盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱相关杂质的合成
第51卷第6期 辽 宁 化 工 Vol.51，No. 6 2022年6月 Liaoning Chemical Industry June，2022盐酸小檗碱相关杂质的合成姚广丰，张奇，张楠，隋玲玲，刘佳，李威，胡铁军（东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027）摘 要： 盐酸小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，副作用小。
为了更好地控制盐酸小檗碱原料药的质量，以胡椒乙胺为原料，经Bischler -Napieralski 反应、脱氢芳构化反应、氧化反应、成肟反应和关环反应等共6步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，经核磁和质谱等确认结构，纯度98%以上，可以作为自制对照品，用于杂质分析和研究。
同时，结合盐酸小檗碱合成工艺，对该杂质产生的原因进行了分析研究，对改进盐酸小檗碱合成工艺、提升原料药质量具有指导意义。
关 键 词：盐酸小檗碱；相关杂质；合成中图分类号：R914 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2022）06-0763-03小檗碱（Berberine）又称黄连素，是从黄连、黄柏等药用植物中提取的一种季胺盐型异喹啉类生物碱[1]，其游离碱型（氢氧化小檗碱）不稳定，在植物中以盐的形式存在。
它的抗菌谱较广，对多种革兰阳性和阴性细菌均具有抑制作用[2-3]，与青霉素、链霉素等并无交叉耐药性。
目前盐酸小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，副作用小。
另外，盐酸小檗碱还可以治疗糖尿病、抗肿瘤和心血管疾病，具有确切的降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、抗过氧化、抗高血压等 作用[4-8]。
杂质作为药品的关键质量属性，可能影响药品的安全性和有效性。
杂质研究是体外药学研究的主要内容，贯穿于药品的研发、生产及上市后变更等整个生命周期[9-10]。
在盐酸小檗碱的合成过程中，会有少量工艺杂质1产生，如图1所示。
为了更好地控制盐酸小檗碱原料药的质量，必须对此杂质进行研究，建立该杂质的质量标准。
盐酸小檗碱的提取工艺流程
盐酸小檗碱的提取工艺流程一、盐酸小檗碱的提取工艺概述盐酸小檗碱的提取工艺可以分为植物原料的处理、提取和精制三个步骤。
首先需要选择合适的植物原料，然后对原料进行预处理，包括破碎、粉碎和干燥等步骤。
接下来进行提取，通常采用溶剂提取法或超声波辅助提取等方法。
最后进行精制，包括结晶、结晶物的洗涤和干燥等步骤。
二、植物原料的处理1. 原料选择盐酸小檗碱的主要原料是小檗科植物中含有盐酸小檗碱的部分，如吊瓜藤、小檗树等。
在选择原料时，需要考虑原料的产地、种类、含量等因素，以确保提取效果。
2. 原料破碎原料破碎是为了增加原料的表面积，便于提取物质。
通常采用机械破碎、研磨等方法对原料进行处理。
3. 原料粉碎对破碎后的原料进行粉碎处理，通常采用粉碎机或者研磨机进行粉碎，以得到均匀的颗粒大小。
4. 原料干燥原料的含水量会影响提取效果，因此需要对原料进行干燥处理。
通常采用自然晾晒或者热风干燥的方法进行处理。
三、提取过程1. 溶剂提取法溶剂提取法是目前较为常用的提取方法，通常采用乙醇、丙酮等有机溶剂进行提取。
将预处理好的原料与溶剂混合，然后采用加热回流、浸提等方法进行提取。
提取液中含有盐酸小檗碱和其他杂质，需要进行下一步的精制处理。
2. 超声波辅助提取超声波辅助提取是一种新型的提取方法，通过超声波的作用，可以增加溶剂与原料的接触面积，加速溶质的传质过程。
这种提取方法具有提取效率高、节能环保等优点。
四、精制过程1. 结晶提取得到的提取液通常含有盐酸小檗碱和其他杂质，需要进行结晶来得到纯净的盐酸小檗碱。
将提取液加热浓缩，然后冷却结晶得到盐酸小檗碱结晶物。
2. 结晶物的洗涤经过结晶得到的盐酸小檗碱结晶物需要进行洗涤处理，通常采用乙醇、丙酮等溶剂进行洗涤，除去残留的杂质。
3. 干燥最后对洗涤得到的盐酸小檗碱结晶物进行干燥处理，通常采用真空干燥或者晒干的方法进行处理。
综上所述，盐酸小檗碱的提取工艺流程主要包括原料的处理、提取和精制三个步骤。
盐酸小檗碱的制备工艺流程
盐酸小檗碱的制备工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
