肝素诱导的血小板减少症(HIT)
HIT抗体对肝素诱导的血小板减少症诊断的基础研究的开题报告
HIT抗体对肝素诱导的血小板减少症诊断的基础研究的开题报告一、研究背景和意义肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）是一种常见而严重的药物反应，虽然罕见，但却可导致血栓并发症，如肺栓塞等。
HIT通常发生在接受肝素治疗的患者身上，因而又称为肝素诱导的免疫介导性血小板减少症（heparin-induced immune-mediated thrombocytopenia, HIT-I）。
目前，HIT的标准诊断方法是通过临床症状和实验室检测来判断是否有HIT抗体的存在。
然而，HIT抗体检验结果可能受到多种因素的干扰，如肝素的浓度、其他药物的干扰、抗体检验方法等，都会影响HIT抗体的判断准确性。
因此，我们有必要对HIT抗体诊断的基础进行深入研究。
二、研究内容和方法本研究旨在探究HIT抗体与肝素诱导的血小板减少症的关系，并寻找更准确和可靠的检测方法。
具体内容和方法如下：1. 分离HIT抗体：通过免疫学方法，从患者血液中分离出可以与肝素结合的抗体。
2. 建立实验模型：通过建立小鼠肝素诱导的血小板减少症模型，研究HIT抗体与血小板减少症的相关性。
3. 检测标准化：通过改进HIT抗体检测方法，提高检测的准确性和可靠性，并制定适当的标准化检测方法，以便将来临床应用。
4. 临床应用：将新检测方法应用于临床实践，评估其准确性、可靠性和实用性，并与现有检测方法进行比较。
三、研究意义和预期成果本研究将有助于进一步深入了解HIT抗体的检测和诊断方法，为HIT的临床诊断提供更加准确、可靠的方法。
同时，该研究成果也有望为肝素诱导的其他血小板减少症提供更科学、精准的检测方法，减少临床误诊和漏诊的发生。
肝素诱导的血小板减少症(HIT)
泵入 – 有条件者可监测抗Xa因子活性，使抗Xa因子活性保持在0.5-0.8 U/ml
• 比伐卢定：
– 肝肾功能正常者：0.15 mg/Kg/hr泵入，肝肾功能不全者酌情减量。 – 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
基本概念
• HIT：heparin-induced thrombocytopenia，肝素 诱导的血小板减少症
• 是免疫介导的药物副作用，是在应用肝素过程 中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主 要表现的临床综合征。可以导致致命性的血栓 栓塞并发症，包括肺栓塞、坏疽、急性心肌梗 死及脑卒中等。
机制
7
31
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
8
40
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
9
71
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
10
104
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
11
141
磺达肝癸钠5.0 mg sc qd
12
296
磺达肝癸钠5.0 mg sc qd+华法林
病例二
• 24岁，女性，诊断“CTEPH ”14月，规律 口服华法林抗凝治疗，INR保持在2-3左 右，为行肺动脉内膜剥脱术入院。入院 后血常规：PLT 172×109/L。入院后调整 为低分子肝素钙 sc抗凝。手术当天改用 普通肝素抗凝。
病例三
手术后时间（天） 血小板计数（×109/L）
术前（手术当天晨） 156
1
肝素诱导的血小板减少症（HIT）
肝素诱导的血小板减少症（HIT）肝素诱导的血小板减少症(heparin Induced thrombocytopenia，HIT)是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，但出血风险低，反而会出现静脉、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡，其中以普通肝素(UFH)诱发的HIT多见，少数为低分子肝素(LMWH)。
发病率约为0.1％-5.0％。
HIT发生的风险与肝素类药物的类型（普通肝素是低分子肝素的5-10倍）、肝素暴露时间（≥6天）、暴露方式(静脉＞皮下使用、体外循环和各种体外装置、肝素冲管或封管等)、剂量及治疗策略、患者人群（40岁以下及新生儿罕见）、全身性炎症、创伤程度以及性别（女性为男性患者2倍）等有关(表1)。
