外源性化学物质的体内过程
食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运
第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。
一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。
(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。
糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。
有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。
3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。
膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。
4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。
吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
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血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
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4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
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二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
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对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
毒理学第二章-毒物的体内过程
又需要同一转运系统时
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转运体(transporter)及其家族
➢ 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)
➢ 多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp)
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液
➢ 皮肤血流速度和出汗状况
➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角 质层屏障作用，外源化学物可以直接进 入吸收相
➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层 厚度不同，所以外源化学物的穿透速度 有别
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四、其它途径
➢ 经眼吸收:局部作用先于全身作用 ➢ 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺 分泌腺 呼气 乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
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➢ 生物转运（biotransport）: 是指外
源化学物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收， 转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程
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脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
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二、化学物通过生物膜转运的方式
➢ 简单扩散 ➢ 膜孔扩散（滤过） ➢ 主动运输（膜泵转运） ➢ 易化扩散 ➢ 胞吞作用
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
第二章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化精品资料
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1、简单扩散（simple diffusion）
也称脂溶扩散，化学物从浓度较高的一侧 向浓度较低的一侧经脂质双分子层进行扩 散转运。
此过程的必需条件是：外源化学物在膜两 侧具有浓度梯度、化学物具脂溶性、以非 电离状态存在。
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简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