文档下载后可定制随意修改，请根据实际需要进行相应的调整和使用，谢谢!并且，本店铺为大家提供各种各样类型的实用资料，如教育随笔、日记赏析、句子摘抄、古诗大全、经典美文、话题作文、工作总结、词语解析、文案摘录、其他资料等等，如想了解不同资料格式和写法，敬请关注!Download tips: This document is carefully compiled by theeditor. I hope that after you download them,they can help yousolve practical problems. The document can be customized andmodified after downloading,please adjust and use it according toactual needs, thank you!In addition, our shop provides you with various types ofpractical materials,such as educational essays, diaryappreciation,sentence excerpts,ancient poems,classic articles,topic composition,work summary,word parsing,copy excerpts,other materials and so on,want to know different data formats andwriting methods,please pay attention!盐酸小檗碱的制备工艺流程如下：1. 黄连的粉碎，将黄连药材用粉碎机粉碎成粗粉，备用。
盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱的合成路线早已在临床中被报道，但取得用于临床上的小檗碱的重要原料是植物中的氨基小檗碑——它的含量与其植物的老龄（枯落中期）相关，故取得这种原料比较困难。
高效的盐酸小檗碱可以通过以下几个步骤来得到：
第一步：获得氨基小檗碱原料。
从氨基小檗碱含量较高的植物中冲洗可得到氨基小檗碱原料，多以葡萄科植物为主，如沙棘籽、无花果、橄榄等都有较高的氨基小檗碱含量。
第二步：经过萃取和涤洗可得到氨基小檗碱液体。
此处可采用常规的水萃取法，使用水萃取剂将原料中的浮游颗粒抽取出来，然后经过两次涤洗即可获得清澈的氨基小檗碱液体。
第三步：将萃取到的氨基小檗碱液体经过精炼，通过毛细管的加压蒸发方法，将氨基小檗碱的水分蒸发掉，即可得到缩合后的氨基小檗碱。
第四步：将获得的氨基小檗碱酸化，进而变成盐酸小檗碱。
一般情况下可使用盐酸或硝酸进行酸化，将氨基小檗碱与盐酸反应，最终可得到盐酸小檗碱。
总之，盐酸小檗碱的取得需要以上步骤：获得氨基小檗碱原料 -> 经萃取和涤洗 -> 经精炼蒸发 -> 酸化处理，便可获得盐酸小檗碱，这就是盐酸小檗碱的合成路线。
一种盐酸小檗碱的合成制备方法[发明专利]
![一种盐酸小檗碱的合成制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/eadd64f7ba4cf7ec4afe04a1b0717fd5370cb273.png)
(19)国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 202111064168.5(22)申请日 2021.09.10(65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 113735847 A(43)申请公布日 2021.12.03(73)专利权人 四川大学地址 610041 四川省成都市武侯区人民南路三段17号专利权人 上海延安医药洋浦股份有限公司(72)发明人 陈芬儿 唐培 李伟剑 蒋龙 (74)专利代理机构 深圳市韦恩肯知识产权代理有限公司 44375专利代理师 李华双(51)Int.Cl.C07D 455/03(2006.01)C07D 317/58(2006.01)C07C 45/64(2006.01)C07C 47/575(2006.01)审查员 解佳烨 (54)发明名称一种盐酸小檗碱的合成制备方法(57)摘要本发明属于有机化学领域，涉及一种盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：用5‑卤代邻藜芦醛与胡椒乙胺制得N ‑[2‑(3,4‑二亚氧基苯基‑5‑基)乙基]‑1‑(5‑卤代‑2,3‑二甲氧基苄基)甲亚胺；S2：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N ‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺；S3：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N ‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐；S4：制得12‑卤代小檗碱衍生物；S5：制得小檗碱。
