药物化学抗病毒药物
药物化学19-抗病毒药
艾滋病主要通过血液、性接触 、吸毒和母婴遗传四种途径传播。 国际医学界至今尚无防治艾滋病的有效药物和疗法，因此，被称 为“20世纪的瘟疫”，也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。
替洛隆
➢ 有效诱发干扰素的合成
流感病毒神经氨酸酶抑制剂 代表药物—奥司他韦
奥司他韦
➢ 有效抑制流感病毒A和B，是预防和治疗H5N1型禽流感的首选 药物
二、干扰病毒核酸复制的药物
核苷类药物
碘苷 嘧啶核苷类
阿糖腺苷 嘌呤核苷类
阿昔洛韦 糖基修饰的核苷类
➢ 疱疹类病毒感染用药 ➢ 阿昔洛韦是治疗各种孢疹病毒的首选药物
快克 （复方氨酚烷胺胶囊 ）
❖ 对乙酰氨基酚250毫克 ❖ 盐酸金刚烷胺100毫克 ❖ 马来酸氯苯那敏2毫克 ❖ 人工牛黄10毫克（清热解毒、化痰开窍 ） ❖ 咖啡因15毫克 ❖ 辅料为糊精。
干扰素及干扰素诱导剂
干扰素：是病毒或其他诱导剂进入机体后诱导宿主细胞产生的 一类糖蛋白，分子质量为20~160kD的混合物，具有抑制病毒 增长、细胞增殖和免疫调节的活性。
艾滋病概述
➢ 2014年全国现有艾滋病病毒感染者和病人约84万，其中 病 人 15.4 万 。 至 今 ， 我 国 已 发 现 的 感 染 者 和 病 人 存 活 43.4万，还有大约56%的感染者尚不知情。
艾滋病病毒侵袭免疫细胞
逆转录酶以单链RNA作为模块，转录为双链DNA，该双链DNA可与宿主细胞 的DNA结合然后逆转录为病毒的单链DNA，因此感染艾滋病病毒后，病毒的 核酸永远与宿主细胞结合在一起，使得感染不能消失，机体无法清除病毒。
药物化学中抗病毒药物
抗病毒药物的发展历程
抗病毒药物的发展经历了漫长的历程。最早 的抗病毒药物主要是一些天然产物，如植物 提取物、抗菌药等。随着分子生物学和药理 学的发展，人们开始针对病毒的特定靶点进 行药物设计和筛选，发现了许多具有抗病毒 活性的小分子化合物。
提供基础。
药物筛选
利用高通量筛选技术， 从大量化合物中筛选出 具有抗病毒活性的候选
药物。
结构优化
根据抗病毒活性测试结 果，对候选药物进行结 构优化，以提高疗效和
降低副作用。
临床试验
对新药进行多阶段临床 试验，评估其在人体内
的安全性和有效性。
抗病毒药物的生产工艺
01
ห้องสมุดไป่ตู้
02
03
04
发酵工程
利用微生物发酵技术生产抗病 毒药物，如抗生素。
要点二
详细描述
干扰素是一类具有广谱抗病毒作用的蛋白质，通过激活宿 主细胞的抗病毒蛋白合成而抑制病毒复制。干扰素主要用 于治疗丙型肝炎病毒感染和慢性乙型肝炎。金刚烷胺主要 用于预防和治疗甲型流感病毒感染。
03
抗病毒药物的研发与生 产
抗病毒药物的研发流程
靶点发现
确定病毒的特异性靶点 ，如病毒酶、受体或关 键蛋白质，为药物设计
化学合成
通过化学合成方法制备抗病毒 药物，如核苷类似物。
基因工程
利用基因工程技术生产重组蛋 白或多肽类抗病毒药物。
细胞培养
通过细胞培养技术生产病毒抗 体或细胞因子类抗病毒药物。
抗病毒药物的质量控制
药物化学教案——抗菌药及抗病毒药[推荐5篇]
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药物化学教案——抗菌药及抗病毒药[推荐5篇]第一篇：药物化学教案——抗菌药及抗病毒药第七章抗菌药及抗病毒药（4学时）[基本内容] 喹诺酮类抗菌药物的研究进展、作用机理、结构与活性的关系、体内代谢；环丙沙星、氧氟沙星的合成；临床常用药物：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星。
抗结核药物的研究进展；对氨基水杨酸钠、异烟肼、乙胺丁醇的作用机理及代谢；临床常用药物：链霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠。
抗真菌药物的研究进展；唑类抗真菌药物结构与活性的关系；氟康唑的合成；临床常用药物：克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑。
抗病毒药物的研究进展；核苷类和非核苷类及蛋白酶抑制剂；临床常用药物：三氮唑核苷、阿昔洛韦。
磺胺类抗菌药物的研究进展、作用机理、结构与活性的关系、体内代谢；磺胺甲基异恶唑的合成；临床常用药物：磺胺甲基异恶唑、磺胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶。
[基本要求] 掌握喹诺酮类药物研究进展；环丙沙星、氧氟沙星、喹诺酮类构效关系。
熟悉环丙沙星合成，抗真菌药的研究进展；典型药物：酮康唑、氟康唑；了解TMP及其增效作用；临床常用药物：链霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、克霉唑、咪康唑、三氮唑核苷、阿昔洛韦、金刚烷胺、SN、SMZ、SD。