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1.经胃肠道吸收
•化学物的吸收可在整个胃肠道进行， 但主要是在小肠，其次是胃。
•吸收方式：主要是简单扩散，也可以 通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬 作用。
•由于胃液酸度极高(pH 约等于2.0)，弱
有机酸类物质多以未解离状态存在，所
以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃
中离解度较高而不易吸收。
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2.易化扩散（facilitated diffusion）
也称载体扩散，为某些脂溶性低、分子呈极性的化 学物借助生物膜上的某些载体顺浓度/电荷梯度进行 跨膜转移的过程。
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易化扩散
顺浓度差转运 不消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
易化扩散特点
①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量； ②由于利用载体，有一定的选择性、饱和 性、竞争抑制性。
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毒物动力学研究意义
①明确靶器官； ②揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒
效应强度和性质之间的关系；
③探讨中毒机制。
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第一节 外源化学物在体内的生物转运
一、生物膜与生物转运
生物膜（biomembrane）：是细胞 质膜和细胞器膜的总称。
毒代动力学的概念
毒代动力学，是毒理学的一个重要分支，主要研究外源性化学物质在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律。
这些过程直接影响化学物质在体内的浓度和持续时间，从而决定其对生物体的毒性作用。
吸收是化学物质进入生物体的首要步骤，其速率和程度受多种因素影响，如化学物质的性质、暴露途径和生物体的生理状态等。
分布则涉及化学物质在生物体内的转运和分配，不同组织器官对其亲和力有所差异。
代谢是生物体对化学物质进行转化的过程，旨在降低其毒性或促进其排泄。
然而，某些代谢产物可能比原化学物质更具毒性，这是毒代动力学研究中的一个重要问题。
排泄是生物体将化学物质或其代谢产物排出体外的过程，对维持内环境稳态至关重要。
通过毒代动力学研究，人们可以深入了解化学物质在生物体内的行为规律，为毒性评估、风险预测和防控措施制定提供科学依据。
这对于保护人类健康和生态环境具有重要意义。
食科毒理学题库
一、选择题1、有关弱有机酸经消化道吸收的叙述，不正确的是（）A．弱有机酸在消化道吸收的主要部位是；B．在胃中PH极低（PH=1），弱有机酸以未解离形式存在；C．在胃中有机酸脂水分配系数低，易吸收；D．服用小苏打（NaHCO3）可以阻断弱有机酸在胃内的吸收；E．弱有机酸在小肠有部分吸收，因小肠有较大表面积。
2、生物转化的Ⅰ相反应主要包括（）A．氧化；B．结合；C．分解；D．酯化；E．裂解。
3、外源化学物生物转化酶存在的主要亚细胞结构是：（）A．内质网；B．线粒体；C．细胞膜；D．细胞核；E．溶酶体。
4、空气中的外来化合物主要通过呼吸道吸收，下面说法正确的是：（）A．气态物质达到肺泡后，主要经易化扩散进入血液；B．气态物质的吸收速率主要取决其在血液中的溶解度；C．血气分配系数高的物质易于被吸收入血；D．血气分配系数大的气态化学物经肺吸收速率取决于肺血流量；E．血气分配系数小的气态化学物经肺吸收速率取决于呼吸频率。
5、ADME过程指得是：（）A．氧化、还原、水解；B．生物转运；C．生物转化；D．毒物效应动力学E．吸收、分布、代谢、排泄。
6、卫生毒理学试验的染毒途径应尽可能模拟人实际接触途径，外来化合物进入人体的主要吸收途径有：（）A．胃肠吸收、呼吸道和皮肤吸收；B．胃肠吸收、呼吸道和静脉注射部位吸收；C．胃肠吸收、静脉注射部位和皮肤吸收；D．呼吸道、皮肤和注射部位吸收；E．呼吸道、胃肠道和注射部位吸收。
7、随着时间的延长，外来化合物的在体内出现再分布的原因是：（）A．器官或组织的血流量；B．外来化合物的重吸收过程；C．外来化合物的亲合力；D．外来化合物的生物转化；E．外来化合物及其代谢产物的特殊转运。
8、肝肠循环的毒理学意义在于：（）A．外来化合物毒作用发生的快慢；B．外来化合物毒作用的性质；C．外来化合物毒作用持续的时间；D．外来化合物的代谢解毒；E．外来化合物的代谢活化。
9、肝肠循环可以影响：（）A．外来化合物毒作用发生的快慢；B．外来化合物毒作用的性质；C．外来化合物毒作用持续的时间；D．外来化合物的代谢解毒；E．外来化合物的代谢活化。
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• 外源性化学物质与机体接触后在体内经历吸收、 分布、生物转化和排泄四个基本过程。
• 其中吸收、分布和排泄是原物质在体内生物膜的 一侧转向另一侧的过程，合称跨膜转运（生物转 运，biaotranspotation）；生物转化和排泄是 使进入体内原物质减少的过程，合称消除 （elimination）。
