EU GMP 指南附件15 - 确认和验证 2015年最新版
Annex 15Qualification and Validation(附件15确认与验证)正式版中英文对照
上海万逸医药科技有限公司刘伟强译Ref. Ares(2015)1380025 - 30/03/2015EUROPEAN COMMISSIONDIRECTORATE-GENERAL FOR HEALTH AND FOOD SAFETYMedicinal Products – Quality, Safety and EfficacyBrussels, 30 March 2015EudraLexVolume 4EU Guidelines forGood Manufacturing Practice forMedicinal Products for Human and Veterinary Use欧盟人用及兽用药品GMP指导原则Annex 15: Qualification and Validation附件15：确认与验证Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/ECon the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products.This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelinesof good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.Status of the document: Revision文件状态：修订Reasons for changes: Since Annex 15 was published in 2001 the manufacturing and regulatory environment has changed significantly and an update is required to this Annexto reflect this changed environment. This revision to Annex 15 takes into account changesto other sections of the EudraLex, Volume 4, Part I, relationship to Part II, Annex11, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP guidance on process validation, and changes in manufacturing technology.变更原因：附录15至2001年颁布以来，制造业和法规环境发生了显著变化，因此需要更新附录以反应这些环境的变化，附录15的修订还考虑到了欧盟药品监管法规（Eudralex）第四卷第一部分、第二部分有关内容、附录11、ICH Q8、Q9、Q19和Q11、欧盟药品质量工作组（QWP）工艺验证指南的变更以及制造技术变化等因素。
浅析新修订欧盟药品生产质量管理规范第15附录确认与验证
浅析新修订欧盟药品生产质量管理规范第15附录确认与验证3月30日，欧盟发布了新修订的欧盟药品生产质量管理规范（EU-GMP）的附录15 确认和验证的最终稿（简称新修订附录15），将于2015年10月1日生效。
与当前现行版本相比，在部分章节里有相当显著的变化。
本文将采取新修订版本附录15与现行版本进行对比的方式，来浅析新修订附录15。
一．概述新修订附录15共有16页的内容，比当前版本的11页更加全面。
新修订附录15综合参考了欧洲药事法第四卷的第一部分和第二部分，以及附录11计算机化系统、ICH Q8 制药开发、ICH Q9 质量风险管理、ICH Q10 制药质量体系、ICH Q11 原料药开发与生产的相关概念和指南要求，也可用作活性物质的可选补充指南。
由此可以看出，国际范围内的各GMP规定的联系将越来越紧密。
新修订附录15的核心是药品与工艺的生命周期。
GMP要求生产商通过在产品和工艺的整个生命周期中进行确认和验证，其中提到所有影响到产品质量的设备设施、公用系统、工艺的确认与验证均应考虑生命周期理论的应用。
同时，明确提出了“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”。
另外，最近制药行业内的热点话题“数据完整性”理念也多次出现在其中。
其整体思路融合了科学监管、风险管理和QBD（质量源于设计）等关键要素。
二．新修订版本与当前版本的对比和分析原则本章描述了新修订附录15的适用范围—药品制造的设备设施、公用系统及工艺的确认与验证；重点强调提了所有影响产品质量的设备设施、公用系统和工艺均应评估其验证状态和控制策略的影响。
通则本章指出确认与验证的范围和程度应基于质量风险管理的活动。
值得注意的是，本章特别提到“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”，更倾向于生命周期范围内的持续确认和日常监控来保持验证状态，同时认可使用外部资源支持企业内部的确认和验证活动。
确认与验证的组织与计划本章强调所有确认和验证活动都应进行计划，并考虑其生命周期。
EUGMP附录15确认与验证-中英文
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Hale Waihona Puke 翻译：武晋娴 校对：陈国笋
Principle 原则 This Annex describes the principles of qualification and validation which are applicable to the facilities, equipment, utilities and processes used for the manufacture of medicinal products and may also be used as supplementary optional guidance for active substances without introduction of additional requirements to EudraLex, Volume 4, Part II. It is a GMP requirement that manufacturers control the critical aspects of their particular operations through qualification and validation over the life cycle of the product and process. Any planned changes to the facilities, equipment, utilities and processes, which may affect the quality of the product, should be formally documented and the impact on the validated status or control strategy assessed. Computerised systems used for the manufacture of medicinal products should also be validated according to the requirements of Annex 11. The relevant concepts and guidance presented in ICH Q8, Q9, Q10 and Q11 should also be taken into account. 本附录描述了确认和验证的原则，适用于药品生产的设施、设备、公用系统和工艺；也可作 为在欧盟药品法规第四卷第 II 部的未提到的有额外要求的原料药的可选性补充指南。它是 GMP 的要求，要求生产商通过贯穿于药品和工艺的产品生命周期的确认和验证，控制其生 产操作的关键环节。需要正式记录任何可能影响药品质量的设施、设备、公用系统和工艺的 计划性变更，需要评估对于验证状态或控制策略的影响。用于药品生产的计算机化系统应按 照附录 11 的要求进行验证。相关概念和指南参见 ICH Q8，同时参考 Q10 和 Q11。
