钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用
钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂（一）器官移植排斥反应1、移植排斥反应人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。
受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplant rejection）。
移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。
移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。
因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。
除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键2、发病机制排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。
临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。
（1）细胞介导的排斥反应细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。
移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原，是诱发排斥反应的主要致敏原。
在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应：CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B 细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥；此外与迟发变态反应相伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。
钙调蛋白磷酸酶
钙调蛋白磷酸酶钙调蛋白磷酸酶（calcium/calmodulin-dependent protein phosphatase，简称CaM-PP）是一类依赖于钙/钙调蛋白（Ca2+/calmodulin，CaM）的蛋白质磷酸酶，在细胞内的钙信号传导中发挥重要作用。
CaM-PP属于蛋白质磷酸酶家族，可以降低蛋白质的磷酸化水平，从而调节它们的活性、稳定性、局域化等生物学过程。
它通过与钙/钙调蛋白形成复合物，在复合物的存在下针对特定底物进行磷酸化的反应，从而影响了细胞内钙信号传递和调节作用。
CaM-PP主要分为两类：CaM-PP1和CaM-PP2。
CaM-PP1是一种比较广泛存在的酶，其拥有两个不同的亚单位（PP1c和PP1R），其中PP1c是催化亚单位，具有磷酸酶活性；PP1R则是调节亚单位，可以维持PP1c的磷酸酶活性以及调节PP1c的底物结合和定位。
CaM-PP2则包括CaM-PP2A、CaM-PP2B、CaM-PP2C、CaM-PP3、CaM-PP4等多种亚型，每一亚型都有不同的底物特异性、空间定位、生理功能等。
CaM-PP在细胞生理和病理过程中具有重要调节作用。
在钙信号传导过程中，CaM-PP与其他钙调蛋白和钙离子一起参与细胞内的信息传递和多种生理过程的调节。
例如，CaM-PP可通过去磷酸化调节肌肉收缩和松弛、代谢调节、细胞凋亡等过程。
此外，CaM-PP的异常表达或调节失常与多种人类疾病相关，例如肝癌、乳腺癌、阿尔茨海默病等。
总的来说，CaM-PP是一类重要的蛋白质磷酸酶，在细胞内钙信号传递和生理功能调节中发挥着重要作用。
对其结构、调节机制的深入研究可以为相关疾病的防治提供新的思路和方法。
钙调蛋白磷酸酶
钙调蛋白磷酸酶
钙调蛋白磷酸酶（calcineurin）是一种重要的酶类，它在细胞内起着重要的调节作用。
钙调蛋白磷酸酶是一种钙依赖性的磷酸酶，它能够通过调节细胞内的钙离子浓度来影响细胞的生理功能。
钙调蛋白磷酸酶的结构比较复杂，它由两个亚基组成，分别是钙调蛋白磷酸酶A亚基（calcineurin A）和钙调蛋白磷酸酶B亚基（calcineurin B）。
其中，钙调蛋白磷酸酶A亚基是酶的催化亚基，而钙调蛋白磷酸酶B亚基则是酶的钙离子结合亚基。
钙调蛋白磷酸酶在细胞内的作用非常广泛，它能够调节多种细胞信号通路的活性，包括T细胞受体信号通路、NFAT信号通路、Wnt 信号通路等。
在T细胞受体信号通路中，钙调蛋白磷酸酶能够调节
T细胞的增殖和分化，从而影响免疫应答的强度和方向。
