群体药代动力学
《群体药代动力学研究技术指导原则(征求意见稿)》
123群体药代动力学研究技术指导原则4（征求意见稿）5678910112020年7月1213目录14一、概述 (4)15二、适用范围 (6)16（一）后续临床试验中用药方案的选择 (7)17（二）儿科人群给药剂量与试验设计 (7)18（三）特定人群的用药指导 (8)19（四）种族差异分析 (10)20（五）生成暴露-反应分析所需的药物暴露指标 (10)21（六）药物-药物间相互作用 (11)22三、临床研究设计 (11)23（一）研究人群 (12)24（二）样本量 (13)25（三）协变量 (13)26（四）PK指标 (14)27（五）采样点 (15)28（六）生物样品分析 (17)29（七）其他 (17)30四、数据分析 (17)31（一）分析计划 (17)32（二）数据处理 (19)33（三）模型建立 (22)34（四）模型评价 (24)35（五）模型模拟 (27)36五、质量控制 (28)37附录1.分析报告 (30)38附录2.术语表 (31)39参考文献 (34)40411群体药代动力学研究技术指导原则2（征求意见稿）34一、概述5药物在体内的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）行为6在个体间的差异普遍存在，表现为体内药物浓度在个体间的7不同。
该变异可能源自于内在因素和外在因素的影响，有时8具有临床意义，导致临床上需要根据患者个体情况调整服药9方案。
因此，合理、定量分析内因和外因对药物暴露等体内10PK行为的影响，对药物临床研究具有重要影响意义。
通常有11两种分析方法，一种为标准的两阶段法（Standard Two Stage），12即首先获得个体的PK参数，之后采用统计方法考察这些参13数的统计学特征及其与潜在因素的相关性；另一种为群体方14法（Population Approach），即在获得PK参数的群体典型值15的同时，可鉴别并量化影响群体PK参数的协变量因素。
(完整版)群体药代动力学解读
发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。
制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。
在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。
这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
第四篇 儿科人群药代动力学研究技术指导原则
附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。
药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。
人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。
本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。
儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。
因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。
其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。
本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。
本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。
二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。
通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。
因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。
群体药代动力学(精)
(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n
一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。
卡泊芬净的群体药代动力学-药效动力学研究进展
卡泊芬净的群体药代动力学-药效动力学研究进展卡泊芬净的群体药代动力学-药效动力学研究进展摘要：卡泊芬净作为一种临床常用的药物，其群体药代动力学-药效动力学研究已经成为当前药物研发领域的热点。
本文将介绍卡泊芬净的群体药代动力学及药效动力学的最新研究进展。
首先，我们将对卡泊芬净的药代动力学进行总结，包括吸收、分布、代谢和排泄等方面的研究。
然后，我们将重点讨论卡泊芬净的药效动力学，包括药物对靶标的亲和力、药物-受体反应的效应延迟与持续性、剂量-效应关系等方面的研究。
最后，我们将综合讨论卡泊芬净的群体药代动力学-药效动力学研究的意义和未来的发展方向。
关键词：卡泊芬净；群体药代动力学；药效动力学；研究进展一、引言卡泊芬净是一种常用的药物，主要用于治疗XXX疾病。
随着科学技术的进步，人们对药物的研究逐渐转向了个体差异性的研究，即群体药代动力学和药效动力学。
群体药代动力学研究药物在人群中的吸收、分布、代谢和排泄等动态过程，而药效动力学研究药物对靶标的亲和力、药物-受体反应的效应延迟与持续性以及剂量-效应关系等动力学特征。
本文将综述卡泊芬净的群体药代动力学-药效动力学研究的最新进展，为药物研发和临床应用提供科学依据。
二、卡泊芬净的药代动力学卡泊芬净的药代动力学研究是了解药物的吸收、分布、代谢和排泄等动态过程的重要手段。
目前关于卡泊芬净的药代动力学研究主要集中在以下几个方面。
1. 吸收：卡泊芬净在胃肠道的吸收过程中发生的各种影响因素，例如饮食、pH值等，对药物的生物利用度有着重要的影响。
最新研究发现，卡泊芬净的吸收速度和程度与胃肠道的排空速度、肠道蠕动等因素密切相关。
2. 分布：药物在体内的分布会受到组织和器官的特异性影响。
研究表明，卡泊芬净在肝脏、肺、脑等组织中的分布较高，而在肾脏等排泄器官中的分布较低。
3. 代谢：药物代谢是药物在体内发生转化的过程，通过代谢可以产生活性代谢产物或无活性的代谢产物。
最新研究发现，卡泊芬净主要通过肝脏的细胞色素P450系统进行代谢，主要代谢产物为XX。
群体药代动力学
群体药代动力学PART 01 概念一、概念药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。
即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
通常是概括函数关系，建立数学模型，导出算式，并确定有关参数，最后用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。
研究目的：常常是作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。
群体：是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。
由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药物动力学：PPK研究给予标准药物剂量时，血药浓度在个体之间的变异性，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。
群体药代动力学即药代动力学群体分析法。
是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。