• 有害外源性化学物质的体内过程影响其对机体的 毒性作用。
• 研究毒物体内过程的学科称为毒物代谢动力学 （毒动学，toxicokinetics）。
第3章 外源性化学物质的体内过程
• 1 生物转运（transport） • 2 吸收（absorption） • 3 分布（distribution） • 4 生物转化 • 5 排泄（excretion） • 6 毒物动力学（toxicokinetics）
Handerson-Hasselbalch公式
• 以弱酸性药物为例：
HA
H A
Ka [H ][ A ] [HA]A]
pH pKa log [ A ] [HA]
10( pH pKa) [ A ] [HA]
当pH=pKa时，[A- ]=[HA]
Handerson-Hasselbalch公式说 明
transport） • 1.2 主动转运（positive transport）
1.1 被动转运
• 被动转运：指药物借生物膜两侧的浓度差或电势 差由膜浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的一类 跨膜转运方式。
• 其特点有：①只由膜浓度高侧向浓度低侧转运； ②不耗能；③转运速率与膜两侧的浓度或电势差 成正比。转运形式有：
• 转运速率符合Fick定律：R=K·A(c1－c2)/d • R—扩散速率 • K—扩散常数 • A---膜面积 • (c1－c2)---膜两侧浓度差 • d—膜厚度
影响转运的因素
• 转运速率除与膜两侧的物质浓度有关外，还取决于体液的pH、物质本身的脂 溶性和极性。
• 可用Handerson-Hasselbalch公式来解释。
2.3 影响吸收的因素
• ①化学物质的理化因素（MW，pKa，形状等）；
• ②化学物质的剂型； • ③化学物质浸入机体的途径； • ④化学物质接触机体局部的生理生化环境（血流
量、组织的机能状态、 体液的pH等）；
• ⑤首过效应（首过消除，第一关卡效应）：指饮 食进入胃肠道后，化学物质吸收进入血液循环之 前，被胃肠粘膜细胞及肝细胞分解，使进入血液 循环的量减少。
• 其转运速率受物质的水溶性、分子大小的影响。
1.1.３ 易化扩散
• 易化扩散（载体扩散）：指在特殊载体的帮助下进行的被动转运。 • 是被动载体转运，具有速率高、受载体功能影响和具有竞争抑制现象。 • 如葡萄糖、氨基酸等的转运。
1.2 主动转运
• 主动转运：指在膜的帮助下所进行的耗能转运。 • 特点：①耗能;②可由低浓度一侧向高浓度一侧转
• 1.1.1 简单扩散(simple diffusion) • 1.1.2 滤过（filtration） • 1.1.3 易化扩散（facilitated diffusiion）
1.1.1 简单扩散
• 简单扩散(脂溶扩散,lipid diffusion)：指物质借 其脂溶性穿过脂质生物膜的被动转运过程。它是 最重要的转运形式。
3 分布
• 3.1 概念：分布指化合物随血液转运到各组织器官的过程。它影响靶器官的 生物效应和毒性。
• 3.2 化学物质与血浆蛋白的结合 • 3.3 影响分布的因素
3.2 化学物质与血浆蛋白的结合
• 化学物质与血浆蛋白的结合是体内过程的中间环 节。
• 3.2.1 特点 • 3.2.2 结合率：血浆蛋白结合率是指某一化合物
• ⑶、弱酸性物质在生物膜碱侧（pH高侧），易解离， 不易向酸侧（pH低侧）转运。否则相反。
• ⑷、转运达到平衡时，弱酸性物质在膜碱侧的浓度 较高。否则相反。
1.1.2 滤过
• 滤过（水溶扩散，aqueous diffusion,膜孔扩散）:指物质经膜水溶性孔道的 被动扩散。如水、乙醇、尿素、甘油等的转运。
在血浆中与血浆蛋白结合的量与血浆中总量之比。 • 3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化 • 3.2.4 与血浆蛋白结合的意义
3.2.1 特点
• ①特异性：化合物只能与其特异性血浆蛋白结合。 多数化合物与血浆白蛋白结合。
• ②可逆性:化合物可从结合的蛋白上游离下来。结 合与游离的速度取决于血浆中游离的化合物浓度。
• ⑴、pKa为弱酸、弱碱性物质溶液在50％解离时溶 液的pH值。
• ⑵、体液的pH或物质的pKa以算术值增减时， 解 离型与非解离型物质浓度比值以指数的形式变化。 故体液pH的微小变化会明显影响物质的转运速度及 平衡时膜两侧的物毒浓度。如用碱化血液和尿液的 办法来解救弱酸性毒物中毒，就是利用该原理降低 细胞内的毒物浓度和促进毒物的排泄。
运;③转运速率亦取决于细胞膜的功能。 • 2.1 膜泵转运： 在膜载体(泵)的帮助下进行的主
动转运。 • 2.2 出胞（胞吐）、入胞（胞饮）作用：指依细
胞膜的变形及断裂运动进行的跨膜转运。是大分 子及颗粒物质的转运方式。
载体转运r1的特点r2
• ①特异性； • ②可逆性； • ③饱和性； • ④竞争抑制现象。
2 吸收
• 2.1 概念：吸收指外源性化学物质从接触部位进入血液循环的过程。 • 吸收的量和速度直接影响活性物作用的强度和时间。 • 2.2 吸收途径 • 2.3 影响吸收的因素
2.2 吸收途径
• ①消化道：口腔粘膜→血液； 胃肠粘膜→肝脏→血液； 直肠、肛门粘膜→血液。
• ②呼吸道： • ③皮肤： • ④注射部位： • ⑤生殖道粘膜：
1 生物转运
• 生物膜是细胞膜、细胞器膜和细胞间质膜的总称。 • 其基本结构由脂质双层和镶嵌的蛋白质及少量的
糖组成的流动性膜结构。 • 生物膜的功能包括：隔离、屏障功能；作为重要
生化反应和生命现象的场所；内外物质的交换。 • 1.1 被动转运（passive transport, down hill