在NFAT 信号通路中，钙调蛋白磷酸酶能够调节NFAT转录因子的活性，从而影响多种细胞功能，包括心肌细胞的收缩和心血管系统的发育等。
在Wnt信号通路中，钙调蛋白磷酸酶能够调节β-catenin的稳定性，从而影响细胞的增殖和分化。
除了在正常生理过程中的作用外，钙调蛋白磷酸酶还与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，在心血管疾病中，钙调蛋白磷酸酶的活性异常会导致心肌细胞的收缩力下降和心血管系统的发育异常。
在神经系统疾病中，钙调蛋白磷酸酶的活性异常会导致神经元的功能异常和神经退行性疾病的发生。
钙调蛋白磷酸酶是一种非常重要的酶类，它在细胞内起着重要的调节作用。
钙调蛋白磷酸酶的异常活性与多种疾病的发生和发展密切相关，因此，对钙调蛋白磷酸酶的研究具有重要的理论和实际意义。
注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品鉴别试验方法的建立
注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品鉴别试验方法的建立1. 引言1.1 选题背景注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基（recombinant human calcineurin B subunit, rhCNB）是一种重要的蛋白质药物，具有免疫抑制和抗白血病作用。
市面上存在大量的假冒伪劣产品，严重影响了患者的用药安全和疗效。
建立一种可靠的注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品鉴别试验方法具有重要的临床意义。
目前，钙调蛋白磷酸酶B亚基成品的鉴别方法主要包括生化鉴定、免疫学检测和质量分析等多个方面。
由于假劣产品制造商采用了各种技术手段对产品进行伪装，传统的鉴别方法往往难以满足实际检测的需求。
有必要开展针对注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品的新型鉴别试验方法的研究，以提高产品的质量控制水平，保障患者的用药安全。
【选题背景】1.2 研究意义重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基是一种重要的蛋白质，在生物学研究和临床医学中具有广泛的应用价值。
它在细胞信号传导、细胞分化和增殖等生物学过程中发挥着重要作用。
磷酸酶B亚基的异常表达或功能异常与多种疾病的发生及发展密切相关，如癌症、糖尿病、神经退行性疾病等。
研究注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品的鉴别方法具有重要的临床意义和应用前景。
1.3 研究目的研究目的：建立注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品鉴别试验方法，旨在为药品质量控制提供依据，确保药品的安全有效性。
通过对不同批次的药品进行鉴别试验，可以准确区分不同品种、规格的药品，减少药品交叉混淆的风险。
建立可靠的鉴别试验方法可以帮助监管部门监督药品市场，保障患者用药安全，提高药品质量管理水平。
研究的目的还在于丰富药品检验方法学理论，推动药品质量控制技术的进步，为药品安全提供更为可靠的技术支持。
通过本研究，期望能够为药品质量控制领域的科研工作提供新的思路和方法，推动该领域的发展和进步。
2. 正文2.1 相关理论重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基是一种重要的生物制剂，具有调节骨代谢和骨形成的作用。
神经退行性疾病治疗药物
为肌肉强直或僵硬以及运动功能障碍，肌肉震颤。
PD是中老年人的常见病，在60岁以上的老年人患病率 约为1%，且随年龄增长发病率呈上升趋势。
抗帕金森病药分类
根据作用机制可分为五类：
拟多巴胺药 外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）、多巴胺
受体激动剂 多巴胺加强剂抑制剂
单胺氧化酶（MAO） 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂
第二代AChEI
加兰他敏 Galantamine
卡巴拉汀 rivastigmine
石杉碱甲 huperzine A
作用同多奈哌齐。
作用同多奈哌齐。
高效可逆的竞争性AChEI，抑制 活性和选择性比他克林高，毒性 低。易通过血脑屏障，有效时间 长，安全系数高，有明显促进学 习记忆作用，能改善或保护脑缺 氧、抽搐产生的记忆损害。
思考题
1.简述L-dopa治疗帕金森病的作用机制，临床上L-dopa常 与苄丝肼或卡比多巴合用，为什么？