本发明摆脱应用副产物邻香兰素合成邻黎芦醛原料的制约，合成5‑取代邻藜芦醛与胡椒乙胺，并利用二者制备盐酸小檗碱，具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低等优势。
权利要求书3页 说明书22页CN 113735847 B 2022.06.07C N 113735847B1.一种盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：在除水剂的作用下，将所述化合物Ⅸ与所述化合物Ⅷ在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物Ⅶ；S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物Ⅶ制得化合物Ⅵ；S3：在盐酸乙醚的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物Ⅵ成盐酸盐反应制得化合物Ⅴ；S4：用S3的化合物Ⅴ制得12‑卤代小檗碱衍生物，即化合物Ⅱ，包括：S41a：在质子酸的催化并添加除水剂的条件下，将S3所述的化合物Ⅴ与乙二醛单缩醛在有机溶剂中反应制得6‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧苄基)‑5‑(二甲氧甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,3]二氧杂戊烷[4,5‑g]异喹啉，即化合物Ⅳ；S42a：在酸催化条件下，将S41a所述的化合物Ⅳ在有机溶剂中发生亲电反应关环制得12‑卤代二氢小檗碱，即化合物Ⅲ；S43a：将有机溶剂置于空气环境中，将S42a所述的化合物Ⅲ进行氧化芳构化反应制得化合物Ⅱ；S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将S43a所述的化合物Ⅱ在碱参与下，于有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。
小檗碱的提取和鉴定(设计性实验)
四、仪器和试剂
1.仪器与材料：100mL圆底烧瓶、冷凝管、50mL、100mL烧杯各1只，10mL、25mL量筒各1个，铁架台1个、漏斗1个、滤纸若干、滴管1个、蒸发皿、小试管三支等。
2.试剂与原料：黄连粉2.0g，体积分数为95%的乙醇20mL，浓HCl10mL、10%的醋酸溶液、蒸馏水、碘化铋钾试液、碘碘化钾试液、硅钨酸试液
溶液中有淡黄色絮状物
振摇后
红褐色沉淀产生
产生红棕色沉淀
产生黄色沉淀
七、实验说明及注意事项
1．注意实验的正确操作，尤其注意酒精灯的使用，以免出现火灾。
2.在精制盐酸小檗碱过程中，因盐酸小檗碱放冷极易析出结晶，所以加热煮沸后，应迅速抽滤或保温滤过，防止溶液在滤过过程中冷却，析出盐酸小檗碱结晶阻塞滤材，造成滤过困难，减低提取率。
放置、冷却、析晶
得精制小檗碱
重结晶
2.小檗碱的鉴定
分别取3只试管编号为①、②、③，均加入一定量的小檗碱，令其溶解后，分别滴加碘化铋钾试液、碘碘化钾试液、硅钨酸试剂1-2滴，观察加入试剂后的实验现象。
六、实验记录
象
液
现
操
作
试
碘化铋钾试液
碘碘化钾试液
硅钨酸试液
振摇前
溶液中有红褐色絮状物
溶液中有棕色絮状物
黄连中有效成分是生物碱，其中小檗碱含量最高。小檗碱对溶血性链球菌，金黄色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌等均有抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用，对结核杆菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，对大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗碱在动物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降压及解热作用。小檗碱的盐酸盐（俗称盐酸黄连素已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效。
