第八章 群体药动学
第八章-群体药动学
第八章群体药动学第一节概述二、基本概念三、群体药动学研究基本方法四、群体药动学参数及其意义五、群体药动学研究特点第二节NONMEM研究方法一、数学模型二、实验设计三、数据收集第三节群体药动学的临床应用一、群体药动学与临床合理用药二、群体药动学参数与初始给药三、群体药动学参数的临床应用四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用第八章群体药动学第一节概述应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。
经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。
群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。
一、群体药动学定义(一) 群体药动学的基本原理药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。
I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。
个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。
群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。
通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。
研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。
群体药代动力学(精)
(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n
一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。
第八章 群体药动学
第八章群体药动学第一节概述二、基本概念三、群体药动学研究基本方法四、群体药动学参数及其意义五、群体药动学研究特点第二节NONMEM研究方法一、数学模型二、实验设计三、数据收集第三节群体药动学的临床应用一、群体药动学与临床合理用药二、群体药动学参数与初始给药三、群体药动学参数的临床应用四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用第八章群体药动学第一节概述应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。
经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。
群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。
一、群体药动学定义(一) 群体药动学的基本原理药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。
I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。
个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。
群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。
通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。
研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。
群体药代动力学
群体药代动力学PART 01 概念一、概念药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。
即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
通常是概括函数关系，建立数学模型，导出算式，并确定有关参数，最后用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。
研究目的：常常是作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。
群体：是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。
由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药物动力学：PPK研究给予标准药物剂量时，血药浓度在个体之间的变异性，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。
群体药代动力学即药代动力学群体分析法。
是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。
意义：血药浓度→安全范围小的药物→个体化用药方案药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。
病患康复，证明个体参数反映了客观规律；此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。
群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。
因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。
PART 02 应用二、群体药代动力学的应用1.个体化给药群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定患者的1～2个血药浓度，结合患者个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。
尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。
根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。
群体药动学的特点
群体药动学是研究药物在人群中的药物代谢、药效和药物相互作用等方面的学科。
其特点如下：
1. 群体药动学是多学科交叉的学科，需要结合药理学、毒理学、统计学、流行病学等多个学科的知识和方法。
2. 群体药动学的研究对象是人群而非个体，需要通过对人群中的药物代谢和药效进行分析和建模，预测药物在人群中的药效和药动学特性。
3. 群体药动学的研究方法主要包括群体药动学建模、药物流行病学调查、生物样本分析等，其中群体药动学建模是最为重要的方法之一。
4. 群体药动学的研究内容包括药物代谢动力学、药效学、药物相互作用等方面，其中药物相互作用是群体药动学的重要研究内容之一。
5. 群体药动学的研究结果可以为药物研发、药物治疗方案制定、药物安全性评价等方面提供重要的参考和支持。
总之，群体药动学是一个重要的学科领域，对于药物研究和应用具有重要的意义。
群体药动学..
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
1
传统的临床药动学方法 Critical methods for pharamacokinetics assay
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（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、 妇女以及肝肾功能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些 药物最适给药方案的设计与修订至关 重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开 展这类群体的药代动力学研究。
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（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力 学方法，但用NONMEM法可出能处理稀 疏数据的优点，并可提取较多信息。
• 多点采血 （Multiple points for getting blood sample） • 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）
2
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据 研究目的所确定的研究对象的全体。 由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药 代动力学参数具有很大的个体间变 异及个体自身变异。
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非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） • 确定性变异通过固定效应模型估算， 随机性变异由统计学模型确定，将固 定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非 线性混合效应模型（NONMEM）软件， 已成为药代动力学群体分析中重要工 具。
群体药物动力学解析
个体间随机效应
（inter-individual random effects）
残留随机效应
(residual random effects)
个体间随机效应(inter-individual random effects)
比例型（proportional）
加和型（additive） Pi Ppop i
TEXT
TEXT
TEXT
残留误差(residual errors)：如模型本身的错误、测定误 差以及不易觉察的环境噪音等。 residual errors:Such as Improper models, measurement error, tiny environmental noise and so on.
