《M4：人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》模块一及CTD中文版
ICH药品通用技术文件(M4)介绍
S.2 生产
• S.2.1 生产商
✓ 提供每个生产商的名称、地址、职责、电话、传真
✓ 生产和检验的具体位置（厂房/车间、生产线） 、电话、传真等
• S.2.2 生产工艺和过程控制
✓ 工艺流程图（应注明每个参数步骤的工艺参数信息）
P.5 质量控制
11. 质量研究资料 13. 分析方法验证资料
• P.5.1 质量标准 ✓ 以列表形式提供质量标准，包括检查项目、检查方法、限度标准，如放行标准和货架期标准的方
法、限度不同，应分别进行说明 • P.5.2 分析方法 ✓ 提供质量标准中各项目的具体检测方法 • P.5.3 分析方法验证 ✓ 按照检查项目逐项提供，以表格形式整理验证结果。详细的验证报告见3.2.R.3 • P.5.4 批分析 ✓ 按质量标准格式提供不少于3批制剂的批分析汇总数据，批检验报告见3.2.R.4 • P.5.5 杂质分析 ✓ 产品相关物质：聚体、降解产物、电荷异构体、疏水性、翻译后修饰变体 ✓ 工艺相关杂质：HCP、DNA、ProteinA、细菌内毒素、培养液/纯化试剂/工艺步骤等添加物 ✓ 说明各有关物质或杂质在质量标准中是否进行了控制以及控制的限度 • P.5.6 质量标准制定依据 ✓ 说明各检查方法选择和限度制定依据，并结合制品安全有效性研究结果及稳定性结果等分析评价
S.3 特性鉴定
11. 质量研究资料
• S.3.1 结构确证和理化特性 ✓ 对于目标产品和产品相关的物质，应提供一级、二级和更高级结构、翻译后修饰、生
物学活性和免疫化学性质的详细信息 ✓ 原始图谱见3.2.R.8.S.1 • S.3.2 杂质 ✓ 产品相关杂质：聚体、降解产物、电荷异构体、疏水性、翻译后修饰等 ✓ 工艺相关杂质：HCP、宿主细胞DNA、ProteinA、细菌内毒素、源自培养液/纯化试
《人用药品注册通用技术文档的组织》解读
《人用药品注册通用技术文档的组织》解读在撰写《人用药品注册通用技术文档的组织》解读之前，我先来详细讨论一下这个主题的背景和相关概念。
人用药品注册通用技术文档（Common Technical Document, CTD）是一种用于提交医药产品注册的国际标准文件格式，其中包含了关于药品质量、安全性和有效性的详细信息。
CTD的组织对于药品注册申请的成功与否至关重要，因此深入了解其组织结构和要求对于药品注册申请者来说至关重要。
一、CTD的组织结构1. 说明文件（Module 1）：包含了有关药品注册申请的概述信息，如相关法规要求、申请的范围和适用性等。
2. 质量（Quality，Module 3）：包含有关药品质量控制和生产工艺方面的信息，如药品的制造工艺、原料和产成品的规格等。
3. 安全性（Safety，Module 4）：包含了关于药品的非临床试验和临床试验数据，以及药品的不良反应和剂量-反应关系等安全性信息。
4. 有效性（Efficacy，Module 5）：包含了药品的药理学、药代动力学和临床研究数据等，以证明其疗效。
二、CTD的撰写要求1. 提供完整、详细和客观的信息，以便监管机构和评审人员能够全面了解药品的质量、安全性和有效性。
2. 遵循国际标准化组织（International Council for Harmonization, ICH）的相关指南，如《CTD结构与申报》（M4）等，以确保所提交的CTD符合国际标准要求。
3. 采用清晰、逻辑和一致的结构和格式，便于审阅和索引。
三、个人观点和理解从事药品注册工作多年的我深知，CTD的组织对于药品注册申请的成功至关重要。
一份清晰、详细和全面的CTD不仅能提高审评效率，也能增加审评的透明度和可预测性，从而为申请者节约时间和资源。
我建议药品注册申请者在撰写CTD时务必认真对待，遵循相关规定和指南，确保其内容充分、准确表达了药品的质量、安全性和有效性信息。
CTD申报要求
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.3 物料控制
起始原料的选择
高级中间体作为起始原料
美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为 API DMF的补充
欧洲CEP程序：EDQM认为API生产厂家要掌握自注册起始 原料到API合成的工艺详细信息，包括 ▪ 合成方法 ▪ 中间控制
3.2.S.2 生产信息
某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：
步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）
成分用量
成分
用量
SM1 溴乙酸叔丁酯
75 Kg (***mol) 60 L (***mol)
ZnCl3 二氯甲烷
1 Kg 200 L