盐酸小檗碱精制工艺处方
盐酸小檗碱精制工艺处方精制品含量限度：96—98%质量标准：中国药典1990版（精制品标准）处方：粗制黄连素（最低含量30%以上）盐酸（工业用含HCL 20—22%）氢氧化钠（工业用含量应在95%以上）石灰块（工业用）生产工艺流程：烧碱蒸汽加热加热测ＰＨ值自来水搪瓷夹层锅煮沸水解搅拌粗制黄连素加ＨCL 降温保温静置除油后虹吸结晶静置结晶搅拌过渡加热分化结晶扎干划片烘干粉碎过筛洗涤成品检验包装。
工艺过程：一、投料：1、按粗制品的含量或重量投料；2、粗制品的重量与加水量的比例为1：25或1：30二、水解：于洗净的1500L搪瓷缸内加入自来水1300—1400L，打开蒸汽阀门加热至沸，根据粗制品的含量或重量确定投料和加的比例后，投入粗制吕（黄连素）40—50Kg搅拌5—10分钟，再加温煮沸溶解后，停止加温，再将浓碱溶液缓缓加入上述缸中（边加边搅拌），用试纸测定PH应控制在8.5—9.0以内，再加动搅拌3—5分钟，停止搅拌后再煮沸20—30分钟，待其全部溶解，停止煮沸，保温88—90℃，静置3—4小时（按季节冬季长夏季短）。
三、放滤将已静置后的水解液，用纱布去掉液面油层，便开始用虹吸法将上清液放出滤过。
开始放滤时水解缸内液温保持在65—75℃。
放至结晶缸内液温应保持在50—65℃。
但不能过低，以免析出晶体（成盐后滤净）。
放滤前先将胶管拉伸，灌满清洗温水，胶管头上弯曲处手巾栓好然后将放滤胶管另一头插入搪瓷缸内约60cm处（液面下），开始放滤，初放出的冷液置另一容器内另行处理。
就放出静置的热溶液通过滤胶管滤架栓有两层细白布的干净滤帕滤入结晶缸中，胶管应随水解液缓缓下降，但绝不能使沉淀和杂质放入结晶缸内，放至水解液约离沉淀物30cm处便停止放滤（一般放三缸。
每缸400—450L）。
滤子另置搪瓷夹层缸仙，处理方法母液处理。
四、加酸结晶：解已放滤入结晶缸内的水解液，使液温保持在50—60℃时，用纱布去掉液面的油层后。
盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱的合成路线：
1）用乙醇和2,4-二氯苯乙醛经不相容性还原条件下合成出2,4-二氯-3-羟基苯乙醇。
2）将2,4-二氯-3-羟基苯乙醇加入溴水当中，在酸性环境下经过氯化反应，得到小檗碱。
3）小檗碱在盐酸作用下，经过不断加热，最终得到盐酸小檗碱。
4）以上合成原料及产物都要求通过某种有效方法进行精细化，如沉淀、滤液和抽滤等。
5）盐酸小檗碱在离子交换树脂上活性良好，可利用颜色指示剂丙二醛测定其浓度，根据试验数据，得出处理后的性质和活性。
6）对盐酸小檗碱进行收率测定：取10g盐酸小檗碱，放入干燥容器中，加入25ml水，使之完全溶解，滤去毛细粒，经蒸馏装置蒸发无水室温回流收集液体，测定收率。
7）晶型识别：取盐酸小檗碱，加入溴水苯酚，高压浓缩，放置热陶土板上，照X射线照片，观察晶型，从而识别晶型是否符合要求，进一步分析晶体结构。
8）一般来说，盐酸小檗碱的性质安全可靠，合成过程中需要使用严格的安全操作措施，以确保其不会产生有害物质。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱（Berberine Hydrochloride）是一种重要的天然生物碱，具有多种药理活性，包括抗菌、抗炎、抗癌等作用。
下面是盐酸
小檗碱的合成路线。
盐酸小檗碱的合成通常从天然植物黄连中提取获得，然后通过一
系列化学反应合成盐酸小檗碱。
1. 提取黄连中的黄连碱：将黄连切碎，用乙醇适量润湿后，加入
醋酸乙酯，进行浸提。
然后将提取液进行过滤、浓缩，得到固体。
用
乙醚反复洗涤固体，得到黄连碱。
2. 重结晶黄连碱：将黄连碱溶解在苯和水的混合溶剂中，加入适
量盐酸搅拌均匀，然后用稀盐酸进行重结晶，经过过滤、干燥，得到
纯净的黄连碱。
3. 化学反应合成盐酸小檗碱：将黄连碱溶解在稀盐酸中，用氮气
吹干燥。
然后加入亚硝酸钠溶液，使其反应生成亚硝基黄连碱。
随后，加入苯甲醛溶液和氨水，进行氧化加成反应，生成季铵盐。
4. 转化为盐酸小檗碱：将季铵盐溶液用稀盐酸进行酸化，得到盐
酸小檗碱。
经过过滤、洗涤、干燥，最后得到纯净的盐酸小檗碱。
这是盐酸小檗碱的基本合成路线。
总结起来，就是首先从天然植
物黄连中提取黄连碱，然后通过一系列化学反应转化为盐酸小檗碱。
这个合成过程需要一定的实验条件和化学试剂，并且需要经过精细的
操作和纯化，以获得高纯度的盐酸小檗碱。
这个合成路线是经过多年
的研究和优化得出的，为盐酸小檗碱的生产提供了可行的途径。