药物动力学
1、阐明药物动力学的基本概念和基本原理；
2、建立药物动力学数学模型，找出药物浓度 与时间的关系，测出有关药物动力学参数，充 分运用现代分析技术与计算机技术，提高药物 动力学水平。
群体动力学
在群体中，只要有其他人在场，一个人的思想 行为就与他单独一个人时有所不同，会受到其 他人的影响，研究群体这种影响作用的理论， 既是群体动力学。
二、加权最小二乘法(Weighted least squares，WLS)
OFWLS (OBSi Pr edi) Wi
2 i
Wi是对第i个观测值Obsi的加权。
三、扩展最小二乘法(Extended least squares，ELS)
(Obi Pr edi) 2 OFELS [ ln Vari ] Vari i
群体药物动力学 （Population Pharmacokinetics）
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学（Population Pharmacokinetics）是指根据不同个体之间的生理、病理和遗传学等特征差异，对药物在体内的代谢过程进行数学建模和分析的一门科学。
群体药物代谢动力学的研究目的是理解和预测不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的差异，并为个体化药物治疗提供科学依据。
群体药物代谢动力学涉及多个学科领域，包括药理学、生理学、病理学、遗传学、统计学和计算机科学等。
该领域的研究通过对不同个体在给定剂量下的血药浓度或其他生物样本中的药物浓度进行监测，并利用数学模型来描述这些数据，以预测个体对药物的反应。
群体药物代谢动力学在临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域有广泛应用。
通过群体药物代谢动力学研究，可以了解不同个体对药物的差异反应，预测患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而为医生制定个体化的给药方案提供依据。
此外，群体药物代谢动力学还可以用于研究基因变异对药物代谢的影响，为药物基因组学的研究提供支持。
总结：群体药物代谢动力学是一门跨学科的领域，旨在理解和预测不同个体对药物的代谢过程的差异。
通过数学建模和数据分析，群体药物代谢动力学可以用于临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域，为个体化药物治疗提供科学依据。
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第八章群体药动学第一节概述二、基本概念三、群体药动学研究基本方法四、群体药动学参数及其意义五、群体药动学研究特点第二节NONMEM研究方法一、数学模型二、实验设计三、数据收集第三节群体药动学的临床应用一、群体药动学与临床合理用药二、群体药动学参数与初始给药三、群体药动学参数的临床应用四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用第八章群体药动学第一节概述应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。
经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。
群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。
一、群体药动学定义(一) 群体药动学的基本原理药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。
I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。
个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。
群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。
通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。
研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。
这种方法对于药动学研究和临床给药方案的确定均有重要意义。
(二) 群体药动学主要概念1. 群体药动学：即药动学的群体分析法，研究药动学特性中存在的变异性(variability)，即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。
2. 群体典型值：指描述药物在典型病人(typical patient)身上的处置情况，常以参数的平均值(在群体药动学中也称群体值)表示。
所谓典型值，是指有代表性的，能代表群体特性的药动学参数。
3. 固定效应：指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、抽烟、喝酒、饮食习惯、环境、遗传特征等对药物处置的影响，这些因素对于个体相对明确和固定的，而在人群间则可能存在较大差异。
比如，如果已知某药物清除率与体重成正比，则称体重是清除率的固定效应。
4. 随机效应：无法事先预计的变异，包括个体间变异(inter-individual variation, IIV)和个体内变异(intra-individual variation)。
个体间变异是指除确定性变异以外，不同病人之间的随机误差。
个体自身变异又称残差变异(residual error)或“噪音”，是指因不同实验研究人员、不同实验方法和病人自身随时间的变异，以及模型设定误差等形成的变异。
图8-1表示采用个体间变异及残差变异及其对药动学的影响。
图8-1. 随机效应及固定效应对血药浓度观察值的影响C ij，群体预测值；左上图：清除率CL的个体间差异分布；左下图：CL与肾功能相关图，空心圆点表示清除率的群体预测值，实心圆点表示第i个个体的清除率的实际值，与群体值偏差为ηi Cl；右上图：观测值偏差分布；右下图：时间t ij时的实际观测值(方形)，与实际值(实心圆点)的偏差为εij，C为群体预测值。
二、群体药动学研究方法(一) 单纯集聚法(naive pooled data approach，NPD)如果仅需对群体参数进行估算，NPD法是粗略可用的方法。