500 L 的反应釜（重要的设备需说明材质和型号）中加入200 L 二 氯甲烷，搅拌条件下加入75 Kg 的SM1和60 L的溴乙酸叔丁酯，再 加入1 Kg的ZnCl3，50~60ºC条件下搅拌反应2~3h，锚式搅拌桨， 转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小 于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90ºC条件下浓缩，冷 却析晶，得到约90 Kg 中间体I，收率范围为***%~***%。经检验， 中间体I质量复合其内控标准后，用于下步反应。
我国CTD格式出台的意义和背景 (2)
（续上） 如何提高我国药品兴业的国际竞争力？
生产质量管理体系-实施新版GMP 研发的技术要求-推行CTD要求
提高研发与申报质量 解决立题考虑不周、质控理念不全面、研发与生产相互脱节、
技术要求较低、低水平重复等问题
我国CTD格式出台的意义和背景 (3)
手性起始原料，需设置光学纯度控制项目 对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制 质量标准制定依据
CTD申报资料模版
CTD申报资料模版1. 介绍本文档提供了CTD申报资料的模版，帮助申请人编写CTD 申报资料。
CTD，即Common Technical Document，是国际上通用的药品注册申报文档格式。
CTD申报资料是药品注册申请的核心文档，用于向药品监管机构提交药品的安全性、有效性和质量等相关信息。
2. CTD申报资料的结构与内容CTD申报资料包含5个模块，分别是：质量部分（Quality）、非临床部分（Nonclinical）、临床部分（Clinical）、申请人概述部分（Applicant’s Overview）和审核员概述部分（Module 5）。
2.1 质量部分质量部分包括了药品的质量控制和生产工艺方面的信息，主要内容包括：•药品的质量规范（Specifications）•药品的制造工艺（Manufacturing Process）•药品的成分（Composition）•药品的稳定性研究（Stability Studies）•药品的包装和标签（Packaging and labeling）2.2 非临床部分非临床部分包含了药物的非临床研究数据，主要内容包括：•药物的药理学和毒理学研究（Pharmacology and Toxicology Studies）•药物代谢与药物动力学研究（Metabolism and Pharmacokinetics Studies）2.3 临床部分临床部分包含了药物的临床试验数据，主要内容包括：•临床试验设计（Clinical Trial Design）•临床试验结果（Clinical Trial Results）•药物在人群中的疗效（Efficacy）•药物的安全性（Safety）2.4 申请人概述部分申请人概述部分是申请人对药物的总结和解释，主要内容包括：•药物的概述和用途（Overview and Uses of the Drug）•为什么该药物是安全和有效的（Why the Drug is Safe and Effective）•药物的剂量和给药途径（Dosage andAdministration）•药物的不良反应（Adverse Reactions）2.5 审核员概述部分审核员概述部分是药品审评机构对申请资料的总结和评价，主要内容包括：•药物的总结和评价（Summary and Assessment of the Drug）•对申请人的要求和建议（Recommendations for the Applicant）•对药物的批准或拒绝的意见（Opinion on Approval or Rejection of the Drug）3. 编写CTD申报资料的注意事项在编写CTD申报资料时，需要注意以下几点：•按照CTD的结构和内容编写，确保包含了所有必要的信息。
CTD格式介绍(中英文对照)
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE人用药物注册技术要求国际协调会议ICH H ARMONISED T RIPARTITE G UIDELINEICH三方协调指南T HE C OMMON T ECHNICAL D OCUMENT FOR THER EGISTRATION OF P HARMACEUTICALS FOR H UMAN U SE:人用药物注册通用技术文件Q UALITY质量Q UALITY O VERALL S UMMARY OF M ODULE 2M ODULE 3:Q UALITY模块2：质量概要模块3：质量Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 9 November 2000, this guideline is recommended foradoption to the three regulatory parties to ICHICH指导委员会会议ICH进程第4步2000年11月9日该指南建议三方法规处采用ICH(Numbering and Section Headers have been edited for consistency and use in e-CTD as agreed at the Washington DC Meeting, September 11-12, 2002) 2002年9月11-12日华盛顿会议一致通过采用统一编号和标题并在e-CTD中使用This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.该指南已经合格的专家工作组研究并按照ICH程序经法规部协商。