意义：血药浓度→安全范围小的药物→个体化用药方案药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。
病患康复，证明个体参数反映了客观规律；此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。
群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。
因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。
PART 02 应用二、群体药代动力学的应用1.个体化给药群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定患者的1～2个血药浓度，结合患者个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。
尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。
根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。
生物药剂学与药物动力学pharmaco15.pdf
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时， 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率：
CL • Q CL int = f (Q - CL )
（三）生理药物动力学模型方程
假设： (1) 药物的分布受到血流速率限制 (2) 各房室内的药物分布是均匀的 (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程 (4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关
• 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more
than 3 t1/2 ）
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的 研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有 很大的个体间变异及个体自身变异。
Kp
=
C t (Q t + CL int • f ) Q t C B + βVt C t
� 根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值
C t , f + C t ,uf
Kp
=
Ct CB
=
Ct, f C B , f + C B ,uf
=
fB ft
CB, f
三、生理药物动力学模型的应用
（一）研究方法的应用和数据处理软件
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次 及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变 异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。
（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。
群体药物代谢与动力学(population pharmacokinetics, pop PK)简介
群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。
在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。
在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。
而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。
因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。
上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。
然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。
由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。
1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。
由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。
1.2 模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。
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• 与浓度测定相关的给药方案资料，即剂量、给药 途径、剂量间隔
• 浓度-时间资料，如血药浓度测定值、取样时间
• 人口学资料
• 病人的病理生理状态，如年龄、性别、体重、身 高、吸烟饮酒习惯、疾病性质及严重性、同时给 予的其他药物、生化及血液学指标
• 资料的搜集与贮存可通过特定设计的临 床药动学/临床药效学资料库进行
模型相结合
• 稀疏数据：是指在一个给药间隔内，血样采集 1～2次，总共2～4次。
• 这类数据很难用经典的方法进行药代动理学分 析，但可进行群体药代的研究。
• 采集与利用稀疏数据，研究受试人群的药代动 力学特征，优化给药方案，从而提高药物治疗 水平，提高新药临床试验的安全性，使“效益 /风险”比值最大。
群体药物代谢动力学 (population pharmacokinetics)
群体药物代谢动力学
• 简称群体药代动力学或群体药动学 • 是在经典药代动力学基础上发展起来的
一门新的药动学分支。 • 20世纪70年代末和80年代著名药代动理
学权威L.B.Sheiner • 将经典的药代动力学模型与群体统计学
• 根据实测血药浓度，对比修正个体药动学参 数
• 反馈修正，直至达到需要的血药浓度
• 方法：NOMEM程序ห้องสมุดไป่ตู้（最主要的方法）
• 群体药代动力学：依据被称之为固定效 应和随机效应的许多因素对群体病人固 有的动力学差异进行描述。
• 固定效应：药动学参数的平均值，为不同 患者特征的函数。
• 年龄、体征、身高以及性别 • 基础病理学
• ·肝、肾功能损害
• 药物处置的其他影响因素
• 同时给予的其他药物引起的药物相互作用 • 吸烟饮酒习惯等
• 随机效应：不能通过固定效应加以解释 的药动学差异性的定量描述。
• 药动学的个体间 • 个体内差异
• 对于这些固定效应和随机效应的估算能 够使我们：
• 设计适合于特定病人群体，如老年人、儿童 以及肝肾功能障碍者的给药方案；
• 设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案
研究所要求的资料
• 群体药动学通常要求两类资料
• 现有许多适合的数据库程序可以使用， 如dBASE，Loutus123，
• 通常采用的方法有散点图法和直方图法
• 浓度对时间散点图 • 血清肌酐浓度、体重、年龄的频度直方图
药动学分析方法
• 单纯聚集法
• 将所有个体的同一时间点的浓度数据先计算 其平均值
• 然后将平均血药浓度—时间资料拟合到适当 的动力学模型
• 从而求得参数。
• 两步法：
• 先对单个个体的原始浓度—时间数据拟合适 当的动力学模型
• 求出个体的药动学参数 • 然后再求出所有个体药动学参数的平均值。
• NONMEM程序法
• 根据药动学群体参数以及新病例的临床常规 数据如身高、体重和肾功能等生化数据，利 用计算机初步推算个体化给药方案，并预测 可能达到的血药浓度