NPD法将所有个体的原始数据集中，把它们当作来自单一个体，共同对模型拟合曲线，确定群体药动学参数。
这种方法的优点是简单易行，适用于数据较少(如每个个体只有一个血药数据)及每个个体数据量不同的情况。
(二) 传统二步法(traditional standard two stage method，STS)STS法分两步进行：首先建立患者个体药动学模型，根据最小二乘化原理对不同个体原始药时数据分别进行曲线拟合，求得个体药动学参数；第二步是计算不同参数的均值及其方差、协方差，得到群体参数及个体间和个体内的变异，最后分析药动学参数与病理生理数据的关系，如清除率与肾功能、分布容积与体重的关系。
STS法是计算群体药动学参数的传统方法，所需受试者人数较少，但每个受试者都需要密集采样。
(三) 迭代二步法(iterative two stage method，ITS)ITS法首先根据NPD法、STS法计算获得或来源于文献报道的群体药动学参数，初步建立模型。
将这些近似的参数作为所有病人个体化参数Bayes估定值，以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体值，再重复Bayes估定步骤以得到更为准确的个体参数，如此重复直至新老近似值的差值为零。
这种方法可以利用全量数据、稀疏数据或混合数据，估算个体参数及群体参数。
常用的软件包括USC软件包、PPAARM软件等。
(四) 非线性混合效应模型法(NONMEM)又称一步法，介于NPD法与STS法之间，把病人的原始药时数据集合在一起，同时考虑到饮食、遗传、合并用药及生理病理等因素，把经典的药动学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，将固定效应和随机效应统一考察，利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种群体药动学参数。
非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model，NONMEM)是1977年由Sheiner正式提出并主要用于临床常规监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型，基础的药动学模型决定模型结构及药动学参数，固定效应模型估算确定性变异，统计学模型确定随机性变异。
(五) 吉布斯取样法(Gibbs sampler，GS)Best等提出了一种更为通用的分析群体数据的方法，它可应用于较广范围的复杂模型而同时却没有诸如NONMEM法中某些限制。
此法并不需要计算出确切的或近似的参数估算值，而是通过一种称为吉布斯取样(Gibbs sampling)的计算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟值，这些值可用来重新组成每一参数的概率，或进行适当简化以提供确切值或某个范围的数值。
(六) 非参数法(nonparametric methods，NPM)参数法求解药动学参数的前提是假设未知参数的概率分布符合正态或对数正态分布。
非参数法则可以适用于多种概率分布。
目前基于这种原理的算法包括非参数最大似然法(nonparametric maximum likelihood，NPML)、非参数最大期望值法(nonparametric expectation maximization，NPEM)和拟参数法(semi nonparametric，SNP)。
目前非参数法尚处于理论研究阶段，缺乏实际应用的实例。
三、群体药动学参数及其意义(一) 经典药动学模型参数不同药物的体内处置过程表现为不同的速率类型和房室模型，可以用相对应的经典药动学参数表示，如常用的一级吸收和消除的一房室开放模型，主要的参数包括K a、K e、Vd、t1/2、CL。
需要注意的是群体药动学中药动学参数表达的是群体特征，即群体典型值(或群体均值)。
(二) 固定效应参数固定效应参数用θ表示，用于估算药动学参数的群体典型值，其中一级结构参数为群体标准值，当不考虑固定效应时等于群体典型值。
二级结构参数分别表示不同的固定效应对药动学参数的影响。
(三) 随机效应参数随机效应参数包括表示药动学参数个体间变异的常数，用η表示，其方差表示为ω2；以及表示个体内变异(或称残差误差)的常数，用ε表示，其方差表示为σ2。
四、群体药动学的特点(一) 群体药动学的优点经典药动学研究对象通常是健康志愿者或限定条件的患者，对个体间的差异通过实验设计或严格的入选标准排除，因此对个体化用药的价值有限。
PPK更加关注研究群体的特征，同时采用统计学方法评估药动学变异与个体自身性质的关系，因此具有以下优点：1. 可使用稀疏的临床常规测定数据，取血样点少，易为患者接受，适合临床开展；2. 采用患者而非健康志愿者的数据，结果更能反映患者的真实情况，更具临床意义；3. 定量考察患者生理、病理等因素对药动学参数的影响，为实施个体化给药提供重要参考；4. 定量估计固定效应、个体间差异和个体自身变异造成的误差，对误差的估计比传统方法更精确可信。
(二) 群体药动学研究的要求1. 为了确保PPK研究的代表性，要求有一个较大的患者群体，病例数一般不少于50 例，每例患者取样点以2~4点以上为宜。
若药动学参数影响因素众多，所需病例数及每一患者取样点数也需相应增加；2. PPK兼容各种数据，可靠性差甚至错误数据也可能引入，模型的建立也可能有误，从而导致结论确定性差，存在估计性偏差，因此要求确保数据质量；3. 计算比较复杂, 由Sheiner和Beal等用FORTRAN语言编制成非线性混合效应模型程序(NONMEM程序，简称NONMEM)，是目前最为常用的模型。
但软件也存在理论性强、界而不友好、操作复杂的缺点，需要经过专门培训才能够掌握。
第二节NONMEM研究方法目前群体药动学最常用的方法是应用NONMEM程序，根据全量或稀疏数据建立非线性混合效应模型，估算群体药动学参数，主要步骤包括数据采集及整理、模型建立分析及模型的验证(图8-2)。
图8-2. NONMEM法研究过程一、实验设计与数据采集(一) 实验设计用于群体分析的包括两种类型的数据：前瞻性(prospective analysis)和回顾性分析(retrospective analysis)数据。
1.前瞻性数据：来源于严格设计的经典药动学研究方法，采用给药条件受控制的密集采血(extensive blood sampling)，为了减少不必要的误差，增加分析结果的可信度，在实验设计和数据收集时要注意保证采样时间和检测方法准确可靠。