群体药物代谢与动力学(population pharmacokinetics, pop PK)简介
群体药物代谢与动力学（populationpharmacokinetics,popPK）简介
群体药物代谢与动力学（populationpharmacokinetics,popPK）简介群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。
在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。
在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。
而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。
因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。
上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。
然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。
由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。
1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。
由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。
群体药代动力学(精)
(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
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O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
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一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。
群体药代动力学用于西罗莫司个体化给药研究进展
群体药代动力学用于西罗莫司个体化给药研究进展群体药代动力学（population pharmacokinetics, PopPK）是药物个体化给药研究领域的一个重要方法，通过建立和应用数学模型，可以揭示药物在不同人群中的药代动力学特征和变异情况，从而为临床合理用药提供依据。
近年来，西罗莫司（Sorafenib）是一种靶向肿瘤治疗药物，已被广泛用于肾细胞癌和肝细胞癌的治疗。
然而，由于其在个体间药代动力学特征的差异性，导致剂量的个体化给药变得十分重要。
群体药代动力学方法为这样的个体化给药提供了一种可行的方法，以下是针对西罗莫司的群体药代动力学研究的进展：1.建立群体模型：通过收集临床试验数据，例如患者的年龄、性别、体重、肝功能等个体信息以及血药浓度数据，利用药代动力学软件（如NONMEM）建立群体药代动力学模型。
这些模型可以描述西罗莫司在不同人群中的药代动力学，并通过参数估计和模型验证来确定最优的模型。
2.确定药代动力学参数：通过群体模型的参数估计，可以确定西罗莫司的药动学参数，如清除率（CL）、分布容积（Vd）和消除半衰期（t1/2）。
这些参数可以揭示药物在人群中的药代特征和变异程度。
3.分析药代动力学变异：群体药代动力学方法可以揭示药代动力学参数的个体间和个体内变异。
个体间变异通常与个体特征相关（如年龄、性别等），而个体内变异则是由内源性和外源性因素引起的。
通过分析这些变异，可以更好地了解西罗莫司在不同患者之间的药代动力学差异。
4.优化个体化给药策略：基于群体药代动力学模型的建立，可以进行个体化给药方案的优化。
通过模拟和预测，可以确定最佳剂量和给药间隔，以达到疗效最大化和毒副作用最小化的目标。
5.药物安全性评估：群体药代动力学研究还可用于评估西罗莫司的安全性。
通过模型预测，可以估计患者出现毒副反应的风险，并制定相应的减量剂量策略。
总之，群体药代动力学方法为西罗莫司个体化给药提供了一种有效的研究手段，通过揭示药物在不同人群中的药代动力学特征和变异情况，能够优化给药方案，并提高治疗效果和减少不良反应。
2020年 群体药代动力学研究技术指导原则
2020年群体药代动力学研究技术指导原则概述：群体药代动力学（Population pharmacokinetics, PopPK）研究是一种结合药代动力学和统计学的方法，用于研究药物在群体水平上的药代动力学特征。
随着药物研究和开发的不断深入，群体药代动力学研究逐渐成为评估药物剂量个体化、优化用药方案等方面的重要技术。
本文将介绍2020年群体药代动力学研究技术的指导原则。
一、研究设计1.研究目标明确：在进行群体药代动力学研究时，需要明确研究的目标，例如确定药物剂量、制定用药策略等。
2.样本收集策略合理：需根据研究目标和药物的性质，合理制定样本收集策略，包括样本数量、采样时间点等。
3.数据质量保证：对于群体药代动力学研究中收集的数据，应保证其质量，例如采用合适的测量技术、建立有效的质控措施等。
二、数据分析1.模型选择：在进行群体药代动力学数据分析时，需要选择适合的药代动力学模型，如非线性混合效应模型。
2.模型参数估计与评估：使用合适的统计方法，对药代动力学模型的参数进行估计与评估，如最大似然估计、贝叶斯方法等。
3.影响因素分析：通过影响因素分析，确定个体差异的来源，例如年龄、性别、病理状态等，以便进一步个体化用药。
三、模型验证与应用1.模型验证：进行适当的模型验证，评估模型的稳定性和准确性，可以使用内外验证或交叉验证等方法。
2.用药方案优化：基于群体药代动力学模型的结果，对药物剂量和用药方案进行优化，实现个体化用药策略。
3.不确定性评估：评估参数估计的不确定性，包括置信区间或者频率分布等。
四、报告撰写1.方法描述：对于群体药代动力学研究的方法，需要详细描述研究对象、样本收集和处理、数据分析方法等。
2.结果呈现：对药代动力学模型的参数估计结果进行呈现，使用适当的统计指标和图表进行描述。
3.结论与讨论：在最后的结论和讨论部分，对研究结果进行解释和讨论，包括模型验证结果、用药方案的优化等。