此外，牛源性肝素高于猪源性肝素，治疗剂量可能高于预防剂量，外科患者高于内科患者，其中心外科手术和骨科大手术患者应用UFH时HIT风险(1％-5％)高于内科和产科患者(0.1％-1％)，严重创伤接受外科大手术治疗患者HIT风险高于其他患者。
分型HIT分为I型和Ⅱ型，两种类型在形成机制、发生时间、临床处理和结局等方面均显著不同。
HIT I型为良性过程，非免疫介导的肝素相关的血小板减少症，机制可能为肝素与血小板的直接结合导致了血小板的轻度聚集，发生率为10％-20％，通常发生在使用肝素后的1-2d，血小板计数可轻度降低，一般不低于100×109／L，不会导致血栓或出血事件，不需要中断肝素治疗，无特殊处理，可自行恢复，但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别。
HIT II型为免疫相关性，临床多样，预后差，其主要特征是血小板计数显著降低、伴／不伴有严重血栓栓塞风险，其中血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因，尽管现有治疗已经明显改善了临床结局，但因HIT导致患者截肢及死亡的比例仍高达20％～30％。
病理生理机制血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)由巨核细胞合成，储存在血小板α颗粒内的带正电荷的蛋白质，是天然的肝素（带负电荷）灭活剂，肝素和PF4本身都不是抗原，但PF4与肝素分子1：1结合形成PF4-肝素复合物(PF4-H)后发生构象改变，暴露出新的抗原表位，被B淋巴细胞识别，刺激免疫细胞产生应答，5-14天（B淋巴细胞成熟需要时间）后释放抗PF4-H抗体(即HIT抗体，HIT-Ab)。
肝素诱导性血小板减少症(肝素诱发的血小板减少症)
肝素诱导性血小板减少症（肝素诱发的血小板减少症）肝素诱导性血小板减少症是一种常见的药物相关性疾病，通常由肝素引起。
肝素是一种抗凝血药物，用于预防和治疗血栓形成。
然而，一些患者在接受肝素治疗期间会出现血小板减少的并发症，这就是肝素诱导性血小板减少症。
病因肝素诱导性血小板减少症的具体病因尚不完全清楚，但目前认为主要有以下几个方面：1.免疫反应：肝素可能会引发机体免疫反应，导致血小板破坏，从而引起血小板减少症。
2.骨髓抑制：肝素可能对骨髓造成抑制，抑制血小板的生成，导致血小板减少。
3.其他因素：个体差异、遗传因素等也可能影响肝素引起的血小板减少。
临床表现患者患上肝素诱导性血小板减少症后，常常表现为以下症状：•流血倾向：患者出现皮肤、黏膜、消化道等不明原因的出血。
•瘀斑：皮肤或黏膜上出现紫癜、瘀痕等。
•血小板减少：患者血小板计数降低，可能伴有出血时间延长等。
诊断肝素诱导性血小板减少症的诊断通常通过以下方式进行：1.病史：了解患者用药史、过敏史等，排除其他原因引起的血小板减少。
2.实验室检查：包括血小板计数、凝血功能检查等。
3.肝素致敏试验：通过肝素致敏试验判断患者是否对肝素过敏。
治疗对于肝素诱导性血小板减少症，治疗主要包括以下方面：1.停用肝素：停止使用肝素治疗，尝试其他抗凝药物。
2.支持疗法：对症治疗，包括输血、止血药物等。
3.免疫治疗：对免疫相关性的患者可考虑使用免疫抑制剂、皮质类固醇等治疗。
预后肝素诱导性血小板减少症的预后通常较好，停用肝素后血小板计数会逐渐恢复正常。
然而，部分患者可能会出现再次发作，因此需密切监测患者的血小板计数和症状变化。
结语肝素诱导性血小板减少症是一种重要的临床问题，尤其在使用肝素治疗的患者中需要引起重视。
及时识别并处理肝素诱导性血小板减少症对患者的预后至关重要。
希望本文能够帮助读者对这一疾病有更深入的了解。
以上就是关于肝素诱导性血小板减少症的相关介绍，希望对您有所帮助。
肝素诱导的血小板减少症
CRRT患者给予1~2μg/(kg·min)持续滤器前输注；
02
血液净化治疗结束前20～30分钟停止追加。
03
依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量 《血液净化标准操作规程(2010版)》
04
阿加曲班(asgatroban)：
给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成。HIT治疗时间难以确定，抗凝治疗至少持续2~3月。
积极寻找血小板减少的原因，除外非药物诱发的血小板减少(脾亢、病毒感染、缺铁、叶酸缺乏等)；