欧盟GMP附录15确认和验证中英文新版
欧盟GMP附录15确认和验证欧盟GMP附录15确认和验证ANNEX 15 附件15Qualification and Validation确认和验证Table of Contents 目录1. Qualification and Validation 确认和验证2. Planning for Validation 验证计划3. Documentation 文件4. Qualification 确认5. Process Validation 工艺验证6. Cleaning Validation 清洁验证7. Change Control 变更控制8. Revalidation 再验证9. Glossary 术语表Qualification and Validation 确认和验证Principle 原理1.This Annex describes the principles of qualification and validation which are applicable to the manufacture of medicinal products. It is a requirement of GMP that manufacturers identify what validation work is needed to prove control of the critical aspects of their particular operations. Significant changes to the facilities, the equipment and the processes, which may affect the quality of the product, should be validated. A risk assessment approach should be used to determine the scope and extent of validation.1.本附件描述了确认和验证的原理，适用于医药产品的生产者。
欧盟GMP附录15：确认与验证(修订版英文+中文)
1.2.Qualification and validation activities should only be performed by suitably trained personnel who follow approved procedures.
iv.Change control and deviation management for qualification and validation;
iv.确认与验证活动的变更控制和偏差管理。
v. Guidance on developing acceptance criteria;
v.开发可接受标准的指南。
1.4.应当在验证主计划（VMP）或其等同文件中，清晰地界定和记录现场确认与验证程序的关键性要素。
1.5. The VMP or equivalent document should define the qualification/validation system and include or reference information on at least the following:
Pharmaceuticals and cosmetics
Brussels,30 March 2015
EudraLex
欧盟药品管理法
Volume 4
EU Guidelines for
Good Manufacturing Practice for
Medicinal Products for Human and 险管理的方法应作为质量风险管理系统的一部分贯穿于药品的整个生命周期，应基于对设施、设备、公用系统和工艺的论证和书面风险评估决定确认和验证的范围和程度。回顾性验证不再被认为是可接受的方式。如果方法经过论证，并且获取数据的整个过程中有足够的保证性控制措施，也可以使用从生产商自身程序以外获得的用于支持确认和/或验证研究的数据。
GMP新附录(2015)--确认与验证docx
第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一 个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。 第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三 次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及 时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确 认。 第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时， 应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时， 应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋 洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中 应当考虑相应的最差条件。 第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资 料的评估建立。 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。 第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要， 还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及 设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。 第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长 时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。 第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条 件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如
ＧＭ新Ｐ附录：确认与验证（全文）
