群体药动学..
第八章 群体药动学
第八章群体药动学第一节概述二、基本概念三、群体药动学研究基本方法四、群体药动学参数及其意义五、群体药动学研究特点第二节NONMEM研究方法一、数学模型二、实验设计三、数据收集第三节群体药动学的临床应用一、群体药动学与临床合理用药二、群体药动学参数与初始给药三、群体药动学参数的临床应用四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用第八章群体药动学第一节概述应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。
经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。
群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。
一、群体药动学定义(一) 群体药动学的基本原理药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。
I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。
个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。
群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。
通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。
研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。
第八章-群体药动学
第八章群体药动学第一节概述二、基本概念三、群体药动学研究基本方法四、群体药动学参数及其意义五、群体药动学研究特点第二节NONMEM研究方法一、数学模型二、实验设计三、数据收集第三节群体药动学的临床应用一、群体药动学与临床合理用药二、群体药动学参数与初始给药三、群体药动学参数的临床应用四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用第八章群体药动学第一节概述应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。
经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。
群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。
一、群体药动学定义(一) 群体药动学的基本原理药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。
I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。
个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。
群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。
通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。
研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。
群体药代动力学(精)
(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n
一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。
群体药动学的特点
群体药动学是研究药物在人群中的药物代谢、药效和药物相互作用等方面的学科。
其特点如下：
1. 群体药动学是多学科交叉的学科，需要结合药理学、毒理学、统计学、流行病学等多个学科的知识和方法。
2. 群体药动学的研究对象是人群而非个体，需要通过对人群中的药物代谢和药效进行分析和建模，预测药物在人群中的药效和药动学特性。
3. 群体药动学的研究方法主要包括群体药动学建模、药物流行病学调查、生物样本分析等，其中群体药动学建模是最为重要的方法之一。
4. 群体药动学的研究内容包括药物代谢动力学、药效学、药物相互作用等方面，其中药物相互作用是群体药动学的重要研究内容之一。
5. 群体药动学的研究结果可以为药物研发、药物治疗方案制定、药物安全性评价等方面提供重要的参考和支持。
总之，群体药动学是一个重要的学科领域，对于药物研究和应用具有重要的意义。
群体药物代谢动力学课件
资料的整理归类是群体药动学研究中值得密切重视的一个方面。 资料分析工作者需要将众多不同来源的资料加以消化归类整理， 这不仅需要时间且涉及相当多人员。必须强调的是应重视资料的 精确性和一致性，研究过程中测定方法检测限的改变以及操作步 骤的改变将无疑损害药动学结果。资料的搜集与储存可通过特定 设计的临床药动学/临床药效学资料库进行，现已有许多适合的 资料库程序可供使用，如dBASE (Ashton-Tate)，Louts 123 (Lotus Development Corp.)等。
这些特征包括 （1）年龄、体重、身高以及性别 （2）基础病理学，如肝、肾功能损害以及 （3）药物处置的其他影响因素，如同时给予的其它药物引起的药物相
互作用，吸烟饮酒习惯等。后者包括药动学的个体间及个体内差异性。 对这些固定效应和随机效应的估算能够使我们：
(1)设计适合于特定病人群体如老年人、儿童以及肝肾功能障碍者的给 药方案。
CLj
=
A
+
B·CL
cr j
（10-3）
上浓式度中来估CL算jcr为。jA病和例B的都肌是酐常清数除。率，可直接从血清肌酐
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个体生理参数与药动学参数间存在函数关系者， 不限于肾功能和清除率，例如体表面积与分布 容积间也存在函数关系，体表面积又与体重及 身高有关。
国外已在应用NONMEM程序估算群体药动学参 数方面取得了相当多的成功经验，如地高辛、 庆大霉素、苯妥英钠、卡那霉素、茶碱、5-氟 脲嘧啶等。国内也有许多成功的经验，如茶碱、 丁胺卡那霉素等。
(2)设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案。
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第2节 群体药代动力学研究所要求的资料及其搜集与分析
一、资料与搜集 在群体药动学研究中资料搜集极其重要，对研究之成功与否具有
群体药物动力学解析
加和型误差(Additive type error)：是观测值与拟合值 之间的差 Additive type error : subtraction between predictions and observations .
Obs Pred
误差的存在独立于观测值的大小，属于绝对误差。 Additive errors are absolute error, independent on the observations .
比例型误差(proportional errors)：公式
Obs Pr ed • (1 )
误差的大小与拟合值成比例的变化，属于相对误差。
proportional errors are relative error, proportionate to the predictions.
指数型误差(exponential errors)：公式
Random effects factors cannot be observed. Such as some unknown physiological and pathological states, biological chemistry or pathology difference that cannot be measured ,deviation and so on.