肝素诱发的血小板减少症的诊断
使用肝素5~14d出现新发血栓事件(动、静脉血栓形成或栓塞)、肝素注射部位出现皮肤损害或坏死等；
01
血透患者出现动静脉内瘘、静脉留置血透导管等部位血栓栓塞，应注意HIT的可能
01
可表现为深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞。 有条件时，怀疑HIT者检测抗肝素-PF4抗体；
临床类型:针对血清H-PF4抗体阳性的患者，根据抗体的产生、血小板减少或血栓形成情况，HIT可分为三个类型: 隐性HIT：患者产生H-PF4抗体，无血小板减少症； HIT：患者产生H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症； HITT：患者产生H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症；
HIT
2分
1分
0分
血栓形成或其他后遗症 Thrombosis or other sequelae
明确的新血栓形成、皮肤坏死，或静脉注射负荷剂量普通肝素后出现急性全身反应
血栓形成进展或再发，皮肤红斑，或可疑的血栓形成
无
其他引起血小板减少的原因 Other cause for thrombocytopenia
预防血栓形成：
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读肝素诱导的血小板减少症（Heparin Induced Thrombocytopenia，HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素副作用，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。
临床中HIT实际发病率很低，以普通肝素诱发为主，少数为低分子肝素诱发，年美国胸科医师学会汇总的数据为<0.1％～5.0％[1]，我国目前尚没有关于HIT发病率的流行病学资料，多为个案报道。
《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》[2]（简称《共识》）编写委员会专家组在参考了国内外相关研究证据、指南推荐及权威专家意见的基础上，结合中国HIT的防治现状，于2017年撰写了《共识》。
重点是HIT的临床表现、诊断及治疗，以期提升中国医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范。
1、HIT分型的简化：之前对HIT的分型有多种方法，临床应用中不易区分。
《共识》将HIT分为2种类型；Ⅰ型为良性过程，不会导致血栓或出血事件，不需要停药和特殊处理；Ⅱ型主要特征是血小板计数显著降低及严重血栓栓塞风险，是导致HIT患者死亡和病残的主要原因[3－4]，所以，在《共识》中主要讨论的是Ⅱ型HIT。
并且，Ⅱ型HIT按照是否合并血栓形成，进一步分为伴血栓的HIT（HIT with thrombosis，HITT）和孤立HIT。
3、HIT的临床表现：血小板减少、血栓形成、急性全身反应和出血是HIT的主要临床表现。
其中，血小板计数减低是最主要的，常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的50％以上，且最低血小板计数一般≥20×109/L，基线血小板计数较高的患者，即便血小板下降50％以上仍可在正常范围。
按照血小板计数下降的时间还可将HIT进一步分为经典型HIT、速发型HIT、迟发型HIT三种类型，这与患者发生症状前体内之前是否存在HIT抗体相关。
肝素诱导的血小板减少症
肝素诱导的血小板减少症一、简介HIT 多见于肝素治疗第 5～14 天，血小板计数相对值下降 50%或绝对值降至50～80 × 109/L，停药后 4～14 天恢复正常。
若合并血栓形成，称为肝素诱导血小板减少症伴血栓形成（HITT），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。
二、分型HIT 分为两种类型：Ⅰ 型为非免疫介导的，无需停用肝素制剂，血小板即可自行恢复。
Ⅱ 型即临床上通常所说的 HIT，为免疫介导的抗体反应。
除非特别说明，目前文献中、临床上和共识中所指的 HIT 是HIT Ⅱ 型。
三、诊断HIT 的诊断首先基于病史及临床表现，如既往或正在使用肝素、血小板计数明显下降，伴或不伴血栓栓塞并发症。