ctd 模块一说明函所要求的内容
ctd 模块一说明函所要求的内容
CTD（Common Technical Document）模块一说明函是药品注册申请中非常重要的一部分，它是对整个申请材料的一个概括和说明。
具体来说，CTD模块一说明函需要包含以下内容：
1. 企业基本信息：这部分应包含申请企业的名称、注册地点、注册类型、成立时间、经营范围等信息。
2. 项目概述：简要介绍本次申请的项目，包括产品名称、剂型、规格等基本信息，以及申请事项（例如新药申请、仿制药申请等）。
3. 关键技术内容：这部分应详细说明产品的关键技术信息，包括但不限于处方组成、生产工艺、质量标准等。
对于创新药，还需要特别说明其创新点和技术优势。
4. 临床试验情况：如果已经完成了临床试验，这部分应提供临床试验的总结报告或摘要。
如果尚未进行临床试验，应说明原因并给出预期的临床试验计划。
5. 生产和质量部分：这部分应包含生产和质量控制的详细信息，包括生产设施、设备、工艺流程、质量控制标准等。
6. 其他需要说明的事项：这部分可以用于补充其他未在前述部分提及的重要信息，例如知识产权情况、涉及的伦理问题等。
7. 附件清单：列出随附的所有附件，并确保所有附件的内容与说明函中的描述一致。
请注意，具体的要求可能会根据不同国家或地区的药品监管部门的规定有所不同。
因此，在准备CTD模块一说明函时，建议仔细查阅相关国家或地区的药品注册法规和指导原则，以确保所有内容都符合要求。
ICH M4中文版
这些总结的组织在M4Q、M4S和M4E指南中有述。
首次编纂 M4 M4 M4
M4 M4
M4(R3) 文件历史
历史
日期
由指导委员会根据第2步程序批准，并公开征求意见。
由指导委员会根据第4步程序批准，并建议三个ICH监管 实体采纳。 由指导委员会直接根据第4步程序批准了对编号和章节 的题头所做的更改，以保证一致性，同时未进一步公开 征求意见。 将文件安排文件作为附件纳入。 指导委员会对附件的修订进行了批准：文件安排文件。
通用技术文件可以按五个模块进行组织。模块1为区域性要求，模块2、3、4和5则 统一。遵守本指南应该能够确保这四个模块的格式都能为各监管机构所接受。 模块1.行政管理信息
本模块为各地区的相关文件；例如，申请表或者在该地区拟使用的说明书。本模块 的内容和格式由相应的监管机构规定。 模块2.通用技术文件总结
ICH的三个监管方采纳本指南 （对编号和各章节的标记进行了编辑，以便达成统一，同时在2002年09月11日至12日召
开的华盛顿特区会议上达成一致意见，在e-CTD中使用） （2003年11月11日在大阪召开的指导委员会会议上对附件：文件安排文件进行了修订，
并在2004年01月13日进行了更正：模块2的表格中增加了一行针对2.3.S.7的内容） （2016年06月15日召开的大会上采纳了附件：文件安排文件，并在eCTD v4的模块2和3 的表格和附录中（增加了该内容），同时对eCTD v3.2.2的模块2和3的表格进行了更正）。
药学m4申报资料
药学m4申报资料
药学M4申报资料是一个相当复杂的文件集合，用于向有关部门（例如药品监管机构）提交药品的研发、生产和销售信息。
申报资料通常包括以下模块：
1.行政文件和药品信息：这部分主要提供关于申报药品的行政信息和药品的基本信息，如药品名称、剂型、处方、生产商、注册分类等。
2.通用技术文档总结：这部分内容主要涉及药品的技术方面，包括生产工艺、质量控制、稳定性研究等。
3.质量研究信息：这部分内容主要描述药品的质量研究过程和结果，包括原料药、辅料的质量标准、生产过程中的质量控制等。
4.非临床试验报告：这部分内容主要提供药品的非临床研究数据，如药效学研究、药代动力学研究等。
5.临床研究报告：这部分内容主要提供药品的临床研究数据，包括有效性、安全性和药物相互作用等方面的研究。
每个模块都需要根据相关法规和指导原则进行准备，并需要经过严格的审查和审批。
同时，申报资料还需要根据具体的药品类型和适应症进行相应的调整和补充。
总的来说，药学M4申报资料是一个系统性的文件集合，需要药学、医学、生物学等多学科的专业知识和实践经验。
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M4 模块一行政文件和药品信息
1.0说明函（详见附：说明函）
主要对于本次申请关键信息的概括与说明。
1.1目录
按照不同模块分别提交申报资料目录。
1.2申请表
主要包括产品名称、剂型、规格及申请事项等产品基本信息。
1.3产品信息相关材料
1.3.1说明书
1.3.1.1 研究药物说明书及修订说明（适用于临床试验申请）
1.3.1.2 上市药品说明书及修订说明（适用于上市及上市后变更申请）
境外已上市药品尚需提供该药品生产国家或者地区药品管理机构核准的原文说明书，在生产国家或者地区上市使用的说明书实样，并附中文译本。
1.3.2包装标签
1.3.
