阿加曲班在肝素诱发血小板减少症的应用

胡会社（ HU Hui-she） 1 ，王崇宝（ WANG Chong-bao） 2 ，马庆久（ MA Qing-jiu） 1 （ 1． 西安高新医院普外科，西安，710075； 2． 陕西省中医医院血管病介入科，西安；
1． General Surgery，Hospital of Xi＇an High-tech，Xi＇an 710075，China； 2． Shaanxi Province Chinese Medicine Hospital vascular Interventional Radiology，Xi＇an）
目前关于介入治疗中肝素引起的 HIT 国内外报
道较少。在以肝素进行抗凝治疗的过程中，应常规监 测血小板数目的变化，一旦发现血小板数目下降 50% 以上或呈进 行 性 下 降 趋 势，无 论 是 否 伴 有 血 栓 形 成， 都 应 该 考 虑 停 用 肝 素，以 免 出 现 更 严 重 的 血 栓 并 发 症［6］。如需继续抗凝治疗，阿加曲班为一种安全有效 的药物。
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Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2011 Vol 17 No 5
·专题研究·
阿加曲班在肝素诱发血小板减少症的应用
Applicationg of Argatroban in Heparin-Induced Thrombecytopenia
阿加曲班是一种人工合成的单价小分子直接凝 血酶抑制剂，它可以可逆性地与凝血酶的催化活性部 位 结 合 直 接 灭 活 凝 血 酶，不 依 赖 于 体 内 抗 凝 血 酶 水 平，使纤维蛋白原不能与凝血酶结合而直接抑制凝血 过程［4］。其特点是抗凝作用强，不需抗凝血酶和其他 辅助因子的 协 助，对 其 他 凝 血 因 子 无 抑 制 作 用，用 药 安全，无需频繁监测，不引起 HIT，并是一种重要的抗 血小板药物［5］。
序号
疾病名称
入院时 BPC （ × 109 / L）
1
DVT
122
2
DVT
156
3
动脉支架
220
4
TIPSS
78
5
TIPSS
98
注： #应用肝素后； * 停用肝素后换用阿加曲班
表 1 5 例 HIT 患者的 BPC 变化情况
HIT 发生时间#
HIT 发生时 BPC （ × 109 / L）
第7 天
51
摘 要： 目的 探讨肝素引起的血小板减少症伴血栓形成（ HIT） 及其治疗。方法 对我院 2008 年 6 月至 2011 年 7 月 175 例行介入治疗后接受肝素抗凝治疗的患者进行临床分析，定期监测其血常规。结果 其中有 5 例患者发生 肝素诱导的血小板减少症，在应用肝素第 3 ～ 11 d 出现血小板数下降，发生率为 2． 86% ，其下降率为 58． 4% ～ 80． 2% 。 对 5 例患者停用肝素后改为阿加曲班继续治疗，第 2 ～ 5 d 血小板数回升至抗凝治疗前时水平。结论 在使用肝素进行 抗凝治疗期间，应常规监测血小板数变化，如发现血小板数进行性下降 ＞ 50% ，应及时停用肝素，需继续抗凝的患者可 改用阿加曲班治疗。
第6 天
42
第 11 天
28
血小板回升时间﹡
第3 天 第2 天 第3 天 第4 天 第5 天
出院时 BPC （ × 109 / L）
118 130 185 70 90
3讨 论
肝素作为一种常用抗凝剂已广泛应用于血管病 及介入治疗性疾病中，但少数患者接受肝素治疗后会 发生血小板减少症。。HITTS 是肝素治疗过程中出现 的严重的、致命的并发症。其机理为肝素与血小板第 Ⅳ因子结合形成复合物，机体产生针对此复合物的抗 体，即 HIT 抗体，抗体可激活血小板，使血小板释放高 致凝颗粒而引起 血 栓 形 成 或 者 无 症 状 的 血 小 板 减 少［3］。
2． 3 阿加曲班治疗后 BPC 变化情况 阿加曲班用药 前后 BPC 变化差异有统计学意义（ P ＜ 0． 01） ，与入院 时 BPC 变化差异无统计学意义（ P ＞ 0． 05） 。1 例在 改用阿加曲班后第 2 天出现血小板数目的回升，2 例 在第 3 天出现，1 例在第 4 天出现，1 例在第 5 天出现。 见表 1。
2结 果
