疫苗临床试验中对照的选择_金鹏飞
2020版药典吸附无细胞百白破联合疫苗
2020版药典吸附无细胞百白破联合疫苗Xifu Wuxibao Bai Bai Po Lianhe YimiaoDiphtheria, Tetanus and Acellular Pertussis Combined Vaccine, Adsorbed本品系由无细胞百日咳疫苗原液、白喉类毒素原液及破伤风类毒素原液加入氢氧化铝佐剂制成。
用于预防百日咳、白喉、破伤风。
1 基本要求生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。
2 制造2.1 混合前单价原液2.1.1 无细胞百日咳疫苗原液制造应符合本品种附录的规定。
2.1.2 白喉类毒素原液制造应符合“吸附白喉疫苗”中2.1~2.2项的规定。
2.1.3 破伤风类毒素原液制造应符合“吸附破伤风疫苗”中2.1~2.2项的规定。
2.1.4 原液检定2.1.4.1 百日咳疫苗原液检定按本品种附录中2项进行。
2.1.4.2 白喉类毒素原液检定按“吸附白喉疫苗”中3.1项进行。
2.1.4.3 破伤风类毒素原液检定按“吸附破伤风疫苗”中3.1项进行。
2.2 半成品2.2.1 佐剂配制佐剂的制备和检定（通则3650）应符合批准的要求。
2.2.2 合并及稀释将白喉类毒素、破伤风类毒素及无细胞百日咳疫苗原液加入已稀释的佐剂内，调pH值至5.8~7.2，使每1ml半成品含无细胞百日咳疫苗原液应不高于18μgPN；白喉类毒素应不高于25Lf；破伤风类毒素应不高于7Lf。
2.2.3 半成品检定按3.1项进行。
2.3 成品2.3.1 分批应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定。
2.3.2 分装应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定。
2.3.3 规格每瓶0.5ml、1.0ml、2.0ml、5.0ml。
每1次人用剂量0.5ml，含无细胞百日咳疫苗效价应不低于4.0IU，白喉疫苗效价应不低于30IU，破伤风疫苗效价应不低于40IU。
2.3.4 包装应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定。
吸附破伤风疫苗(Vero细胞) (CXSS1300022)申请上市技术审评报告
国家食品药品监督管理总局药品审评中心2016年11月一、基本信息 (4)（一）申请人信息 (4)（二）基本情况 (4)（三）审评程序及审评与审核人员信息 (5)（四）审评经过 (5)（五）其他 (6)二、核查与检验情况 (7)（一）生产现场核查情况 (7)（二）样品检验情况 (7)（三）临床试验数据核查情况 (7)三、综合审评意见 (9)（一）适应症/功能主治 (10)（二）药理毒理评价 (10)（三）原料和/或制剂评价 (10)（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 (11)1.注册临床试验汇总及概述 (11)2.关键性临床试验设计 (11)3.有效性数据及评价 (16)4.安全性数据及评价 (20)5.风险分析与控制 (21)6.获益与风险评估 (22)（五）评价过程中发现的主要问题及处理 (22)四、三合一审评情况 (22)（一）生产现场检查情况 (22)（二）抽样检验情况 (23)（三）临床试验数据核查情况 (23)（四）遗留问题的解决情况 (23)（五）技术审评的总体评价 (23)五、技术审评意见 (25)（一）技术结论 (25)（二）上市后要求 (25)（三）上市后风险控制 (25)（四）提请注册司关注的相关问题 (25)批准日期：2016年10月25日批准文号：国药准字S2*******吸附破伤风疫苗（CXSS1300022）申请上市技术审评报告一、基本信息（一）申请人信息（二）基本情况（三）审评程序及审评与审核人员信息（略）（四）审评经过总局受理日期：2013年10月09日药审中心承办日期：2013年12月19日召开会议情况：2012L02132），申请人完成临床试验并于2013年12月申报生产注册。
经审评，2014年12月9日发补充资料通知（药审补字【2014】第1891号）,中心于2014年12月25日收到书面补充材料。
中心于2015年4月24日完成对补充资料的技术审评，结论为“批准生产，需认证中心现场核查”。
临床试验SOP
临床试验北京大学临床药理研究所侯芳目录II期临床试验前应考虑的伦理原则 (1)我国GCP规定临床试验方案内容 (1)临床试验设计(design of clinical trial) (2)新药临床试验为什么必须设对照组？ (3)对照药的选择 (3)安慰剂(placebo) (3)1. 安慰剂效应(placebo effect) (3)2. 安慰剂在药物评价中的作用 (4)使用安慰剂对照的注意事项 (4)临床研究病例数的估计 (4)对照试验类型 (5)随机化（Randomization) (5)盲法试验（Blind Trial Technique） (6)盲法试验准备工作 (6)病人的依从性（Patient compliance) (6)疗效评价标准 (6)不良事件与所试药物之间关系的判定 (6)Karch与Lasagna提出不良反应判定标准 (7)方案设计中出现的问题 (7)临床试验标准操作规程(SOP) (7)试验前 (8)试验中 (8)试验结束后 (9)II期临床试验前应考虑的伦理原则1．应遵照执行以下几条：赫尔辛基宣言伦理原则、GCP 指导原则、SFDA注册要求。
2．在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险。
3．确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。
4．临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。