目前，国际上对于 HIT 的主流诊断思路是，在4T’S 评分和血小板数量动态监测基础上，联合 HIT 抗体检测和(或)血小板功能试验进行排除诊断和确诊。
（一）4T’S 评分4T's 评分是由血小板减少的数量特征、血小板减少的时间特征、血栓形成类型以及是否存在其他导致血小板减少的原因四个要素构成，四项评分相加，根据得分多少确定 HIT 的临床可能性：≤ 3 分为低度、4~5 分为中度和 6~8 分为高度临床可能性。
建议疑似 HIT 患者首先使用 4T's 评分进行临床危险度分层，为排除诊断和早期临床干预提供初步依据。
循证证据表明，4T's 评分诊断 HIT 的敏感性较高，具有较高的阴性预测值，低度临床可能性患者可以排除 HIT，不需进一步行 HIT 抗体检测和连续监测血小板计数；对于 4T's 评分为中、高度临床可能性患者，推荐检测 HIT 抗体，并持续监测血小板计数。
（二）实验室诊断●5-羟色胺释放试验（SRA）具有高度灵敏性和特异性，是目前公认的参考标准。
●肝素诱导的血小板活化试验（HIPA）与 SRA 相近的灵敏性和特异性，缺点是检测过程复杂、成本高、耗时长，且结果判读依赖检测人员主观，使结果可靠性降低。
肝素诱导血小板减少抗体的检验方法
肝素诱导血小板减少抗体的检验方法肝素诱导血小板减少抗体（Heparin-Induced Thrombocytopenia Antibodies, HIT）是一种由于对肝素类药物的过敏反应而导致的血小板减少现象。
HIT抗体通常是由治疗中使用的肝素或其他肝素类药物引起的，而这些药物是用于治疗血栓性疾病和预防血栓形成的。
检测肝素诱导血小板减少抗体的方法对于临床诊断和治疗至关重要。
下面将介绍一些常见的检验方法：1.血小板因子检测法：这是最常用的检测方法之一，它基于病人的血小板被肝素诱导的抗体所激活后的凝集现象。
医生会将病人的血样与肝素加入的血小板因子混合，然后观察血小板是否发生凝聚的现象。
这种方法简单易行，但可能存在一定的误诊率。
2.血浆因子检测法：这种方法是通过特定的检测试剂盒测定血浆中是否存在肝素诱导的抗体。
这种方法相对准确，但需要较长的测试时间和专业的实验室操作。
3.免疫阻断试验法：这是一种新型的检测方法，它基于抗体与相应抗原结合的原理。
医生会将病人的血样与已知抗原进行反应，然后观察是否产生抗体与抗原结合的免疫阻断现象。
这种方法对于特异性和敏感性都有很高的要求，但在实验室条件允许的情况下，可以作为辅助诊断手段。
4.血小板活化试验法：这是一种较为先进的检测方法，它基于病人的血浆与血小板共同反应后的凝集现象。
医生通过特殊的试剂盒将病人的血浆与血小板共同反应，然后观察血小板是否发生凝聚的现象。
这种方法较为复杂，需要专门的实验条件和设备。
总的来说，检测肝素诱导血小板减少抗体的方法有很多种，每种方法都有其自身的优缺点。
临床医生在选择适当的检测方法时，需要结合病人的具体情况和实验室条件来进行综合考虑。
同时，病人在接受检测前也需要咨询医生，了解适合自己的具体检测方法，并按照医嘱进行检测。
希望通过这些检测方法，可以及时发现并治疗肝素诱导血小板减少抗体的问题，从而保障患者的健康。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
治疗——具体用法
• 阿加曲班：
– 0.5-2 ug/Kg/min持续泵入 – 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
• 重组水蛭素：
– 首剂：0.2 mg/Kg，根据肌酐清除率，继以0.005-0.1 mg/Kg/hr的速度 泵入
直到血小板上升至至少150×109/L；且推荐华法林从小剂量开始（＜5 mg） – 对于已明确HIT的患者，推荐VKA与非肝素类抗凝剂重叠至少5 d，直 到INR达标
治疗
• 改用非肝素类抗凝剂
– 对于急性HIT（血小板减少+HIT抗体阳性）或者亚急性HIT（血小板恢复正 常、HIT抗体仍阳性）的患者，如果需要紧急心脏手术，推荐使用比伐卢定
• 速发型HIT（rapid-onset HIT）：应用肝素后24小 时内发生的HIT
– 多见于过去30天内，或100天内曾有肝素暴露史，血中 存在HIT抗体的患者
• 迟发性HIT（delayed-onset HIT）：停用肝素后3 周内发生的HIT
诊断——临床可能性评估（4Ts）
其他导致血小板减少的原因：脓毒血症、严重的细菌/真菌感染、 血液病、20天内化疗/放疗史、呼吸机相关破坏
同位素 – C14血清素（5-HT）释放试验——金标准