2. 临床常用的抗阿尔茨海默病药物有哪几类?举例说明。
分析
一般的MAOI可在体内阻止DA的降解，增强药效，但可导 致心率加快及高血压危象，不宜与L-dopa同用，需停用Ldopa2天后再使用。司来吉兰为选择性MAOI，可降低脑内 DA的代谢，延长DA的有效时间，作为治疗PD的辅助药物与 L-dopa合用，可增强和延长L-dopa/的疗效，降低L-dopa用量 ，减少外周副作用，消除长期单用L-dopa出现的“开-关”现 象，明显减少PD的波动，与传统的非选择性MAOI不同，不 会增加酪胺类物质的高血压反应。
与第一代多巴胺受体激动剂不同，没有麦角林结 构，主要对已出现“开-关”现象的患者进行辅助 治疗。
本品作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足， 提高交感神经紧张性。
S100B蛋白在神经病学中的临床意义
Ｓ100Ｂ蛋白在神经病学中的临床意义近年来，对脑组织损伤的神经生化标志物的研究正在逐步深入，这些标志物主要为S100蛋白和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)等。
本文根据近年来的义献报道，对S100B蛋白在神经病学中的临床新进展综述如下。
1概述S100蛋白是一组低分子量的钙结合蛋白．可溶解在pH7的饱和硫酸铵溶液里，故命名为S100蛋白(S代表“可溶性”，100代表硫酸铵的饱和度)。
S100蛋白的相对分子质量为10～12×10，其氨基酸序列在脊椎动物中高度保守，与钙调蛋白及其他EF手型钙离子结合蛋白具有高度同源性。
S100分子不含任何糖类、脂类和核酸成分，是由同分异构的两个亚单位(α，β)组成的同型二聚体或异型二聚体，其聚合作用主要依赖于疏水作用力，可分为三个亚型：S100A0(αα)、S100A(αβ)、S100B(ββ)。
不同的S100蛋白含有类似的氨基酸结构域，在氨基端和羧基端均含有疏水区，在每个亚基的羧基端均含有1个EF手型钙离子结合区，当与钙离子结合后，S100蛋白构象发生改变，暴露出其与靶蛋白的结合位点，进而通过与相应的靶蛋白作用发挥生物学效应。
Zn与S100的组氮酸残基结合后可以诱导S100分子羧基端构象的改变，从而增加氨基端钙离子结合位点与钙离子的亲合力。
人类S100的β基因有3个外显子组成，第一个外显子在5端非转录区，第二和第三个外显子分别编码一个EF手型钙离子结合区。
其基因定位于染色体的21q22.2～21q22.3区域。
此区的基因重复可引起Down综合征。
人类S100的α基因定位于染色体的1q21区域。
在肿瘤组织中此区的基因常常频繁重组，从而引起S100基因表达的失控。
S100蛋白各亚型在人体分布具有相对特异性，其中，S100A0主要存在于神经元细胞中，S100A主要存在于横纹肌、心肌和肾脏，S100B主要分布于中枢神经系统和外周神经系统的神经胶质细胞和许旺氏细胞。
钙调蛋白依赖性激酶在神经元发育中的调控机制
钙调蛋白依赖性激酶在神经元发育中的调控机制作为一种重要的信号传导分子，钙调蛋白依赖性激酶不仅在细胞的生长、分化和死亡等基础生理过程中起着至关重要的作用，而且在神经元发育过程中的调控机制也备受研究学者关注。
在一系列的实验研究中，科学家们发现，钙调蛋白依赖性激酶参与了神经元的健康发育以及神经退行性疾病的发生，并为疾病的预防与治疗提供了新的思路与途径。
神经元发育过程中的激酶如今，越来越多的研究表明，神经元的发育需要严格的时间表达和空间调控，它们之间的配合令神经元的形态变化、分化过程、突触形成和功能的成熟同步进行。
常见的突触激酶主要包含了钙调蛋白依赖性激酶（CAMK）、蛋白激酶C（PKC）和蛋白激酶A（PKA）等。
在这其中，CAMK是一种与神经元发育密切相关的激酶，它的活性通过钙-/钙调蛋白及其信号通路的调节而被严格限制。
在神经元的发育过程中，CAMK的活性调控可以促进神经元的成长、分化、突触的塑造和功能的成熟。
CAMK在神经元中的分布和调控CAMK的基因在哺乳动物中表达广泛，其亚型亦不止一种。
在神经元中，CAMK主要通过多种表达方式进行调控，如CAMKⅡ的自磷酸化和机械感受器的活性改变等。
此外，神经元中的CAMK活性可以由信号通路中的其他因素调控。
事实上，很多神经递质综合神经元内部的激酶、酶和钙通道等，以促进本身的释放和作用。
CAMK在神经元发育中的作用机制不同类型的CAMK参与到神经元发育过程中的方式也是不同的。
首先，CAMK的活性可以促进神经元的成长（Nikolic等）。
在神经元的过度发育阶段，较高水平的CAMK活性可以促进神经元的生长并帮助形成健康稳定的神经系统。
其次，CAMK对突触的塑造和功能的成熟也具有重要的作用（Wu等）。