结论：群体药代动力学研究技术为药物研发和用药个体化提供了重要的工具和指导原则，通过合理的研究设计、数据分析和模型验证，可以得到有效的药代动力学模型和用药方案，为临床应用提供科学依据。
药物在特定群体中的药代动力学研究
药物在特定群体中的药代动力学研究药代动力学（Pharmacokinetics）是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
药代动力学研究对于药物的合理应用和安全用药具有重要意义。
在特定群体中的药代动力学研究更是至关重要，因为这将有助于理解药物在不同患者中的代谢特点，进而为个体化用药提供科学依据。
本文将探讨药物在特定群体中的药代动力学研究相关问题。
一、儿童群体中的药代动力学研究儿童由于生理和生化特征的差异，与成人相比具有许多独特的药代动力学特点。
例如，儿童的肝脏和肾脏功能尚未完全发育成熟，药物的代谢和排泄能力可能较低；此外，儿童的体积与体重相对较小，药物在体内的分布和肾脏排泄也可能与成人不同。
因此，针对儿童群体的药代动力学研究非常必要。
二、老年群体中的药代动力学研究老年人由于机体衰老和多种慢性疾病的影响，其药代动力学过程与年轻成人存在差异。
老年人的肝脏和肾脏功能常常下降，药物的代谢和排泄能力可能减弱；此外，老年人的体脂肪含量增加，导致药物在体内的分布特点发生变化。
对于老年患者，药代动力学研究可帮助医生了解药物对老年人体内的药物浓度和药效的影响，从而进行个体化用药的调整。
三、孕妇和哺乳期妇女群体中的药代动力学研究孕妇和哺乳期妇女在药代动力学方面具有特殊需求。
由于孕妇体内的生理和代谢状态发生变化，药物的吸收、分布、代谢和排泄都可能会发生变化。
临床上常见的妊娠毒血症、妊娠期高血压等疾病也会对药物的药代动力学产生影响。
药代动力学研究有助于确定孕妇和哺乳期妇女的药物剂量以及合理用药策略，保护胎儿和新生儿的安全。
四、肝肾功能受损患者中的药代动力学研究慢性肝肾功能受损患者的药代动力学发生较大改变，这主要是因为肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。
肝肾功能受损可导致药物代谢速度减慢、药物清除减少以及药物在体内的滞留时间延长等。
因此，在肝肾功能受损患者中进行的药代动力学研究对于确定适当的药物剂量和给药间隔非常重要，以避免患者出现不良反应或毒性。
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
1
传统的临床药动学方法 Critical methods for pharamacokinetics assay
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（六）新药的临床评价
在新药I期临床试验中，目前所采用的 药代动力学经典研究方法，存在着 一定的局限性。
（1）受试对象是健康志愿者，或病情 较稳定的病人；
（2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少
有并发症，且很少合并用药。
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• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验 受试对象, 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群 体比较，存在较大的差别。例如某些病 理生理状态，常可改变药物剂量对血药 浓度的关系，某些特殊群体又具有某些 特殊的药代动力学特征。
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• 群体药代动力学
（population pharmacokinetics）
研究来自各受试者参数的变异情 况，确定药代动力学参数的平均 值与标准差，以便能计算某一病 人的药代动力学参数。
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• 群体药代动力学即药代动力学群体 分析法。它是应用药代动力学基本 原理结合统计学方法研究某一群体 药代动力学参数的分布特征，即群 体典型病人的药代动力学参数和群 体中存在的变异性。
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• 在临床上只要在一个给药间隔内， 采集血样1～2次，总共2～4次，就 能利用NONMEM程序进行群体药代动 力学研究。
• 但如此少量血样的稀疏数据 （sparse data）很难用经典方法进 行药代动力学分析。
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药代动力学
组织分布
影响组织分布的因素 • 组织血流量、细胞膜通透性、蛋白结合 率、药物与组织的亲合性等 • 血脑屏障 • 母体胎盘屏障 • 肝肠循环
代谢
药物在体内经历化学结构的变化 分: • 1 相反应（功能基团导入） • 2 相反应（结合反应）
• 代 谢 器 官 ： 肝 脏 、 胃 肠 道 代谢反应的酶：特异性酶和非特异性酶 • P450酶：肝微粒体中的一种色素，在还 原状态下与CO结合在450nm处有明显吸 收。分许多亚型 • 酶的诱导与抑制 • 药物相互作用（同一P450酶代谢的药物(GC, HPLC, EC), ng/ml(LC-MS), pg/ml(放免)。 • 干扰产物多： 蛋白结合药物，游离药物， 代谢产物（活性），内源性物质，联合 用药。 • 随时间变化： • 受量的限制：
生物样品及其测定
• 标本的代表性
– 血液：可以反映药物即刻的变化与药物的疗 效、不良反应紧密相关。 – 尿液：反映药物经过肾脏排泄的量 – 粪便：反映药物经过肠道排泄的量 – 其它：组织分布的浓度和量
• 生物等效性研究的目的 生物等效性研究的目的：评价同一药物的质量一致性， 用于注册目的和临床应用。
– 医生在使用2种或以上品牌或不同口服制剂的药物时，如果药 物之间存在生物等效性，两种药物可以互相代替，而不导致 药效和不良反应的变化。如通用药物代替专利药物，国产药 物代替进口药物
• 评价药物是否具有临床意义上的等效的方法
处置（disposition）包括分布、排泄、代谢 消除（elimination）包括代谢消除、排泄消 消除 除。 概念： 概念：药物动力学和药代动力学