国家食品药品监督管理总局关于发布《药品生产质量管理规范（２０１年０修订）》 计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（ ２０１年５第 ５４号） ２０１年５０５月 ２６日 发布 根据《药品生产质量管理规范（ ２０１年０修订）》第三百一十条规定，现 发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录，作为《药品生产质量管 理规范（ ２０１年０修订）》配套文件，自 ２０１年５１２月 １日起施行。 特此公告。 附件：１．计算机化系统 ２．确认与验证 食品 药品监管总局 ２０１年５５月 ２６日 附件 ２ 确认与验证 第一章 范 围 第一条 本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活 动。 第二章 原 则 第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要 素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。 确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
annex 15 验证 201504 中英文 完
EUROPEAN COMMISSIONENTERPRISE DIRECTORATE-GENERALSingle market, regulatory environment, industries under vertical legislationPharmaceuticals and cosmeticsBrussels, 30 March 2015EudraLexVolume 4EU Guidelines forGood Manufacturing Practice forMedicinal Products for Human and Veterinary UseAnnex 15: Qualification and ValidationEU GMP附录15：确认和验证Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive91/412/EEC for veterinary use.公布详细指南的法律依据：指令2001/83/EC第47款关于人药共同体代码，和2001/82/EC第51款关于兽药共同体代码的要求。
15版GMP附录 确认与验证
附件2确认与验证第一章范围第一条本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第二章原则第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。
确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
第三章验证总计划第三条所有的确认与验证活动都应当事先计划。
确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
第四条验证总计划应当至少包含以下信息:(一)确认与验证的基本原则;(二)确认与验证活动的组织机构及职责;(三)待确认或验证项目的概述;(四)确认或验证方案、报告的基本要求;(五)总体计划和日程安排;(六)在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;(七)保持持续验证状态的策略,包括必要的再确认和再验证;(八)所引用的文件、文献。
第五条对于大型和复杂的项目,可制订单独的项目验证总计划。
第四章文件第六条确认与验证方案应当经过审核和批准。
确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
第七条供应商或第三方提供验证服务的,企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
第八条确认或验证活动结束后,应当及时汇总分析获得的数据和结果,撰写确认或验证报告。
企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估,必要时进行彻底调查,并采取相应的纠正措施和预防措施;变更已批准的确认与验证方案,应当进行评估并采取相应的控制措施。
确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
第九条当确认或验证分阶段进行时,只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准,或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后,方可进行下一阶段的确认或验证活动。
上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成,经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响,企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
第十条当验证结果不符合预先设定的可接受标准时,应当进行记录并分析原因。
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EudraLex Volume 4EU Guidelines forGOOD MANUFACTURING PRACTICE FORMEDICINAL PRODUCTS欧盟药品GMP指南ANNEX 15 QUALIFICATION AND VALIDATION附件15确认和验证Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.公布详细指南的法律依据：指令2001/83/EC第47款关于人药共同体代码，和2001/82/EC第51款关于兽药共同体代码的要求。
本文件为指令2003/94/EC中制订的人药GMP以及指令91/412/EEC兽药GMP原则和指南提供诠释。
Status of the document: Revision文件状态：修订Reasons for changes: Since Annex 15 was published in 2001 the manufacturing and regulatory environment has changed significantly and an update is required to this Annex to reflect this changed environment. This revision to Annex 15 takes into account changes to other sections of the EudraLex, Volume 4, Part I, relationship to Part II, Annex 11, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP guidance on process validation, and changes in manufacturing technology.变更理由：自从附录15在2001年公布以来，生产和法规环境已发生了重大变化，有必要对此附录进行更新以反映环境的变化。
本次对附录15的修订考虑了欧洲药事法卷4第一部分其它部分的变化，与第二部分、附录11、ICH Q8 Q9 Q10以及Q11、QWP的工艺验证指南的关系，以及生产技术的变化。