5．治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。
6．参加试验的医生时刻负有医疗责任。
7 . 每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练。
8. 应在试验前作好临床试验质量控制的准备。
我国GCP规定临床试验方案内容我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。
该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。
临床试验方案应包括以下内容：(1) 临床试验的题目和立题理由。
(2) 试验的目的、目标；试验的背景，包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。
国产液体无佐剂狂犬病疫苗免疫应答动态观察
国产液体无佐剂狂犬病疫苗免疫应答动态观察评价国产液体无佐剂非洲绿猴肾（Vero）细胞狂犬病疫苗的免疫原性。
方法选择既往无明确狂犬病疫苗接种史和犬伤史，符合研究方案制定的入选标准和排除标准，对暴露于狂犬病患者采用常规5针注射。
观察对象于首针接种前，首针接种后7、14、28、45d，全程后180d 采集血样检测抗狂犬病中和抗体。
结果符合入选标准和排除标准的观察对象120名常规接种5针液体无佐剂Vero细胞狂犬病疫苗。
观察对象接种前狂犬病抗体均为阴性，接种首针后7d狂犬病抗体阳转率为10.83%，接种首针后14d阳转率达到100%，接种首针后28d、45d和全程后6个月的阳性率均为100%。
接种首针后7d狂犬病抗体几何平均滴度(GMT)仅为0.08 IU/ml，接种首针后14d狂犬病抗体的GMT达到1.02 IU/ml，较首针接种后7d增长12.75倍。
接种首针后28、45d狂犬病抗体的GMT分别达到4.93 IU/ml、9.71 IU/ml，较首针后14d分别增长4.83倍、9.52倍。
全程接种后6个月狂犬病抗体的GMT仍达到6.25 IU/ml。
结论国产液体无佐剂Vero细胞狂犬病疫苗具有良好的免疫原性，6个月内再被暴露于狂犬病动物者可以不需要接种狂犬病疫苗。
狂犬病是一种由狂犬病毒引起的人兽共患传染病，主要通过动物咬伤后，唾液中的狂犬病毒经破损皮肤侵入体内传播。
狂犬病是迄今为止人类病死率最高的急性传染病，一旦发病，病死率高达100%。
狂犬病疫苗是预防狂犬病发生的主导措施，首次暴露后狂犬病疫苗接种采用5针法，即一般咬伤者于0（注射当天）、3、7、14、28d各注射狂犬病疫苗1个剂量[1]。
为评价人用无佐剂Vero（非洲绿猴肾细胞）细胞狂犬病疫苗的免疫原性，采用长春长生生物科技有限公司生产的液体无佐剂狂犬病疫苗对犬伤者应用5针法进行免疫水平动态观察，观察免疫应答变化趋势。
现将结果报告如下。
1材料与方法1.1 观察对象选择在江苏省盐城市盐都区选择6个乡镇，对犬伤者均开展暴露后液体无佐剂Vero狂犬病疫苗的接种。
三联方案防治中高度致吐风险化疗药物致急性恶心呕吐疗效的网状Meta分析
三联方案防治中高度致吐风险化疗药物致急性恶心呕吐疗效的网状Meta分析Δ张田＊，李婷，张亚同，王洋，金鹏飞 #[北京医院药学部/国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院/北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室（北京医院），北京 100730]中图分类号 R975+.4文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）06-0750-08DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.20摘要目的评价5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂、神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂和地塞米松联用方案（以下简称“三联方案”）防治中高度致吐风险化疗药物致急性恶心呕吐的疗效。
方法检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据，收集不同三联方案或5-HT3受体拮抗剂联用地塞米松（以下简称“二联方案”）的随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2023年5月。
筛选文献、提取资料、评价文献质量后，采用Stata 16.0软件进行网状Meta分析。
结果共纳入59项RCT，共计23418例患者，涉及15种干预措施。
网状Meta分析结果显示，急性恶心呕吐控制率方面，以福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松（FPD）疗效最优，其次为福沙匹坦+格拉司琼+地塞米松（FGD）和阿瑞匹坦+雷莫司琼+地塞米松（AMD）；急性恶心控制率方面，以FPD的疗效最优，其次为阿瑞匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松（APD）和FGD；急性呕吐控制率方面，以FPD疗效最优，其次为FGD和APD。
结论福沙匹坦+格拉司琼+地塞米松较其他三联方案或二联方案防治中高度致吐风险化疗药物所致急性恶心呕吐的疗效更好。