诊疗流程
疑诊HIT（4Ts）
中/高度可能
低度可能
停肝素，应用非肝素抗凝 免疫学检查
阳性 功能学检查
阴性； 临床高度可能
阴性； 临床中度可能
阳性 HIT
阴性 拟诊HIT
不考虑HIT： 继续应用肝素/考虑其他诊断
早期诊断——监测血小板
• 对于存在HIT高危因素的患者，建议应用肝素后的4-14 天或停用肝素前，每2-3天监测血小板计数
• 血栓形成
– 静脉血栓形成（17-55%）：DVT、PTE等 – 动脉血栓形成：肢体动脉栓塞、心肌梗死、脑卒中等 – 5-10%患者死于HIT的血栓形成并发症 – 目前无因为HIT导致出血死亡的报道
• 少见：坏疽、肝素注射部位皮肤坏死、肾上腺缺血性坏 死、DIC、出血、发热、心动过速等
分型
• 典型HIT（typical-onset HIT）：应用肝素后5-10 天发生
敏感性高、特异性差
诊断——实验室检查
• 免疫学检测：直接检测血液中的HIT相关抗体
– 方法：ELISA法检测血液中的IgG、IgM、IgA等， – 敏感性高、特异性差（假阳性率高）
• 功能学检测：检测血小板被激活的情况
– 可检测血小板的聚集、活化及脱颗粒情况 – 放射免疫等方法——操作复杂、时间长、有放射性
肝素诱导的血小板减少症 （HIT）
2019-5-21
临床病例——临床问题
• 病例：24岁，男性，诊断“CTEPH 抗磷脂综合征”2年，规 律口服华法林抗凝治疗，INR保持在2-3左右，为行肺动脉 内膜剥脱术入院。入院后血常规：PLT 164×109/L。入院后 调整为低分子肝素钙 sc抗凝。手术当天改用普通肝素抗凝。
– 术后第一天PLT 67×109/L – 第二天：PLT 44×109/L – 第三天：PLT 29×109/L
• 临床问题：
– 患者出血风险大还是血栓风险大？ – 应该输注血小板还是继续抗凝？ – 如果输注血小板，指征？如果抗凝，选用何种抗凝药？疗程？
参考指南
• Linkins, L.A., A.L. Dans, L.K. Moores, et al., Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012. 141(2 Suppl): p. e495S-530S.
• 对于应用肝素后出现急性炎症反应（ acute inflammatory reaction ）（肝素注射30min内出现发热、 寒战、心动过速、呼吸困难）的患者，建议即刻检测 血小板计数
• VTE患者应用肝素抗凝治疗前，建议检测基础血小板 计数
• 过去100天内应用过肝素的患者，建议再次应用肝素前 检测基础血小板计数
+ 肝素
PF4
IgG R PLT
血栓
促凝因子
高危因素
• 普通肝素（UFH）：低分子肝素（LMWH）/ 磺达肝癸钠（安卓）≈10:1
• 心外科、矫形手术（1-5%）高于内科或产科手 术（0.1-1%）
• 女：男≈2:1
发病率
临床表现
• 血小板减少——最常见ห้องสมุดไป่ตู้
– 血小板减少：血小板计数＜150×109/L或较基础值下降30-50% – 常发生于使用肝素后的5-10天
基本概念
• HIT：heparin-induced thrombocytopenia，肝素 诱导的血小板减少症
• 是免疫介导的药物副作用，是在应用肝素过程 中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主 要表现的临床综合征。可以导致致命性的血栓 栓塞并发症，包括肺栓塞、坏疽、急性心肌梗 死及脑卒中等。
机制
治疗
• 停用肝素类抗凝剂 • 改用非肝素类抗凝剂
– 肾功能正常的HIT，推荐使用阿加曲班或重组水蛭素或达那肝素 – 肾功能不全的HIT，推荐使用阿加曲班 – HIT并严重血小板减少的患者，只有在出血或者有较大出血风险的侵
入性治疗时，才建议输注血小板 – 对于高度怀疑或者已经证实患有HIT的患者，不推荐立即使用VKA，
– 对于急性或亚急性HIT患者，需要择期心脏手术者，建议手术推迟到HIT被 控制，HIT抗体转阴
– 对于急性或亚急性HIT患者，需行PCI时，推荐使用比伐卢定或阿加曲班 – 对于急性或亚急性HIT患者，需要肾脏替代治疗时，推荐使用阿加曲班或达
肝素钠；对于有HIT病史的患者，需要持续CVVH治疗或者留置管需要封管 时，推荐局部枸橼酸抗凝 – 对于急性或亚急性HIT的孕妇，推荐使用达肝素钠。达肝素钠无效时，考虑 使用重组水蛭素或磺达肝癸钠 – 对于有HIT病史，伴急性血栓形成而肾功能正常者，推荐足量磺达肝癸钠序 贯VKA