磺胺药物的构效关系。
第二篇：第三十一章抗结核药、抗真菌药和抗病毒药第三十一章抗结核药、抗真菌药和抗病毒药学习目标1.掌握一线抗结核药异烟肼、利福平的药理作用、临床应用、不良反应、用药护理及抗结核药的应用原则。
2.熟悉二线抗结核病药的药理作用、临床应用、不良反应及用药护理。
抗病毒药齐多夫定、拉米夫定、利巴韦林和干扰素的临床应用、不良反应及用药护理。
3.了解抗真菌药两性霉素B、酮康唑、伊曲康唑的临床应用、不良反应及用药护理。
引导案例患者，男，38岁，近期感到周身无力，疲倦，发懒，不愿活动。
手足发热，白天有低烧，夜间有盗汗且经常咳嗽，痰不多，有时痰中带有血丝。
诊断为早期结核病。
医生制定用药方案：①异烟肼0.1×100，每次0.1，每日3次；②维生素B6 10 mg×100,每次10 mg，每日3次。
药物化学 抗病毒药物
Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化， 其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷
单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶
和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸
的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与
传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的 晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。
齐多夫定
Zidovudine
1964年合成,曾做抗癌剂 后研究有抗鼠逆转录酶活性 1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究
1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用
1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市
苷类逆转录酶抑制剂
阿昔洛韦 结构：
O 6 HN 1 H2N 2 N 7 5 N 4 3 8 N 9 O OH
第五节 抗病毒药物 Antiviral Agents
分类
三环胺类：金刚烷胺 感冒药
核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁） 其他类（膦甲酸钠）
金刚烷胺类
Amantadine为对称的三环状胺，可抑制病毒颗 粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制 和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入. 感冒药
NH 2 H NH 2
金刚烷胺 Amantadine
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
金刚烷乙胺 Rimantadine
利巴韦林 Ribavirin
化学名： 1-b-D-呋喃核糖基-1H1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺
★
★
1-b-D-ribofuranosyl-1H1,2,4-triazole-3-carboxamide
★
★
又称为三氮唑核苷 病毒唑（Virazole）
OH
药物化学12抗病毒药和抗艾滋病药
.HCl
CHCH3 金刚乙胺
NH2
金刚烷胺主要抑制病毒颗粒进入宿主细胞 内部，也抑制病毒复制的早期阶段。
金刚烷胺类药物的作用特点
用于预防和治疗A型流感病毒，特别是亚 洲A2型流感病毒
抗病毒谱较窄， 可以通过血脑屏障，所以有中枢神经系
统副作用 最新资料表明，金刚乙胺对SARS病毒有
效
干扰素及干扰素诱导剂
干扰素是病毒或其他诱导剂进入机体后 诱导宿主细胞产生的一类糖蛋白，分子 量从2万至16万的混合物。对所有病毒 的繁殖，几乎都有抑制作用。
具有高度的种属特异性，人类干扰素有α、 β、γ 三类。
某些小分子进入机体，可诱导机体释放 干扰素。
二 、干扰病毒核酸复制的药物
主要通过选择性地抑制病毒的转录酶 或其他重要酶，从而阻断病毒特有的 RNA和DNA的合成，抑制病毒的繁殖。 结构上分为：
双脱氧腺苷
治疗不能耐受AZT或对AZT无效的病人。
核苷类抗病毒药需转变成三膦酸酯的形式而发挥作用。
（二）非核苷类
CH3 H
O
N
N
N
N
二氮卓类
奈韦拉平
专一的HIV-I逆转录酶抑制剂，与核苷类药物一起使用。 最大问题是快速诱导抗药性，1~2周内即失去抗病毒作用。
非核苷类抗病毒药不需要磷酸化活化。
二、HIV蛋白酶抑制剂
（叠氮胸苷）