关键词5-羟色胺3受体拮抗剂；神经激肽-1受体拮抗剂；地塞米松；恶心呕吐；网状Meta分析Network meta-analysis of triple therapy for the prevention and treatment of acute nausea and vomiting caused by emetogenic chemotherapy drugs with moderate and high riskZHANG Tian，LI Ting，ZHANG Yatong，WANG Yang，JIN Pengfei[Dept. of Pharmacy， Beijing Hospital/National Center of Gerontology/Institute of Geriatric Medicine，Chinese Academy of Medical Sciences/Beijing Key Laboratory of Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application （Beijing Hospital），Beijing 100730， China]ABSTRACT OBJECTIVE To evaluate the efficacy of the triple therapy of 5-HT3receptor antagonists，neurokinin-1receptor antagonists and dexamethasone （referred to as “triple therapy”）in the prevention and treatment of acute nausea and vomiting caused by moderately and highly emetogenic chemotherapy drugs.METHODS Retrieved from PubMed，Embase，the Cochrane Library，CNKI and Wanfang data，randomized controlled trials （RCTs）about triple therapy or 5-HT3receptor antagonist combined with dexamethasone （referred to as “dual therapy”）were collected during the inception to May 2023. After literature screening，data extraction and literature evaluation，network meta-analysis was performed by using Stata 16.0software.RESULTS A total of 59RCTs were included，involving 23418patients and 15interventions. Results of network meta-analysis showed that fosaprepitant + palonosetron + dexamethasone （FPD）was most effective in terms of acute nausea and vomiting control rate，followed by fosaprepitant + granisetron + dexamethasone （FGD）and aprepitant + ramosetron + dexamethasone （AMD）. In terms of acute nausea control rate，FPD was the most effective，followed by aprepitant + palonosetron + dexamethasone （APD）and FGD. In terms of acute vomiting control rate，FPD was the most effective，followed by FGD and APD.CONCLUSIONS Fosaprepitant + palonosetron + dexamethasone is better than other triple therapy or dual therapy in preventing acute nausea and vomiting caused by moderately and highly emetogenic chemotherapy drugs.KEYWORDS5-HT3receptor antagonist；neurokinin-1receptor antagonist；dexamethasone；nausea and vomiting；network meta-analysis化疗药物导致的恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是肿瘤治疗过程中最常见的不良反应之一，严重影响患者的食欲或进食过程。
药物临床试验非劣效设计指导原则2020版
20207一、概述 (1)二、应用条件 (1)（一）阳性对照药疗效的既往证据 (2)（二）恒定假设 (2)（三）良好的研究质量 (3)三、设计要点 (3)（一）统计假设 (3)（二）阳性对照药 (4)（三）分析人群 (4)四、非劣效界值确定与统计推断 (5)（一）固定界值法 (6)（二）综合法 (8)五、其他考虑 (9)（一）相对于疗效损失的潜在获益 (9)（二）非劣效与优效检验的转换 (9)（三）三臂非劣效设计 (9)（四）与监管机构的沟通 (10)附录1：中英文词汇对照 (11)附录2：主要公式 (12)（一）固定界值法 (12)（二）综合法 (12)附录3：应用示例 (13)（一）固定界值法 (13)（二）综合法 (14)一、概述当确证某个药物疗效时，优效试验（如证明试验药与安慰剂或阳性药相比较的优效性）一般是理想选择。
当优效试验不适用，比如使用安慰剂对照不符合伦理要求时，可考虑采用非劣效试验。
非劣效试验是为了确证试验药的临床疗效，即使低于阳性对照药，但其差异也是在临床可接受范围之内。
本指导原则旨在阐述非劣效试验的应用条件、设计要点、非劣效界值设定、统计推断以及其他监管考虑等方面内容，以指导临床试验各相关方能够正确地认识、实施和评价非劣效试验。
本指导原则主要适用于支持药品注册上市的确证性临床试验，也可供探索性临床试验参考使用。