• 群体药代动力学 群体药代动力学(population pharmacokinetics, PPK)－ 利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药 代动力学影响的药代动力学方法。主要用于个体化给 药方案设计 • 临床药代动力学 临床药代动力学(clinical pharmacokinetics)－在人体中 进行的药代动力学研究。 • 相关学科：药理学→临床药理学→临床药代动力学。 相关学科：
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学（Population Pharmacokinetics）是指根据不同个体之间的生理、病理和遗传学等特征差异，对药物在体内的代谢过程进行数学建模和分析的一门科学。
群体药物代谢动力学的研究目的是理解和预测不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的差异，并为个体化药物治疗提供科学依据。
群体药物代谢动力学涉及多个学科领域，包括药理学、生理学、病理学、遗传学、统计学和计算机科学等。
该领域的研究通过对不同个体在给定剂量下的血药浓度或其他生物样本中的药物浓度进行监测，并利用数学模型来描述这些数据，以预测个体对药物的反应。
群体药物代谢动力学在临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域有广泛应用。
通过群体药物代谢动力学研究，可以了解不同个体对药物的差异反应，预测患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而为医生制定个体化的给药方案提供依据。
此外，群体药物代谢动力学还可以用于研究基因变异对药物代谢的影响，为药物基因组学的研究提供支持。
总结：群体药物代谢动力学是一门跨学科的领域，旨在理解和预测不同个体对药物的代谢过程的差异。
通过数学建模和数据分析，群体药物代谢动力学可以用于临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域，为个体化药物治疗提供科学依据。
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群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介
实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。
在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。
在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。
而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。
因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。
上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。
然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。
由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。
1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗
任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。
由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。
1.2 模型构建
模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。
1.3 模型验证
主要为了考察模型时候足够描述观测数据和可靠性。
通常采用多种验证方法结合使用，如拟合优度（GOF）主要用于模型对数据的描述情况的考察，以展示因变量VS个体预测值，因变量VS群体预测值，随机效应的正态性，随机效应之间的相关性和参数估计的精确度等。
2 Pop PK分析的应用2.1 制定临床试验给药方案
Pop PK分析在确定了影响PK变异性的协变量，在后续试验设计中可以针对其特点设计给药方案以降低患者治疗过程中的变异性。
如，发现化合物的暴露量与体重关系密切，即可将剂量方案调整为按体重给药。
同时，还可以结合临床前的PK/PD/TOX分析结果PK的变异造成治疗失败或安全性风险的高低，辅助决策试验方案的优化。
此外，pop PK自身亦可以作为预测模型预估未知剂量或给药间隔下的PK特征，辅助有效剂量或安全剂量范围的摸索。
2.2 样本量和采样方案的制定
从统计的角度，需要一定样本量才能确定某一变量对结果影响的显著性，因此pop PK分析可以反向计算协变量的显著性确定所需的特定人群样本量大小（如同服多种药物的患者数，肾功能不全患者等）。
同样根据PK变异的主要类型，如Cmax的变异性大或t1/2变异性大等，可相应的调整采样的时间点和间隔，找到主要PK特征，省去不必要的采样。
2.3 进行暴露量-效应分析
Pop PK分析可以作为基础模型结合药效结果进行暴露量-效应（exposure-response, E-R）分析，进而得到协变量的对PK的影响是否会造成药效的变化，排除其他因素对PK/PD关系分析的影响。
2.4 儿科人群试验设计
由于伦理的的原因，儿科人群临床试验的剂量设定、样本量大小、采样密度和制剂类型均会受到限制。
由于儿科人群总采血量和耐受性的限制，存在采样时间点稀疏的情况，Pop PK可以分析稀疏数据的特点发挥了极大的优势。
此外，通过pop PK分析可预测儿科人群的PK以辅助给药方案的设计，一般结合PK参数的异速放大，影响PK的生长动力学参数和儿科制剂的生物利用度等方法进行应用。
Pop PK分析已经广泛的应用于药物研发决策和官方审评机构的沟通，pop PK分析是药代动力学与统计学的结合体，其包括试验设计、数据收集、数据分析和应用等方面，需要各方面研究者的协作才能有效实现其价值。