神经系统突触的塑造是神经元发育的关键部分，突触的塑造与突触磷酸酶和突触前神经细胞因子合成相关，大多数研究表明CAMK在突触的塑造和成熟方面发挥了极其重要的作用。
同时它还可以促进突触的形成和运转，并对突触的可塑性和动态进行调节。
蛋白激酶CK2在神经退行性疾病病理生理机制中的作用及应用进展
蛋白激酶ＣＫ２在神经退行性疾病病理生理机制中的作用及应用进展崔孟颖 冯其贞 武 菲△（神经生物学研究所，济宁医学院，济宁２７２０６７）摘要 蛋白激酶ＣＫ２（ｃａｓｅｉｎｋｉｎａｓｅ２，ＣＫ２）是一种高度保守的丝／苏氨酸蛋白激酶，广泛分布于真核细胞的胞质和胞核中。
ＣＫ２可通过对其底物的磷酸化作用调制底物的生物学活性，从而参与细胞内多条重要的信号转导通路。
越来越多的研究发现，在多种神经退行性疾病中ＣＫ２表达及活性异常，是其病理生理机制的重要一环，提示ＣＫ２有重要的研究意义，可能是某些神经退行性疾病潜在的治疗靶点。
本文将对ＣＫ２在多种神经退行性疾病中病理生理作用以及ＣＫ２抑制剂、激动剂的最新研究进展作一综述。
关键词 ＣＫ２；神经退行性疾病；ＣＫ２抑制剂中图分类号 Ｒ３３８ＲｏｌｅａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＣＫ２ｉｎｔｈｅＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅｓ ＣＵＩＭｅｎｇ Ｙｉｎｇ，ＦＥＮＧＱｉ Ｚｈｅｎ，ＷＵＦｅｉ△（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，ＪｉｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｉｎｇ２７２０６７，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣＫ２ｉｓａｈｉｇｈｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ｗｈｉｃｈｉｓｗｉｄｅｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｉｎｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍａｎｄｎｕｃｌｅｕｓｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｃｅｌｌｓ．ＣＫ２ｃｏｕｌｄｍｏｄｕｌａｔｅｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｉｔｓｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｖｉａｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，ｔｈｕｓｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｍａｎｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈ ｗａｙｓ．ＭｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｅｖｉｄｅｎｃｅｓｈａｖｅｐｒｏｖｅｄｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＣＫ２ｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ ｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔＣＫ２ｍａｙｂｅｏｎｅｏｆｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｓｕｇ ｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔＣＫ２ｉｓｏｆｇｒｅａｔｖａｌｕｅｔｏｓｔｕｄｙａｎｄｍａｙｂｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒｓｏｍｅｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣＫ２ｉｎｖａｒｉｏｕｓｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆＣＫ２．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ＣＫ２；Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ；ＣＫ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ 酪蛋白激酶（ｃａｓｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＣＫ）是一种高度保守的非环核苷酸依赖的丝／苏氨酸蛋白激酶，包括ＣＫ１、ＣＫ２和Ｇｏｌｇｉ ＣＫ（Ｇ ＣＫ）／Ｆａｍ２０Ｃ（ｆａｍｉｌｙｗｉｔｈｓｅｑｕｅｎｃｅｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ２０，ｍｅｍｂｅｒＣ）。