群体药物动力学的特点
Characteristics of population pharmacokinetics
1
对于数据组与稀疏数据组均可以进行分析
Userful either for rich or spaese data set
应用的外推于临床前的群体数据分析以及种属之间
2
(完整版)群体药代动力学解读
发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。
制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。
在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。
这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
群体药物代谢动力学
第4节 群体药代动力学在临床的应用
（一）优化个体化给药方案
根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以 及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等， 利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达 到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个 体药代动力学参数，如此反馈修正，可快速，准确地 获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方 案。
单纯聚集方法无视数据的差异，仅能得出参数的平均值，不能获得参数
的标准差，故精确度差，应用价值不大；二步法目前应用较多，但每例
受试者采样次数较多，通常为10-15次，不易为患者接受，且研究费用
很大。而NONMEM法只要求每名受试者测定血药浓度1-2次，如同常规
检验分析，患者易于接受。
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第3节 NONMEM程序
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更为有用的是NONMEM能将会这些参数值和病人的其它可确定 性加以联系，例如，药物消除率可能和血清肌酐浓度以及体重有 关。NONMEM将群体当着一个分析单元而不是个体，能够同时 对所有受试者的资料加拟合并估算出参数，并且通常对每一个体 只需要很少的资料点，因而能够获得更加多的代表性样品，以致 一步就能表明动力学参数与病理生理特征之间的定量关系，这些 关系可以解释在群体内存在的大量的个体差异性。
反馈前阶段即实验开始阶段，此时新病例的血药浓度尚未测定，计算机 输入的主要项目为新病例的特征值，为性别、年龄、身高、体重、用药 史、血清肌酐及血尿素氮值以及医师的治疗意图，包括目标血药浓度， 达稳态时间以及给药间隔。此阶段的主要计算项目有体表面积及肾功能， 据此结合药动学群体参数，估算新病例的药动学个体参数，进而根据一 室开放模型设计新病例的给药方案。
当资料被积累需要归纳整理时，图示法是一个非常值得提倡的方 法。通常采用的方法有散点图法和直方图法，例如浓度对时间散 点图，血清肌酐浓度、体重、年龄等的频度直方图。
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群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
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传统的临床药动学方法 Critical methods for pharamacokinetics assay
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（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、 妇女以及肝肾功能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些 药物最适给药方案的设计与修订至关 重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开 展这类群体的药代动力学研究。
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（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力 学方法，但用NONMEM法可出能处理稀 疏数据的优点，并可提取较多信息。
• 多点采血 （Multiple points for getting blood sample） • 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）
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一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据 研究目的所确定的研究对象的全体。 由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药 代动力学参数具有很大的个体间变 异及个体自身变异。
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非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） • 确定性变异通过固定效应模型估算， 随机性变异由统计学模型确定，将固 定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非 线性混合效应模型（NONMEM）软件， 已成为药代动力学群体分析中重要工 具。
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（一）优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学群体 参数以及新病例的临床常规数据如身 高、体重、肾功能等，利用计算机初 步推算个体化给药方案，并预测可能 达到的血药浓度。然后根据实测血药 浓度，对比修正个体药代动力学参数。
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• 如此反馈修正，可快速，准确地获 得个体药代动力学参数，制定合理 的个体化给药方案。
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（二）治疗药物监测
• NONMEM 法已用于治疗药物监测并 估算其群体参数值。如抗癫痫药、 茶碱、地高辛、利多卡因、华法 Grevel 等考察 134 例成年肾移植病人环 孢素的群体药代动力学参数，收集1033 对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM 法分析表明，米 - 曼氏动力学模型更适 合环孢素的消除特点，而且肾移植后的 前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变， 且显示有较大的个体间变异，这些群体 参数已用于口服环孢素的剂量调整。
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• 群体药代动力学
（population pharmacokinetics）
研究来自各受试者参数的变异情 况，确定药代动力学参数的平均 值与标准差，以便能计算某一病 人的药代动力学参数。
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• 群体药代动力学即药代动力学群体 分析法。它是应用药代动力学基本 原理结合统计学方法研究某一群体 药代动力学参数的分布特征，即群 体典型病人的药代动力学参数和群 体中存在的变异性。
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（六）新药的临床评价 在新药I期临床试验中，目前所采用的 药代动力学经典研究方法，存在着 一定的局限性。 （1）受试对象是健康志愿者，或病情 较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少 有并发症，且很少合并用药。
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• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验 受试对象 , 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群 体比较，存在较大的差别。例如某些病 理生理状态，常可改变药物剂量对血药 浓度的关系，某些特殊群体又具有某些 特殊的药代动力学特征。
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特 点：可以比较单次及多次给药的个体 变异；比较速释及控释制剂间的变异；
直接根据血药浓度数据进行统计分析。
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（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药 物时，－种或几种药物影响了另一种 或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床 上合理用药是很有意义的。 NONMEM 法 可对药物相互作用进行定量性研究。
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• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的 药代动力学研究，对设计与修正给 药方案是很有意义的。美国FDA已同 意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临床药代动力学 评价。
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• The end
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• 在临床上只要在一个给药间隔内， 采集血样1～2次，总共2～4次，就 能利用NONMEM程序进行群体药代动 力学研究。 • 但如此少量血样的稀疏数据 （sparse data）很难用经典方法进 行药代动力学分析。
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二、群体药代动力学在临床的应用
• • • • • •
优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价
• 这种变异性包括确定性变异和随机 性变异。
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• 确定性变异
• 指年龄、体重、体表面积、性别、种 族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况， 以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒 等对药物处置的影响，这些因素又称 固定效应（fixed effects）。
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• 随机性变异 • 包括个体间和个体自身变异，指不 同病人间、不同实验者、实验方法 和病人自身随时间的变异，这些变 异又称随机效应（random effects）。