群体药代动力学(精)
儿科人群药代动力学研究技术指导原则
附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。
药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。
人体对药物的处臵过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。
本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。
儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。
因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。
其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。
本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。
本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。
二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。
通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。
因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。
群体药动学..
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
1
传统的临床药动学方法 Critical methods for pharamacokinetics assay
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（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、 妇女以及肝肾功能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些 药物最适给药方案的设计与修订至关 重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开 展这类群体的药代动力学研究。
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（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力 学方法，但用NONMEM法可出能处理稀 疏数据的优点，并可提取较多信息。
• 多点采血 （Multiple points for getting blood sample） • 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）
2
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据 研究目的所确定的研究对象的全体。 由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药 代动力学参数具有很大的个体间变 异及个体自身变异。
7
非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） • 确定性变异通过固定效应模型估算， 随机性变异由统计学模型确定，将固 定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非 线性混合效应模型（NONMEM）软件， 已成为药代动力学群体分析中重要工 具。
生物药剂学与药物动力学pharmaco15.pdf
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时， 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率：
CL • Q CL int = f (Q - CL )
（三）生理药物动力学模型方程
假设： (1) 药物的分布受到血流速率限制 (2) 各房室内的药物分布是均匀的 (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程 (4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关
• 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more
than 3 t1/2 ）
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的 研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有 很大的个体间变异及个体自身变异。
Kp
=
C t (Q t + CL int • f ) Q t C B + βVt C t
� 根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值
C t , f + C t ,uf
Kp
=
Ct CB
=
Ct, f C B , f + C B ,uf
=
fB ft
CB, f
三、生理药物动力学模型的应用
（一）研究方法的应用和数据处理软件
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次 及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变 异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。
（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。
药物在特定群体中的药代动力学研究
药物在特定群体中的药代动力学研究药代动力学（Pharmacokinetics）是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
药代动力学研究对于药物的合理应用和安全用药具有重要意义。
在特定群体中的药代动力学研究更是至关重要，因为这将有助于理解药物在不同患者中的代谢特点，进而为个体化用药提供科学依据。
本文将探讨药物在特定群体中的药代动力学研究相关问题。
一、儿童群体中的药代动力学研究儿童由于生理和生化特征的差异，与成人相比具有许多独特的药代动力学特点。
例如，儿童的肝脏和肾脏功能尚未完全发育成熟，药物的代谢和排泄能力可能较低；此外，儿童的体积与体重相对较小，药物在体内的分布和肾脏排泄也可能与成人不同。
因此，针对儿童群体的药代动力学研究非常必要。
二、老年群体中的药代动力学研究老年人由于机体衰老和多种慢性疾病的影响，其药代动力学过程与年轻成人存在差异。
老年人的肝脏和肾脏功能常常下降，药物的代谢和排泄能力可能减弱；此外，老年人的体脂肪含量增加，导致药物在体内的分布特点发生变化。
对于老年患者，药代动力学研究可帮助医生了解药物对老年人体内的药物浓度和药效的影响，从而进行个体化用药的调整。
三、孕妇和哺乳期妇女群体中的药代动力学研究孕妇和哺乳期妇女在药代动力学方面具有特殊需求。
由于孕妇体内的生理和代谢状态发生变化，药物的吸收、分布、代谢和排泄都可能会发生变化。
临床上常见的妊娠毒血症、妊娠期高血压等疾病也会对药物的药代动力学产生影响。
药代动力学研究有助于确定孕妇和哺乳期妇女的药物剂量以及合理用药策略，保护胎儿和新生儿的安全。
四、肝肾功能受损患者中的药代动力学研究慢性肝肾功能受损患者的药代动力学发生较大改变，这主要是因为肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。
肝肾功能受损可导致药物代谢速度减慢、药物清除减少以及药物在体内的滞留时间延长等。
因此，在肝肾功能受损患者中进行的药代动力学研究对于确定适当的药物剂量和给药间隔非常重要，以避免患者出现不良反应或毒性。
群体药物代谢与动力学(population pharmacokinetics, pop PK)简介
群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。
在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。
在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。
而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。
因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。
上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。
然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。
由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。
1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。