钙调蛋白和钙调磷酸酶
钙调蛋白和钙调磷酸酶全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：钙调蛋白和钙调磷酸酶都是与细胞内钙离子平衡调节相关的重要分子。
它们在细胞中扮演着重要的调节作用，对于维持细胞内环境的稳定和功能的正常发挥起着关键的作用。
下面就让我们来详细了解一下这两种分子的特性以及它们在生物体内的重要作用。
让我们先来了解一下钙调蛋白。
钙调蛋白是一类能够调节细胞内钙离子浓度的蛋白质，它们可以通过结合到钙离子上来转变其活性。
钙调蛋白可以通过调节细胞内钙离子平衡来影响多种重要的细胞功能，比如细胞的收缩、分裂、凋亡等。
在真核生物中，钙调蛋白种类众多，比如肌钙蛋白、调节蛋白C、调节蛋白D等。
这些钙调蛋白在不同的细胞类型中扮演着不同的角色，但它们的共同点是都能感知细胞内钙离子浓度的变化，并通过调节相应的信号通路来传递这种信号。
另外一种重要的调节细胞内钙离子平衡的分子是钙调磷酸酶。
钙调磷酸酶是一种能够调解细胞内钙离子信号的酶，它通过去磷酸化或磷酸化靶蛋白来完成对信号分子的调节作用。
钙调磷酸酶在细胞内被广泛分布，可以调节多种重要的细胞功能，比如信号传导、代谢调节、基因表达等。
在细胞内，钙调磷酸酶与钙调蛋白通常会形成一个负反馈调节回路，通过相互作用来维持细胞内钙离子的稳定水平，避免发生过高或过低的钙离子浓度。
钙调蛋白和钙调磷酸酶的相互作用在细胞内起着重要的协同作用，它们共同维持了细胞内钙离子平衡，保证了细胞功能的正常运转。
在激活信号通路、细胞增殖、细胞凋亡等过程中，钙调蛋白和钙调磷酸酶的协同作用非常重要。
通过调节这两种分子的活性，细胞可以有效地对抗外界环境的变化，保持自身的生存优势。
钙调蛋白和钙调磷酸酶在细胞内起着非常重要的调节作用，它们共同维持了细胞内钙离子平衡，保证了细胞的正常功能。
这两种分子的相互作用和调节机制为我们深入了解细胞内信号传导、代谢调节等生物学过程提供了重要的参考。
在未来的研究中，更深入地探究钙调蛋白和钙调磷酸酶的功能和调节机制，将有助于我们更好地理解细胞内的调控机制，从而为疾病的治疗和药物的研发提供新的思路和途径。
阿尔茨海默病药物治疗的新靶点钙调神经磷酸酶
静（ ， 女， 河 北 省 涿 州 人， 理 学 博 士； １ ９ ７ ２－）
群（ ） ， 女， 教授， 博士生导师， ： １ ９ ４ ６ － Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ｗ ｅ ｉ ｑ ＠ｂ ｎ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ ：ｌ ：（ ） Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ｕ ｏ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ＠ｖ ｉ ｐ ． ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ Ｔ ｅ ｌ ０ １ ０ ６ ２ ２ ０ ８ １ ９ ７
2钙调神经磷酸酶在突触可塑性中的作用由于cn在脑中的广泛分布及主要存在部位是突触许多研究者很早就着手于它的生理功能研究但早期的工作主要集中在它与脑发育的关系及其活力变化上包括本实验室也做了相当多的研究取得了许多有益的结果随着分子生物学技术的引入人们对cn在脑中的功能研究有了很大的进步其中关于cn对记忆的重要作用也得到了人们的认同和证明