5 例患者在使用 LMWH 期间出现 BPC 明显减 少。其中男 2 例，女 3 例，年龄 22 ～ 76 岁，平均 51． 2 岁。合并支架血栓形成 1 例。5 例均需要继续抗凝， 故在停用 LMWH 后改为阿加曲班治疗（ 三菱制药） 。 出血风险高者停用抗血小板药物。治疗目的在于降 低血栓形成风险，未输血小板。 2． 1 LMWH 的使用及血小板变化 均为介入术后 1 h 皮下注射 LMWH 4 100 u，每 12 h 一次。LMWH 使 用期间血小板变化见表 1。其中 1 例在 LMWH 使用 第 3 天出现血小板数目明显下降，2 例在第 6 天出现， 1 例在第 7 天出现，l 例在第 11 天出现。其中降幅最 大的为 86． 4% ，BPC 由入院时的 220 × 109 / L 降至 30 × 109 / L。LMWH 用药前后 BPC 的变化差异有统计学 意义（ P ＜ 0． 01） 。
1 资料与方法
1． 1 一般资料 我院 2008 年 6 月至 2011 年 7 月 175 例行介入治疗后接受肝素抗凝治疗的患者，男 72 例，女 103 例，年龄，15 ～ 90 岁，平均 55． 6 岁。其中下 肢深静脉血栓形成（ DVT） 66 例，动脉支架 56 例，经颈 静脉门体静脉分流术（ TIPSS） 53 例。 1． 2 方法 对于 DVT、动脉支架、TIPSS 患者均需行 抗凝治疗。一旦确诊为以上疾病者，在没有抗凝禁忌 的情况下，所 有 患 者 均 以 一 进 行 LMWH 抗 凝 治 疗： LMWH － Ca + + 4 100 u 皮下注射，2 次 / d，所有患者均
［5］ 黄振华． 直接凝血酶抑制药阿加曲班在心血管疾病治疗中的作 用［J］． 中国新药与临床杂志，2009，28（ 2） ： 89-92．
［6］ 田红燕，孟燕，张军波等． 肝素诱导的血小板减少症的临床观察 ［J］． 中华医学杂志，2009，89（ 20） ： 1045-1047． （ 收稿日期： 2011-08-04）
参考文献
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［2］ 王嘉桔，赵文光，王丽霞． 诺保思泰在心血管系统疾病中的应用 ［J］． 血栓与止血学，2007，13（ 4） ： 183-184．
［3］ 王运红，欧阳晨曦，周玫，等． 阿加曲班的临床应用及临床监测方 法［J / CD］． 中华临床医师杂志： 电子版，2010，4（ 4） ： 467-470．
血栓与止血学 2011 年第 17 卷第 5 期
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2． 2 阿加曲班的使用 5 例 HIT 发 生 后 停 用 LMWH，换 用 阿 加 曲 班 继 续 抗 凝 治 疗，剂 量 20 mg / d， （ 2 ～ 2． 5 μg / kg·min － 1 ） 速度静脉滴注，患者均根据 实际情况同时口服华法林，使国际标准化比值（ INR） 达到 2． 0 ～ 3 之间，在此期间监测凝血指标，以凝血酶 原时间（ PT） 控制在基础值的 1． 5 ～ 2． 0 倍左右为宜并 常规监测 BPC、肝功能的变化。
［4］ ELKELBOOM JW，FRENCH J． Management of patients with acute coronary syndromes： what is the clinical role of direct thrombin inhibitors［J］． Drugs，2002，62（ 3） ： 1839-1852．
关键词： 阿加曲班； 血小板减少症伴血栓形成； 肝素
［中图分类号］R 558 + ． 2 ［文献标志码］ B ［文章編号］1009-6213（ 2011） 05-224-02
肝 素 引 起 的 血 小 板 减 少 症 （ heparin- induced thrombecytopenia，HIT） 伴血栓形成的发生率 0 ～ 30% 不等，极少量的肝素也可发生［1］。随着相对低分子质 量肝素（ LMWH） 在临床广泛的应用，其诱导的 HIT 亦 有较多发现。阿加曲班（ argatroban） 是一种直接凝血 酶抑制剂，可 以 抑 制 血 小 板 聚 集，并 对 血 小 板 生 成 没 有影响。其不会象肝素那样诱发血小板减少和血栓， 且美国 PDA 已批准将阿加曲班用来预防和治疗 HIT 和肝 素 引 起 的 血 小 板 减 少 症 性 血 栓 综 合 征 （ HITTS） ［2］。现就我院 2008 年 6 月至 2011 年 7 月 175 例行介入治疗并以肝素抗凝治疗的患者发生血小 板减少症应用阿加曲班的治疗报告于下。
根据情况同时口服华法林，待国际标准化比值（ INR） 达到 2． 0 ～ 3． 0 之间后，华法林与 LMWH 再重叠使用 2 d，停用 LMWH。应用 LMWH 期间定期监测血常规 和凝血四项。 1． 3 统计学分析 采用 SPSS 13． 0 软 件 分 析 发 生 HIT 患者肝素用药前后血小板计数（ BPC） 变化及阿加 曲班用药前后 BPC 变化情况。