青霉素的研究综述

姓名：何科伟学号：09312071 班级：09药学（2）班

有关青霉素的研究综述

摘要：青霉素是一类被广泛应用的抗生素,在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。第二次时间大战期间，青霉素青霉素拯救了无数战士的生命，同时也成就了青霉素的工业化生产。人们把青霉素、原子弹和雷达并称为第二次世界大战期间的三大发明。时至今日它依然在发挥着重要的作用。

关键字:发现、发展、分类、作用机理、合理应用、耐药性、合成一、霉素的发现、发展史

(一）青霉素的发现

1928年9月，弗莱明来到实验室检查培养皿时发现一个没加盖的培养皿长出了一团青色的菌，但令他惊奇的是，与青色霉菌接触的葡萄球菌都在消。于是他又开始了进一步的研究，惊讶的发现，不仅这种青色霉菌有强烈的杀菌作用，而且培养汤也有较好的杀菌能力，于是他推论，真正杀菌的物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为“青霉素”。[1].

1935年钱恩正注重研究溶酶菌的效能[2]，他在图书馆献时无意中发现了弗莱明发表的关于青霉素的文章，这篇文章极大地鼓舞了钱恩正的同事弗洛里。于是他们便把精力投入到青霉素的研究中去。经过多年的研究，于1940年两人把研究成果刊登在著名的杂志上，一直在关注这项研究的弗莱明发现了这篇文章，深受鼓舞，于是他们便开始一起有关青霉素的研究。第二次世界大战期间，青霉素派上了用场，一开始并不顺利，很多人对他表示怀疑，直到后来受伤的士兵越来越多，青霉素的需求也不断在增加，它的疗效也逐渐显露出来，救了许多受伤的战士。在诺曼底战役中，一位陆军少将由衷的称赞道：青霉素是治疗战伤的一个里程碑。并在军方的大力支持下青霉素走上了工业化生产的道路。使得曾经危害人类的疾病，如猩红热、白喉、淋病、梅毒、肺炎、伤寒等，都受到了有效的抑制。

（二）青霉素的发展

1942年3月14日,默克公司首次使用自己生产的青霉素治愈了一位由链球菌引起败血病的病人[ 3 ]。当时使用了世界上生产的青霉素总量的一半来治疗这位病人。到1942年6月, 全美国所生产的青霉素仅够10位病人使用。青霉素在体内代谢速度很快,人体内80%的青霉素在3～4个小时便代谢并随尿液排出。当时青霉素极其稀缺,使用后的青霉素又被从病人的尿液中收集再分离出来供病人继续使用。

由于普通青霉生产的青霉素很少,人们开始在全世界范围内寻找高效生产青霉素的菌种。直到1943年,在美国伊利诺斯州的市场里发现了发霉甜瓜上含有这种高效菌种。高效菌种的发现极大地提高了全世界青霉素的产量。

解决了青霉素在人体内代谢过快的问题,人们希望找到一种可以与青霉素竞争代谢的物质,从而降低青霉素的代谢速度。最初使用羧苯磺丙胺来降低青霉素的代谢速度,起到了良好的作用;由于羧苯磺丙胺在人体内的代谢速度高于青霉素,其优先代谢从而降低了青霉素的代谢速度,提高了人体内青霉素的利用率。后来随着青霉素半合成技术的成熟,才不再使用羧苯磺丙胺作为青霉素代谢减缓剂[ 4 ]。

二、青霉素的作用机理

青霉素之所以具有强大的抗菌作用是由于青霉素与细菌细胞壁可以发生作用。黏肽是细菌细胞壁的主要成分,也是细菌细胞壁中最坚硬的一层。它的存在可以维持细菌细胞的外形,保持其细胞壁的通透性。青霉素的结构同黏肽的末端结构丙氨酰丙氨酸相似,其可以取代丙氨酰丙氨酸与酶的活性中心结合,从而使组成黏肽的多肽不能交联形成网状的黏肽,导致细菌细胞壁不能形成,从而使细菌被溶解而死亡[ 5]。而人类的细胞没有细胞壁,只有细胞膜,所以人类细胞受青霉素的影响很小。

三、青霉素的分类

从1928年发现青霉素到现在,已经过去了80多年,青霉素家族已经很庞大。青霉素可分为以下几类:

(1) 青霉素G类,如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等;

(2) 青霉素V类,如青霉素V钾等;

(3) 耐酶青霉素,如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等;

(4) 广谱青霉素,如氨苄青霉素、羟氨青霉素等;

