pioglitazone)中间体的合成
2-bromo-1-(5-ethylpyridin-2-yl)ethanol
NBS, t-BuOH, H2O N 室温 N OH Br
日本武田公司：名瑞彤、安可拓® (1999)
2.4 炔烃的官能团化

第二章 官能团化学：基础
主要内容
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8

有机反应的选择性 烷烃的官能团化 烯烃的官能团化 炔烃的官能团化 芳烃的官能团化 取代苯基衍生物的官能团化 简单杂环化合物的官能团化 官能团的相互转化
2.1 有机反应的选择性

非典型安定药利培酮(Risperidone)中间体的合成
6,7,8,9-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
O O N N H2, Pd/C, EtOH, 25-30℃ HO 69% N N
HO
Janssen: Risperdal® (1993)
COOEt Cl AlCl3 Cl O ethyl 2-(4-(4-chlorobutanoyl)phenyl)-2-methylpropanoate
活泼底物更容易发生酰基化反应！
COOEt O Cl
Example：双取代基的定位
日本安斯泰来制药公司开，精氨酸加压素(AVP)拮抗药， 能阻断AVP引起的排尿增多，不丢失电解质(Na+、K+)。 2005首次美国上市，商品名为Vaprisol， 血容量正常的低钠血症住院患者的治疗。
2.3 烯烃的官能团化
O OH OH OH CH3COOH + CO2 通过硼氢化 与H2O加成 (参见第11章) 与强酸 HX加成 X X = Cl, Br, I, CF3CO2, HSO4 与HBr 自由基 加成 氧化 (参见第9章) 催化氢化 Hg(OCOCH3)2 H 2O 与氢卤酸或 次卤酸加成; 与弱酸 δ- δ+;V-W HY/H+加成 V W Y 如： Br Y＝ OH, OCOCH3 Br OH Br O Hg OH O 1.NaBH4 2.水解 OH
第二章 官能团化学：基础
Chapter 2 Functional group chemistry：the basics 2015-10-18
Main Content
2.1 Selectivity of organic reactions 2.2 Functionalization of alkanes 2.3 Functionalization of alkenes 2.4 Functionalization of alkynes 2.5 Functionalization of aromatic hydrocarbons 2.6 Functionalization of benzene derivatives 2.7 Functionalization of simple heterocyclics 2.8 Interconversion of functional group
Example
•Nigishi 偶联反应
Allergan: Tazorac® (1996)

非镇静抗组胺药：非索非那定(Tazarotene)中间体 的合成
Example
methyl 3-(4-(4-hydroxybut-1-ynyl)phenyl)-3-methylbutanoate
O HO + Br O Pd(Ph3P)4, CuBr2, Et3N 回流， 3.5h， 97% HO O O
3）FCA-FCC特例
司来吉兰(selegiline)中间体的合成
选择性B 型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，用于治疗 帕金森病。 以N-Fmoc-D-丙氨酸为手性源，经过Friedel-Crafts 酰基化、脱保护和还原反应得(R)-α-甲基苯乙胺。

Synthesis of chiral selegiline with via resolution from d-tartaric acid
Synthesis of selegiline with YeastChiral center
Example

抗肿瘤药: 贝沙罗汀(Bexarotene)中间体的合成 Ligand：Targretin® (2000)
Cl Cl O Cl O O AlCl3, CH3NO2 O O O + AlCl3
上述反应用稀硝酸则发生单硝化，表明苯酚比苯活泼得多。
NH2 (b) Br2, H2O Br NH2 Br
NO2
上述反应不需要路易斯酸催化， Br 且不能停留在一元或二元溴代的阶段。
苯环的单溴代

单溴代可通过从乙酰苯胺的路径来实施：
O O Br2 CH3COOH Br H2O H+ or OH NH2 HN + Br 少量产物 HN O HN
2-(4-(chloromethyl)phenyl)propanoic acid
Example: 罗非昔布 (Rofecoxib)中间体的合成
2-bromo-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanone
O O S O Br2, AlCl3,CHCl3, -5℃ or Br2, HOAc, 87% O S O O Br
Alias：诺菲呋酮 ：Ⅱ型环氧化酶(COX-2)抑制剂，用于缓解骨关节炎症状。
NSAID： MERCK公司
万络、Vioxx (162011-90-7)
Example: 考尼伐坦(Conivaptan)中间体合成
新型溴代试剂的应用：pyridinium hydrobromide perbromide
Br
Example：单取代基的定位

降血脂药: 氟伐他汀(Fluvastatin)中间体的合成 瑞士诺华公司(Novartis)公司：Lescol® (1994) HMG-CoA还原酶抑制剂。 阻止胆固醇的生物合成。
O + F Cl O Cl AlCl3 F
2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone 活泼底物更容易发生酰基化反应！
F
(2-aminophenyl)(4-fluorophenyl)methanone
Example：单取代基的定位

组胺H1受体拮抗剂: 非索非那定(Fexofenadine)中 间体的合成。 德国Hoechest Marion Roussel 公司：Allegra® 美国首次上市(1996) 季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。