发现：
1964年 合成 1968年 用于抗癌药研究 1972年 用于单纯疱疹病毒复制的研究 1984年 发现对HIV有抑制作用 1986年 上市
关于AZT
化学名：3`-叠氮基-2`,3`-
双脱氧胸腺嘧啶核苷
齐多夫定是美国FDA批准的 第一个用于AIDS及其相关
药物化学第三章抗病毒和抗艾滋病药物
N OH O
开环的鸟苷类似物，通过抑制病毒编码的胸苷激酶和 DNA聚合酶，显著的抑制感染细胞中DNA的合成，而不影
响非感染细胞的DNA复制。
广谱抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎、全身性带状疱 疹和疱疹性脑炎的治疗，也可用于治疗乙型肝炎。 水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性
更昔洛韦(ganciclovir)
N
OH
OH
苷(GMP)生物合成前体氨基咪唑酰胺
核苷(AICAR)的类似物。
利巴韦林(ribavirin)
广谱抗病毒药，对RNA和DNA病毒都有活性。对流感病 毒A和B引起的流行性感冒以及腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、 麻疹等有防治作用。
四、天然抗病毒药物
板蓝根 鱼腥草
抗病毒口服液
主要由板蓝根、石膏、芦根、生地黄、广藿香、连 翘等中药 博尔泰力注射液（氧化苦参碱针）
朊病毒
朊病毒又称蛋白质侵染因子。朊病毒是一类能 侵染动物并在宿主细胞内复制的小分子无免疫 性疏水蛋白质。它只有蛋白质而无核酸，但却 既有感染性，又有遗传性。对各种理化作用具 有很强抵抗力，传染性极强，分子量在2.7 万～3万的蛋白质颗粒，是能在人和动物中引 起可传染性脑病的一个特殊的病因。 1986年11月至1995年5月，英国饲养的大约15万头牛感染了一种新的神经疾 病，病牛从发病到死亡仅数周到数月的时间，这种病被称为疯牛病。通过流 行病学研究发现，疯牛病的起病原因既不是传染性病毒，也不是细菌，更不 是真菌或寄生虫。它是一种能起传播作用的物质，这种物质影响牛脑和脊髓， 用普通显微镜即可观察到脑部的海绵状变化。这一物质非常稳定，用普通的 烹调温度无法将其杀死，甚至连消毒、冷冻和干燥也无法将其消灭，它就是 朊病毒。
3、影响核糖体翻译的药物
药物化学 第九章 化学治疗药 第五节 抗病毒药物
2．HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）
沙奎那韦 saquinavir
茚地那韦 indinavir
利托那韦 ritonavir
洛匹那韦 lopinavir
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸（唾液酸）
神经氨酸酶能促进新生病 毒从宿主细胞的唾液酸残 基释放，并加速病毒传染
其它宿主细胞。
利用计算机辅助设计的药物
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
DANA
扎那米韦 zanamivir
奥司他韦 oseltamivir
磷酸奥司他韦 oseltamivir phosphate
合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转 化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争 性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的 合成 。
核苷类
1964年齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后 来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复 制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗 艾滋病病毒药物上市。
西多福韦 cidofovir
阿德福韦 adefovir
第五节 抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类典型药物
阿昔洛韦 aciclovir
化学名：9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 2-amino-1，9-dihydro-9-[（2-hydroxyethoxy） methyl]-6H-purin-
amantadine在临床上能有效预防和治疗所有A型 流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，一旦给予 amantadine，在48h内对由A型流感病毒引起的呼 吸道感染疾病有效，而对B型流感病毒引起的呼吸道 感染则无效。该药口服可很好地吸收，此药在胃功能