甲基 天冬氨酸（ ， 些被磷酸化的酶、 Ｎ Ｄ Ｎ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ Ｄ ａ ｓ ｐ ａ ｒ ｔ ａ ｔ ｅ ） 受体通道组分和部分 底物如 、 豆蔻酰 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ Ｐ Ｋ Ｃ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｇ ｒ ａ ｎ ｉ ｎ 化富丙氨酸 Ｃ激酶底物及神经调节素（ ） ； 此外， ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｍ ｏ ｄ ｕ ｌ ｉ ｎ 它的 内 源 性 底 物 还 有 受 多 巴 胺 和 ｃ Ａ Ｍ Ｐ调 节 磷 蛋 白 （ ， ） 和 Ｉ ｄ ｏ ｐ ａ ｍ ｉ ｎ ｅａ ｎ ｄｃ Ａ Ｍ Ｐ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｄｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ Ｄ Ａ Ｒ Ｐ Ｐ ３ ２ １ 等。磷酸化的 Ｉ 被Ｃ ， 而Ｐ 的 １ Ｎ脱磷酸后可以激活 Ｐ Ｐ １ Ｐ １ 底物蛋白具有广谱性， 可以是突触膜蛋白， 离子通脱磷酸的级联反应。
２ ＋ 种活性受 Ｃ 磷酸酶。随着多克隆抗体 ａ ／ Ｃ ａ Ｍ调节的 Ｓ ｅ ｒ ／ Ｔ ｈ ｒ
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钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用
报告人：张海宏张强强昔强强
一．文献概述
文献主要讲述了钙调磷酸酶在由蛋白质作物折叠和内质网应激引起的神经退行性疾病
中的作用。
那么什么是神经退行性疾病呢？
神经退行性疾病是由错误折叠的蛋白质在大脑中积累导致神经元功能障碍。
证据表明：错误折叠的蛋白质通过诱导内质网压力和改变钙的稳态平衡来破坏细胞。
胞质钙浓度的变化导致信号传导通路障碍，钙介导的超活化钙调磷酸酶（CaN）是大脑中的主要磷酸酶，能够引起大脑功能障碍和神经突触触发器死亡，导致形成神经退行性疾病。
因此，抑制钙调磷酸酶的活性可能在脑损伤的神经退行性疾病治疗方面是一个很有前途的策略。
神经退行性疾病是破坏人的神经元细胞或神经突触，导致人类得病，影响人类，包括抽象思维，熟练的动作，情绪情感，认知与众不同的品质，主要病类包括阿尔茨海默病，帕金森病，海绵状脑病，与肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。
令人信服的证据表明，脑蛋白错误折叠和聚集是典型的这些疾病的发病机制和最有可能引发特征。
错误折叠蛋白的积累可能导致突触异常和神经元死亡，并最终产生脑功能障碍和疾病。
.目前，还没有有效的治疗这些疾病或为任何症状前诊断。
为了确定新的策略进行治疗，必须了解蛋白质错误折叠的机制和途径，其中错误折叠的聚集诱导神经元死亡和突触的改
二．主要内容
1、内质网应激与钙浓度的变化。
2、钙调磷酸酶生物学。
3、在神经元动态平衡中钙调磷酸酶的作用。
4、钙调磷酸酶和神经退化性。
5、钙调磷酸酶和突触功能障碍。
三、研究内容
1、内质网应激与钙浓度的变化。
什么是内质网应激呢？内质网应激：（内质网压力ERS)是指由于某种原因使细胞质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。
内质网处于长期的压力下，在内质网腔中逐渐积累错误折叠的蛋白质，而细胞自身可以通过放缓翻译速度并增加正确折叠的蛋白质产物来进行矫正。
但随着压力的持续影响，转录因子CHOP延长表达会引起细胞凋亡，这种细胞凋亡体系是由从内质网中释放的钙离子引发的，最终导致神经病变
2、钙调磷酸酶生物学
钙调磷酸酶（简称CaN ）：依赖钙和钙调蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，激活磷酸化的转录因子NF-ATp，参与T细胞激活信号的转导， CaN的结构和功能是当前研究很活跃的领域，由于其在神经及免疫系统中发挥着重要的作用，尤其是90年代后证明它在T细胞活化过程中起关键作用。
CaN是迄今所知的惟一一种受Ca~(2+)/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。
CaN广泛分布于机体内各种组织中,参与多种受Ca~(2+)调节的信号转导通路,并通过作用于不同的底物而产生不同的生物学效应。
新近研究表明,CaN信号通路的下游信号因子-T细胞激活核因子在心房颤动(房颤)的发生发展中起重要作用.
3、神经元动态平衡中CaN的作用
CaN 为一个催化亚单位（CnA）和一个调节亚单位（CnB）组成的异源二聚体,有3种主要同工酶：CaNα,CaNβ,CaNγ。
钙/钙调素与钙调节神经磷酸酶结合后诱发CnA构象的改变,致使自身抑制域移位,暴露出活性位点,产生钙调节神经磷酸酶的活化。
4、CaN和神经退行性疾病
神经退行性疾病 (Neurodegenerative disease) 是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。
大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。