二、应用条件非劣效试验以阳性药作为对照，目的是确证虽然试验药的疗效低于阳性对照药的疗效，但差异在可接受的范围之内。
非劣效试验中阳性对照药相对于安慰剂的疗效无法在本试验中直接观察，因此需要假定阳性对照药有确切的疗效。
非劣效试验应确保具有足够的检定敏感性，即具有区分阳性对照药为有效、低效或无效的能力。
关于检定敏感性的详细阐述可参考ICH E10《临床试验中对照组的选择和相关问题》。
要确保非劣效试验具有一定的敏感性，应着重考虑以下三个方面：（一）阳性对照药疗效的既往证据通常阳性对照药相对于安慰剂的疗效差异来源于已知的、具有良好设计和实施的临床试验结果。
抗破伤风类毒素单克隆抗体的制备与鉴定
抗破伤风类毒素单克隆抗体的制备与鉴定①董国霞张华捷晁哲田霖侯启明谭亚军②马霄②（中国食品药品检定研究院百白破疫苗和毒素室，卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室，北京102629）中图分类号R392.1文献标志码A文章编号1000-484X（2021）18-2252-05［摘要］目的：制备抗破伤风类毒素单克隆抗体，并对其进行鉴定。
方法：用破伤风类毒素免疫BALB/c小鼠，经细胞融合及筛选，将阳性杂交瘤细胞株扩大培养后免疫BALB/c小鼠，收获的腹水用Protein G柱纯化；对获得的单克隆抗体进行鉴定，对杂交瘤细胞株进行稳定性检测。
结果：筛选出5株稳定分泌抗破伤风类毒素单克隆抗体的杂交瘤细胞株，分别命名为T1、T2、T3、T4、T5，其分泌的单克隆抗体分别为IgG1、IgG2b、IgG1、IgG2b和IgG1亚类，轻链均为к型；均与百白破疫苗中的T抗原具有较好的反应，与D抗原、PT抗原、FHA抗原和PRN抗原无交叉反应；其中2株单克隆抗体为中和性抗体。
结论：获得5株抗破伤风类毒素单克隆抗体，其中2株为中和性抗体，为破伤风疫苗效价检测新方法的建立等奠定了基础。
［关键词］破伤风类毒素；单克隆抗体；制备；鉴定Preparation and identification of monoclonal antibodies against tetanus toxoid DONG Guo-Xia，ZHANG Hua-Jie，CHAO Zhe，TIAN Lin，HOU Qi-Ming，TAN Ya-Jun，MA Xiao.Division of DTP Vaccine and Toxins，Key Laboratory of the Ministry of Health for Research on Quality and Standardization of Biotech Products，National Institute for Food and Drug Control，Beijing102629，China［Abstract］Objective：To prepare and identify monoclonal antibodies against tetanus toxoid.Methods：BALB/c mice were immunized with tetanus toxoid，cells were fused and the positive hybridoma cell strains secreting tetanus antibodies were screened out. After the positive hybridoma cell strains were cultured on expansion，BALB/c mice were immunized，ascites were harvested and puri‐fied by Protein G-column，and monoclonal antibodies were obtained.The monoclonal antibodies were identified and the hybridoma cell strains were tested for stability.Results：Five hybridoma cell strains secreting monoclonal antibodies against tetanus toxoid were screened out，named T1，T2，T3，T4and T5respectively.The monoclonal antibodies were IgG1，IgG2b，IgG1，IgG2b and IgG1sub‐classes respectively and all light chains wereкtype.All of them had good reaction with T antigen and had no cross reaction with D anti‐gen，PT antigen，FHA antigen and PRN antigen in DTP vaccine.Two of them were neutralizing antibodies.Conclusion：Five mono‐clonal antibodies against tetanus toxoid have been obtained and two of them are neutralizing antibodies，which provides the foundation for the new method establishment of the potency test of tetanus vaccine etc.［Key words］Tetanus toxoid；Monoclonal antibody；Preparation；Identification破伤风疫苗是预防破伤风的有效途径，破伤风类毒素是破伤风疫苗的主要有效组分，破伤风疫苗效价检测是疫苗有效的重要指标。
疫苗生产用细胞基质外源病毒因子检查的阳性对照病毒感染复数的筛选