(5) 抗绿脓杆菌的广谱青霉素,如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等;

(6) 氮咪青霉素,如美西林及其酯匹美西林等,

青霉素的结构决定了青霉素的化学性质不稳定,耐酸性较差,所以大多数青霉素只能注射,不能口服。青霉素V的钾盐是世界上第一个口服抗生素,具有很好的耐酸性,不易被胃酸破坏,使得青霉素由注射转变为口服,大大方便了病人的使用。

四、霉素的不良反应

青霉素是当今控制各种感染的有效药物, 由于毒性小临床应用广泛。一般除过敏反应外,使用常规剂量时不会出现不良反应。但应用剂量过大时,则会出现多种不良症状[6],

如：神经系统、血液系统、泌尿系统、消化系统、肺部损害、心脏损害

1、青霉素脑病

大剂量应用青霉素对老年人或新生孩易出现青霉素中毒性脑病。青霉素药物联合应用时, 更易出现中毒症状。青霉素对中枢神经系统有强烈的刺激作用, 小剂量时由于脑脊液中浓度低, 不易发生毒性反应。但大剂量或脑膜存在病变时,脑脊液中药物浓度增高, 就可能发生毒性反应。

2、凝血功能障碍

青霉素G静滴剂量如果达到4 000万U /d或肾功能损害者达到1000万U /d ,持续数日后可引起部分患者出血和凝血时间延长,导致出血。因此,临床应用青霉素时, 应选择合适剂量, 对必须用大剂量者,则应注意及时测出凝血时间。

3、血栓形成

有报道大剂量青霉素钠盐静脉注射(包括与葡萄糖液合用注射) , 可引起血栓形成。因此,青霉素钠盐不宜静脉注射, 必要时给予静脉点滴。

五、青霉素的合成

众所周知,目前青霉素的生产主要是通过半合成的方法,利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V得到62青霉烷酸(62 aminopenicilanic acid, 6APA) ,以其为原料,用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与其缩合,制

成各类具有耐酸、耐酶或广谱抗菌性质的青霉素类抗生素。虽然化学家席恩(John C. Sheehan)早在20世纪50年代就用化学法全合成了青霉素及其类似物,但由于化学合成法效率不高而不适合工业大生产。随着酶化工的发展,酶固相化技术被应用于62 氨基青霉烷酸生产中,大大简化了裂解工艺过程,使得半合成法直到现在仍然是工业生产青霉素类抗生素的方法[ 8]化学半合成法是先将各种前体羧酸转变为酰氯或酸酐,然后与62 氨基青霉烷酸于低温下缩合得到青霉素。从1969年开始报道酶催化法合成青霉素以来,酶催化法合成青霉素工业发展日趋成熟。现在利用酰胺酶裂解青霉素成62 氨基青霉烷酸的逆反应,在pH 5和适宜的温度下,可使62 氨基青霉烷酸和侧链缩合成相应的新青霉素[8]。六、青霉素的耐药性

于青霉素的药效高、毒副作用小且价格便宜,成为人们杀菌治病的首选药物。然而近年来随着青霉素的使用,青霉素给药量在逐渐增加。导致这种现象的原因是细菌对青霉素出现了耐药性[ 9]。

细菌对青霉素的耐药性主要表现在以下3个方面:

(1) 改变菌体外膜的通透性,减少菌体内药物的蓄积;

(2) 改变菌体内青霉素结合蛋白与药物的亲合力,使菌体内的青霉素结合蛋白参与细菌的正常分裂繁殖活动受到抑制;

(3) 细菌产生β2 内酰胺酶,能够水解青霉素使青霉素失活。

由于细菌耐药性的存在,青霉素用量正在增加,而且越来越多的菌种已经开始产生耐药性。如果耐药菌种继续成长和增多,也许有一天青霉素和众多抗生素都将失效,而我们面对细菌将无药可用。因此要坚决杜绝滥用青霉素和其他抗生素的行为。

七、青霉素临床使用与现状

青霉素类药物应用至今有60 余年历史, 该类药物通过干扰细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用, 属繁殖期杀菌剂, 杀菌作用强,可用于敏感菌所致的严重感染。因为该类药物作用靶位为细菌细胞壁,而人体细胞无细胞壁, 因此毒性低,可安全用于老年人、新生儿、孕妇和哺乳期妇女。青霉素类药物在组织器官与体液中可达有效浓度,组织分布广, 且价廉药源充足, 故青霉素类抗生素至今仍为临床上广泛应用的抗菌药物之一, 是很多感染如感染性心内膜炎、流行性脑膜