Deadline for coming into operation: 1 October 2015最后实施时间：2015年10月1日Content目录PRINCIPLE 原则 (4)GENERAL 通则 (4)1ORGANISING AND PLANNING FOR QUALIFICATION AND VALIDATION确认和验证的组织和计划 (4)2DOCUMENTATION,INCLUDING VMP文件记录，包括VMP (6)3QUALIFICATION STAGES FOR EQUIPMENT,FACILITIES,UTILITIES AND SYSTEMS.设备、设施、公用系统和系统的确认阶段 (7)4RE-QUALIFICATION再确认 (10)5PROCESS VALIDATION工艺验证 (10)6VERIFICATION OF TRANSPORTATION运输确认 (16)7VALIDATION OF PACKAGING包装验证 (17)8QUALIFICATION OF UTILITIES公用系统确认 (17)9VALIDATION OF TEST METHODS检验方法验证 (18)10CLEANING VALIDATION清洁验证 (18)11CHANGE CONTROL变更控制 (21)12GLOSSARY术语 (22)PRINCIPLE 原则This Annex describes the principles of qualification and validation which are applicable to the facilities, equipment, utilities and processes used for the manufacture of medicinal products and may also be used as supplementary optional guidance for active substances without introduction of additional requirements to EudraLex, Volume 4, Part II. It is a GMP requirement that manufacturers control the critical aspects of their particular operations through qualification and validation over the life cycle of the product and process. Any planned changes to the facilities, equipment, utilities and processes, which may affect the quality of the product, should be formally documented and the impact on the validated status or control strategy assessed. Computerised systems used for the manufacture of medicinal products should also be validated according to the requirements of Annex 11. The relevant concepts and guidance presented in ICH Q8, Q9, Q10 and Q11 should also be taken into account.本附录描述了确认和验证的原则，该原则适用于药品生产用设施、设备、公用系统和工艺，也可用作活性物质的可选补充指南，但并不对欧盟药事法第4卷第二部分引入附加要求。
GMP要求生产商通过在产品和工艺的整个生命周期中进行确认和验证，对其操作关键方面进行控制。
所有可能影响产品质量的设施、设备、公用系统和工艺计划变更均应进行正式记录，并评估其对验证状态和控制策略的影响。
用于药品生产的计算机化系统也应根据附录11的要求进行验证。
同时还应考虑ICH Q8 Q9 Q10和Q11是的相关概念和指南要求。
General 通则A quality risk management approach should be applied throughout the lifecycle of a medicinal product. As part of a quality risk management system, decisions on the scope and extent of qualification and validation should be based on a justified and documented risk assessment of the facilities, equipment, utilities and processes. Retrospective validation is no longer considered an acceptable approach. Data supporting qualification and/or validation studies which were obtained from sources outside of the manufacturers own programmes may be used provided that this approach has been justified and that there is adequate assurance that controls were in place throughout the acquisition of such data.质量风险管理的方法应贯穿药品的整个生命周期。
作为质量风险管理系统的一部分，决定确认和验证的范围和程度时应基于对设施、设备、公用系统和工艺的论证和书面风险评估。
回顾性验证不再被认为是可以接受的方法。
如果经过论证，并且获得数据的整个过程有足够控制保证，也可以使用从生产商自身程序以外获得的用于支持确认和/或验证研究的数据。
1ORGANISING AND PLANNING FOR QUALIFICATION AND VALIDATION 确认和验证的组织和计划1.1All qualification and validation activities should be planned and take the life cycle of facilities, equipment,utilities, process and product into consideration.所有确认和验证活动应进行计划，并考虑设施、设备、公用系统、工艺和产品的生命周期1.2Qualification and validation activities should only be performed by suitably trained personnel whofollow approved procedures.确认和验证活动应由经过适当培训的人员实施，并遵守已批准的程序1.3Qualification/validation personnel should report as defined in the pharmaceutical quality systemalthough this may not necessarily be to a quality management or a quality assurance function. However, there should be appropriate quality oversight over the whole validation life cycle.确认/验证实施人员应根据药品质量体系中指定的要求进行报告，尽管并不一定是报告给质量管理或质量保证部门。