2.1研究药物包装标签（适用于临床试验申请）
1.3.
2.2 上市药品包装标签（适用于上市及上市后变更申请）
境外已上市药品尚需提供该药品生产国家或者地区上市使用的
包装标签实样。
1.3.3产品质量标准和生产工艺/制造和检定规程
新化学实体提交生产工艺信息表和质量标准，生物制品参照现行版《中国药典》格式和内容，并结合实际生产和检定要求，拟定制造和检定规程，一般分为基本要求、制造部分、检定部分、保存及运输和有效期等。
1.3.4临床试验相关资料（适用于临床试验申请）
1.3.4.1临床试验计划和方案
1.3.4.2知情同意书样稿
1.3.4.3研究者手册
1.3.5产品相关证明性文件
1.3.5.1药品通用名称的命名证明文件（如适用）
1.3.5.2专利信息及证明文件
申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。
1.3.5.3特殊药品研制立项批准文件（如适用）
麻醉药品和精神药品需提供研制立项批复文件复印件。
1.3.5.4商标信息及证明文件（如适用）
1.3.5.5参比制剂/对照药合法来源文件（如适用）
1.3.5.6药物临床试验相关证明文件（适用于上市申请）
《药物临床试验批件》/临床试验通知书、临床试验用药质量标准及临床试验登记号/生物等效性试验备案登记号。
1.3.5.7原料药、药用辅料及药包材证明文件
1.3.5.7.1原料药、药用辅料及药包材批准证明文件，合法来源证明文件，包括供货协议、发票等（如适用）
1.3.5.7.2原料药、药用辅料及药包材关联制剂审评的授权使用书(如适用)
1.3.5.7.3原料药、药用辅料及药包材自用或专供的相关说明（如适用）
1.3.5.8原料药/原材料有无动物来源声明
原料药/原材料有动物来源的，提供来源非疫区证明以及无BSE/TSE风险声明。
1.3.5.9委托研究证明文件（如适用）
申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应提供申请人与被委托方签订的完整合同书复印件。
二次委托研究应提供申请人与中间机构及中间机构与委托研究机构之间的完整的委托研究合同。
非法人机构应为获得法人机构授权或持有二级机构合法登记证明文件的二级机构。
非临床安全性评价机构应提供GLP资质证明，临床研究机构应提供GCP资质证明或符合GCP 要求相关材料。
1.3.5.10药械组合产品相关证明性文件（如适用）
如属于药品或以药品为主的药械组合产品，应提交药械组合产品的属性界定结果通知书。
1.3.5.11允许药品上市销售证明文件（如适用）
境外已上市药品应提交允许该药品上市销售证明文件、公证文书及中文译文。
1.3.5.12允许药品变更的证明文件（如适用）
对于境外已上市药品发生变更的，应提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译文。
1.3.5.13其他证明文件（如适用）
1.4申请状态（如适用）
1.4.1既往批准情况
提供该品种相关的历次申请情况说明及批准/未批准证明文件。
1.4.2 申请撤回药物临床试验申请
1.4.3 申请重新恢复临床试验
1.4.4 申请撤回尚未批准的上市许可申请、仿制药申请、或补充申请。
（如有，可提供相关证明文件）
1.4.5 申请撤回上市药物
1.4.6 申请撤回批准的申请或注销上市许可批准证明文件
1.5加快审评审批通道申请（如适用）
1.5.1加快审评审批通道认定申请
1.5.2加快审评审批通道认定撤回申请
1.5.3其他加快审评审批通道认定申请
1.6沟通交流会议（如适用）
1.6.1 会议申请
1.6.2 会议背景资料
1.6.3会议相关信函、会议纪要
1.7临床试验过程管理信息（如适用）
1.7.1临床试验期间增加新适应症临床试验
1.7.2 变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的
1.8风险管理(如适用)
1.8.1临床试验期间的风险管理
1.8.1.1药物研发期间安全性更新报告