药综备考药物化学知识点 抗病毒和抗艾滋病药
第一节抗病毒药病毒感染的过程：吸附、侵入、脱壳、生物合成、成熟和释放1、抗病毒药物通过影响病毒复制周期的某个环节而实现的，只对病毒抑制，不能直接杀死病毒2、分类阻止病毒在细胞内吸附：丙种球蛋白阻止病毒穿入细胞：金刚环胺干扰病毒核酸复制：利巴韦林、碘苷影响核糖体翻译：酞丁安、美替沙腙3、抑制病毒复制初始时期的药物（一）金刚环胺类结构饱和的三环癸烷，形成刚性笼状结构性质盐酸金刚烷胺易溶于水，口服吸收好，可通过血脑屏障，约90％的药物以原型从肾排出作用机制抑制病毒颗粒进入宿主细胞，抑制病毒复制的早期阶段，阻止病毒基因的脱壳及阻断核酸转移入宿主细胞临床应用预防、治疗各种A型流感病毒，但对B型流感病毒引起的呼吸道感染无效尤其对亚洲A2型流感病毒特别有效（二）干扰素及干扰素诱导剂干扰素（interferon）是病毒或其他诱导剂进入人体后，免疫细胞产生的一类特殊的糖蛋白（分子量20KD－160 KD）。
能够激活人体的免疫系统，抑制病毒的生长和繁殖，其中α-干扰素具有广谱的抗病毒作用，通过与感染细胞表面特定抗原的结合，抑制m-RNA的转录和翻译。
一些小分子化合物或者特殊的双链多核苷酸能够诱导人体产生干扰素，此类药物称为干扰素诱导剂。
（三）流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NA抑制剂、唾液酸酶抑制剂）NA是病毒释放过程所需的关键酶作用机制抑制NA，阻断流感病毒的复制过程药物扎那米韦、奥司他韦（达菲）机制特异性抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，阻止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制4、干扰病毒核酸复制的药物（1）作用机理竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，抑制酶活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用（2）分类核苷类：嘧啶核苷类（碘苷）、嘌呤核苷类（阿昔洛韦）非核苷类：利巴韦林都是基于代谢拮抗的原理（3）药物碘苷代谢碘苷本身无活性，被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷，后者是活性苷形式碘苷可与胸腺嘧啶脱氧核苷酸竞争性抑制DNA聚合酶的原因：两者结构相似，在尿嘧啶的5位用I取代其C-5-CH3，I的半径为0.215纳米，和甲基的半径0.200纳米相近，因此碘苷可与胸腺嘧啶脱氧核苷酸竞争性抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成屈氟尿苷：抑制腺苷酸合成酶阿糖胞苷：阻断脱氧嘧啶苷形成，从而抑制病毒DNA生成阿昔洛韦作用机制抑制病毒编码的胸苷激酶和DNA聚合酶，抑制感染细胞中DNA的合成，不影响非感染细胞的DNA复制优化阿昔洛韦水溶性差，口服生物利用低，此外持续时间短。
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简介
二、致病过程
Initiation phase 1. Attachment
RNA多聚酶
核糖核蛋白（RNP）
RNP
（一）M2蛋白抑制剂
机制：通过干扰M2蛋白离子通道活性，抑制病毒穿入
宿主细胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成,已上市的
有金刚烷胺（64）和金刚乙金胺刚（乙6胺5），1。987年在法国上市，机制
同金刚烷胺，半衰期是金刚烷胺的2倍
NH2 . HCl
H3C NH2 . HCl （28h）。防治甲型流感效果比金刚
据记载20世纪全球共爆发过四次，其中1918年 “西班牙流感”导致2000多万人死亡。近年来美国每 年死于流感的人数为2~4万。我国亦是流感的多发区， 流感的流行或局部流行基本每年都有。
禽流感
一、抗流感病毒药
发展：
20世纪90年代前，预防和治疗流感的首选药物 是M2蛋白通道抑制剂，如金刚烷胺和金刚乙胺；
All classes of living organisms studied to date are the host to viruses. Viruses can have their own satellite viruses。
Viruses alone have very little capacity to produce anything – in the absence of the host they are usually entirely dormant (under some conditions are able to make small amounts of nucleic acid).