由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。
1.2 模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。
群体药代动力学及混合效应模型在临床研究中的应用
ChatPPT Generation
04 非线性混合效应模型在药效学中的应用
群体PK/PD分析步骤与原理
1. 群体PK/PD分析的步骤：首先收集药物临床试验数据，包括药物剂量、给药路线、测量的药物浓度和药效学指标，然后使用统计学方法进行数据分析，建立药代动力学和药效学模型，通过模型参数的估计和分析，探究影响药物代谢和 作用的因素。最后，根据模型预测药物的药效和剂量的最优化，制定最佳的治疗方案。 2. 群体PK/PD分析的原理：群体PK/PD分析不仅关注药物在人体内的代谢动力学，在药效学方面也非常重要。药效学指标可以通过药物浓度来评估，通过建立药代动力学和药效学模型，可以更深入地研究药物的药效和剂量关系，探究 药物在不同人群中的异质性和药效的变异性，进一步优化药物的治疗效果和安全性。 3. 群体PK/PD分析的应用：群体PK/PD分析在药物开发和临床试验中具有广泛的应用价值，可以为制定药物治疗方案提供重要的依据。群体PK/PD分析可以帮助我们更好地理解药物的药效和剂量关系，探究影响药物代谢和作用的因素， 优化药物的治疗效果，从而提高治疗效果和降低药物的副作用。同时也可以通过分析药物代谢和作用的差异性，为制定个性化治疗方案提供参考。
2.生理状态影响因素的作用
生理状态也是影响药物代谢和药效的一个重要因素。例如，饮食习惯、药物干扰、健康状态和年龄等会影响肝素、华法林 等药物的代谢。在混合效应模型中，我们可以通过考虑每个人的身体特征、饮食习惯、生活方式、健康状态等多个因素，来更 好地理解药物在群体中的变异情况。这些相关因素将有助于我们更好地了解药物的代谢方式和个体差异，并优化药物的治疗效 果。
基因分型研究可以帮助医生更好地了解患者的药物代谢差异。通过检测个体的基因型和多态性等，可以确定 患者在药物代谢途径中的遗传变异情况。这将有利于制定更加个性化的药物治疗方案，从而降低不良反应风险， 提高治疗效果。
(完整版)群体药代动力学解读
发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。
制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。
在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。
这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
《群体药代动力学研究技术指导原则(征求意见稿)》起草说明
《群体药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》
起草说明
为鼓励和引导企业在药物研发中规范开展群体药代动力学研究，提供可参考的技术规范，药品审评中心组织起草了《群体药代动力学研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求部分专家意见，形成征求意见稿。
现将有关情况说明如下：
一、背景和目的
随着国内新药研究的日益增多，群体药代动力学研究的应用越来越广泛。
目前，我国尚无群体药代动力学研究相关的技术规范，为鼓励和引导规范开展群体药代动力学相关研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为药品注册申请人及开展群体药代动力学研究的研究者提供更具有针对性的建议和指南。
二、起草过程
本指导原则由统计与临床药理学部牵头，自2020年4月
启动，核心工作组经调研起草后，于2020年6月形成初稿，并召开了专家研讨会征求部分业内专家意见。
经药审中心内部讨论，技术委员会审核，形成征求意见稿。
三、主要内容与说明
本指导原则旨在为群体药代动力学研究提出建议，主要适用于创新药及生物类似药临床试验中开展的群体药代动力学研究，指导原则中内容主要包括概述、适用范围、临床研究设计、数据分析和质量控制五个部分，另包括2个附录，分别为分析报告和术语表。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。
随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
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(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n
一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学(population pharmacokinetics, PPK)已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
传统的临床药动学方法
• 多点采血 (Multiple points for getting blood sample) • 采血时间超过3个半衰期 (Experimental time course covers more than 3 t1/2 )
(五)药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。
(六)新药的临床评价
在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学 经典研究方法，存在着一定的局限性。
(三)特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功 能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案 的设计与修订至关重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开展这类群体的药代 动力学研究。
(四)生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用 NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信 息。 • NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次 及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异； 直接根据血药浓度数据进行统计分析。
• 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次， 总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力 学研究。
• 但如此少量血样的稀疏数据(sparse data)很难用经典 方法进行药代动力学分析。
二、群体药代动力学在临床的应用 • • • • • • 优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价
(1)受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人； (2)受试人数较少； (3)受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合 并用药。
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象 , 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。 例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药 浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代 动力学特征。
(二)治疗药物监测
• NONMEM 法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如 抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、 氨基苷类抗生素等。
• Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体 药代动力学参数，收集 1033 对给药速率和平均稳 态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模 型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4 个月中Ｋ m 值逐渐增加， Vmax 则不变，且显示有较 大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢 素的剂量调整。
非线性混合效应模型 (nonlinear mixed effect model)
• 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计 学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型 (NONMEM)软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。