包括全球研发和上市状况、正在进行中和已完成的临床试验、新增的安全性结果、重大生产变更、整体安全性评估、重要风险总结、获益-风险评估和下一年总体研究计划等内容。
1.8.1.2其他安全性更新报告
1.8.2风险管理计划（RMP）
包括药物警戒活动计划和风险最小化措施等。
1.9上市后研究(如适用)
包括Ⅳ期和有特定研究目的的研究等。
1.10上市后变更(如适用)
1.10.1上市后药学变更
1.10.2上市后说明书信息变更（除适应症、用法用量及给药途径变更外）
1.10.3上市许可持有人变更
1.10.4上市后其它变更
1.11申请人/上市许可持有人证明性文件
1.11.1申请人资质证明文件
1.11.1.1申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。
（如适用）
1.11.1.2境外药品生产企业资质证明文件
境外药品生产企业和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及中文译文。
申请国际多中心临床试验的，可提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。
1.11.1.3注册代理机构证明文件
由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。
1.11.2上市许可持有人证明文件（如适用）
1.11.
2.1资质证明文件
药品研发机构、生产企业在申报时需提交合法登记证明文件（营业执照、法人机构代码等）复印件。
科研人员在申报时需提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历（包含教育背景、药品研发工作经历等信息）以及诚信承诺书。
1.11.
2.2药品质量安全责任承担能力相关文件
药品研发机构或科研人员申请成为持有人的，应当提交药品质量安全责任承诺书，承诺药品上市销售前向持有人所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同；对于注射剂类药品，应当承诺药品上市销售前提交保险合同。
上市许可持有人委托生产药品的，应当提交受托生产企业生产的书面说明、申请人与受托生产企业签订的书面合同复印件（含质量协议）。
1.12小微企业证明文件（如适用）
如符合小微企业行政事业性收费优惠政策，可提交小型微型企业收费优惠申请表并提供如下信息：
基本信息，如企业名称、联系人、联系电话等，应与《药品注册申请表》有关信息一致。
从业人员、上一纳税年度营业收入、企业资产总值等：申请人依实际情况填写。
应由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。
1.13申报资料真实性声明
应由申请人声明对所申报的材料真实性负责，保证申报资料的真实有效。
同时，需要法定代表人签字盖章。
同时有两个以上的申请人，需分别对整套申报资料的真实性负责。
申请成为上市许可持有人的申请人，需对整套申报资料的真实性负责。
申报材料真实性声明（模板）
国家药品监督管理局：
我单位申请______，注册分类______类，提交如下申报资料：
1.
2.
3.
……
我单位保证以上提交的资料内容真实、有效，并对申报资料实质内容的真实性负责。
如有不实之处，愿负相应的法律责任，并承担由此产生的一切后果。
特此声明！
单位法定代表人签字（盖章）
年月日
说明：申请人应在药品全生命周期申报过程中选择适用的文件提交，且各个文件可为概述说明，具体的研究资料参见相应模块及文件。
附:说明函
关于XX公司申报的XX产品的XX申请
1.简要说明
包括但不限于：产品名称，（拟定）适应症,用法用量，剂型，规格。
2.背景信息
简要说明申请事项及相关支持性研究。
加快审评审批通道申请（包括特别审批/特殊审批/优先审评审批等）及其依据（如适用）。
附加申请事项，如减免临床、非处方药或儿童用药等（如适用）。
3.与该申请相关的沟通交流会议及问题答复（如适用）
4.其他重要需特别说明的相关信息。