➢ 现有的只是抑制剂，不能治杀疗眼死部病疱疹毒病毒感染
➢ 选择性问题
➢ 病毒的高度变异
compare1 in 106 virions
Host ……error in host polymerase 109 cells
分类
按结构 ➢ 三环胺类（金刚烷胺） ➢ 核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） ➢ 其它类（膦甲酸钠）
2. Penetration 3. Uncoating
Replication phase 4. Gene expression
5. Genome replication
Release phase 6. Assembly
7. Maturation 8. Release
简介
三、结构及成分 核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸
抗病毒药物(Antiviral Agents)
理学院化学系
简介
一、危害性： 约60%的流行性传染病由病毒引起。 早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙 型脑炎等疾病。 新的病毒不断被发现，如HIV和HBV、SARS。
简介
首次发现：1892年，烟草花叶病毒
大小：from the very small ~ 20 nm to the near bacterial – 200×200×250 nm
唾液酸（66）是神经氨酸酶（NA）的弱抑制剂，唾
液酸脱水得到了2,3-不饱和唾液酸(67)，对NA的抑制作 用有所增强，但其活性及特异性太低,无临床使用价值。
OH
HO
OH COOH
AcHN
O OH
HO
66
OH
HO
OH COOH
O
AcHN
R
R= -OH 67 R= -NH2 68 R= -NH(NH)NH2 69
of viral DNA and proteins). ➢ Protease inhibitors – affect synthesis
of late proteins and packaging
简介
五、现存在的问题
早期的抗病毒药，由于靶点不明 确，不能识别病毒和宿主细胞而
➢ 诊断发现太晚
毒副作用大，无法用于全身治疗。 如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于
NH2 . HCl 64
NaO O P COONa
NaO
25
O
H2N HO
N NN
O
OH OH
分类
根据其适应症，可分为： 一、抗流感病毒感染药物。 二、抗免疫缺陷病毒药物 三、抗疱疹病毒药物 四、抗肝炎病毒药物
一、抗流感病毒药
流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸 道传染病,患病率高，流行广泛，传播迅速，由于流 感病毒的变异性很难控制，经常造成流行和暴发。
（三）其他抗流感药
O
利巴韦林 白加黑
HOH2C
N N
N O
H
HO
OH
63
为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、 副流感病毒、单疱病毒、呼吸道合胞病毒、 肝炎病毒等均有抑制作用。
利巴韦林（Ribavirin）
三氮唑核苷 病毒唑
1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺
烷胺略强，中枢反应较低
64
65
金刚烷胺，1966年上市， 仅对甲型流感病毒有效，有效率达70~90%，但中枢神经毒性较大。 药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎全部以原药形式从尿中排出。
金刚烷胺
H2 AlCl3
双环戊二烯
HNO3
NO2
H2
NH2
CH3COOH
（二）神经氨酸酶抑制剂（NAIs）
发现流感病毒表面有二种糖蛋白，神经氨酸酶 (NA)和血凝素(HA)。为抗流感病毒药物的研究提供 了2个新靶点。扎那米韦和奥赛米韦已上市；
此外广谱抗病毒药利巴韦林和阿比朵尔亦可用于 防治甲、乙型流感病毒感染。
分节段的（-） SSRNA
NA
M1
M2
HA
1 2 34 5 6 7 8
PB2 PB1 PA RNA
(RNA)，外壳是蛋白质
Viruses: Structure
Nonenveloped
Enveloped
Adopted from PD Minor, 2000
简介
四、抗病毒治疗 ➢ Drugs affecting nucleic acid synthesis
–purines and pyrimidines analogs ➢ Inhibitors of RT (preventing synthesis