神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致, 随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍NFAT是一种细胞核因子在钙调磷酸酶的活化过程中起到重要作用。
NFAT:nuclear factor of activated T cells活化T细胞核因子。
是一类转录因子家族，在免疫反应中对诱导基因转录起重要作用。
除T细胞外，这类蛋白质还可以在许多免疫细胞上进行表达，如B淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等。
其活性受到钙离子依赖性的钙调蛋白磷酸酯酶C的调节。
长期激活CaN使神经元细胞死亡表现在三个方面:
首先,长期激活CaN使脚手架蛋白14-3-3脱磷酸并释放14-3-3亚基使神经元细胞凋亡;
其次,NFAT的异常磷酸化作用诱导NFAT的细胞核中的易位子，导致NFAT调节基因慢性感应，最终导致神经元细胞死亡;
第三,杭丁顿蛋白通过脱磷酸作用,使自身局部功能受损导致小泡运输：特别是各种生长因子,包括BDNF(脑源性神经营养因子)
5、CaN和突触功能障碍
•神经元与神经元之间，或神经元与非神经细胞（肌细胞、腺细胞等）之间的一种特化的细胞连接，称为突触。
它是神经元之间的联系和进行生理活动的关键性结
构。
CaN在突触功能障碍中的作用主要表现在:
•第一、具有活性的CaN抑制CREB进入核内，导致异常基因表达的调控所需CREB神经元生长和突触可塑性;第二、CaN介导的内化AMPA受体与错误折叠的蛋白质(特别是Aboligomers)诱导突触电势差长期增强和抑制;第三、CaN通过阻止突触蛋白1
脱磷酸化妨碍突触小泡运输从而抑制神经递质的释放。
前面提到AMPA受体，它的作用是介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递，其在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动。
它还参与谷氨酸介导的兴奋性损伤，C a 2 + 通透性A M P A R 亚型的过度激活能导致阿尔茨海默病神经元的功能障碍甚至死亡。
四、蛋白质错误折叠导致神经退行性疾病的四个不同方面：
(1) 能引起错误折叠蛋白质堆集的诱因：包括突变和表遗传性因素。
(2) 错误折叠蛋白堆集的直接原因—这与泛素-蛋白酶体系统(UPS)功能降低有关，这
是由蛋白过载或被底物堆集抑制所引起的。
堆集的错误折叠蛋白可被分子伴侣从新折叠，或沉集在细胞质、胞核、或细胞外间隙中的聚集体上。
聚集体可接收更多的蛋白。
(3) 在PD(帕金森病)、AD(阿尔茨海默病)、朊病毒病、ALS(肌萎缩性侧索硬化) 和多
谷氨酰胺病(PolyQ) 病人的病理切片中，发现中枢神经系统的细胞内外均有蛋白质沉淀。
(4) 继发病变，即蛋白构象变化对细胞功能的影响。
在不同的蛋白构象病变中，已经
证实基因转录在组蛋白调节和个别转录因子水平明显受到干扰。
已有证据证明不同细胞组分轴突运输的破坏。
在突触前水平，神经递质合成可能受损，有时小泡贮存受阻；小泡循环的相关蛋白也发生了改变。
在突触后水平，错误折叠的蛋白能改变受体密度并下调信号传导通路。
最后，这些病变可经某些的机制导致神经元死亡，包括损伤线粒体的功能，线粒体细胞色素c 的释放并伴随半胱天冬酶的活化。
已有证据提示异常折叠的蛋白可在膜上形成小孔并使内环境中离子丢失。
神经退行性疾病是由错误折叠的蛋白质在大脑中积累导致神经元功能障碍。
证据表明：错误折叠的蛋白质通过诱导内质网压力和改变钙的稳态平衡来破坏细胞。
胞质钙浓度的变化导致信号传导通路障碍，钙介导的超活化钙调磷酸酶（CaN）是大脑中的主要磷酸酶，能够引起大脑功能障碍和神经突触触发器死亡，导致形成神经退行性疾病。
因此，抑制钙调磷酸酶的活性可能在脑损伤的神经退行性疾病治疗方面是一个很有前途的策略。
主要内容内质网应激与钙浓度的变化。
钙调磷酸酶生物学。
在神经元动态平衡中钙调磷酸酶的作用。
钙调磷酸酶和神经退化性。
钙调磷酸酶和突触功能障碍
五、结论
错误折叠蛋白质的积累，能够引起内质网应激和Ca2+稳态的变化，细胞利用错误折叠的蛋白质尝试正确反映内质网应激带来的负面影响.内质网应激的一个负面影响是释放钙到细胞质中，导致了信号传导通路的阻碍,持续的突触功能障碍和神经元细胞凋亡导致了神经退行性疾病。
最近数据表明：在大脑中有一个关键的钙调磷酸酶，它的变化可导致神经突触损伤和神经元细胞死亡，通过控制钙调磷酸酶的变化，对抑制神经退行性病的产生有一定作用。
通过对这方面的研究，可能在分子水平上增进对神经退行性病的了解和一些必要的治疗措施的发展。