食品毒理学复习

食品毒理学复习

绪论

1.危险度：在特定的接触条件下终身接触某环境因素引起个体或群体产生有害效应（损伤、疾病或死亡）的预期频率。

2.归因危险度：又叫绝对危险度，是指人群接触某因素而发生有害效应的可能频率；

3.相对危险度：是指接触组与对照组的危险度比值。

第一章

1.毒理学发展的四个阶段及关键性人物

(1) 启蒙阶段（食品保障丰富阶段）——瑞士医师Paracelsus帕拉塞尔苏斯，提出了“剂量决定毒物”

(2) 中期（食品卫生阶段）——FDA、WHO、FAO、辛克莱《屠场》

(3) 发展阶段（食品安全阶段）——卡森《寂静的春天》的出版直接导致了《美国环境保护署》（EPA)的建立（1970)

(4) 食品健康阶段——艾瑞克《快餐王国》

2.现代毒理学的研究领域主要包括三个方面：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。

3.请描述毒理学三个研究领域的意义；

第二章

1.毒理学的基本概念

什么是毒物、毒性、毒作用和毒作用剂量？

（1）毒物：一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使集体出现异常反应的外源化学物称为毒物。

（2）毒性：是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。

（3）毒作用：又称为毒性作用，是指外源化学物对机体的损害作用。

（4）毒作用剂量：给予机体或与机体接触的可以引起毒作用效应的毒物的数量。

2.表示毒性的常用指标有哪些？

（1）致死剂量：是指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。

绝对致死剂量（LD

100

）：指能引起一群集体全部死亡的最低剂量；

半数致死剂量（LD

50

）：指能引起一群个体50%死亡所需的剂量，也称致死中量。

最小致死量（MLD或LD

01或LD

min

）指在一群个体中仅引起个别发生死亡的最低剂

量。

最大耐受量（MTD或LD

）指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。}

（2）阈剂量：也称最小有作用剂量，在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途经与机体接触，并使某项敏感的观察指标开始出现异常变化或使机体开始

出现损害作用所需的最低剂量。{包括急性阈剂量（Lim

ac ）和慢性阈剂量（Lim

ch

）

（3）最大无作用量（MNEL）是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途经与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量（NOAEL）。

（4）毒作用带：指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。

{包括急性毒作用带（Zac）和慢性毒作用带（Zch）}

（5）靶器官：外源化学物可以发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。注意：

a.靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。

b.反应毒作用终点的观察指标大致分为两类：一类是特异指标，一类是死亡指标。

C.在急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标。

d.LD

50 数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之，LD

50

数值越大，则毒性越

低。

e.LOAEL:观察到有害作用的最低水平；

f.NOAEL：未观察到有害作用的水平；

LOAEL或NOAEL是评价外源化学物毒作用与制定安全限值的重要依据。

每日允许摄入量：ADI

最高允许浓度：MAC

急性毒作用带(Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带(Zch)为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，

Zch值大，发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。毒性参数和安全限量的剂量轴：

第三章

毒物的运输

ADME（吸收、分布、代谢和排泄）

生物转运包括：吸收、分布和排泄（ADE）

生物转运过程不放手化学结构的改变。

生物转运有哪些方式？各自特点？

答案：（1）方式：一、被动转运：1．简单扩散。2．滤过和水溶扩散。3．易化扩散。

二、主动转运

三、膜动转运：1，吞噬作用。2，胞吐。

（2）特点：1，简单扩散方式不消耗能量、不需载体、不受饱和限速与竞争性抑制

的影响,。

2，滤过可使化学毒物的浓度在血浆和细胞外液之间达到平衡，但不

能使化学毒物的浓度在细胞外液和细胞内液之间达到平衡

3易化扩散：方向转易化扩散只能按顺浓度运、因而不需消耗能量、

但要有载体。

4，主动转运：①需有载体参加；②化学毒物可逆浓度梯度转运；

③该系统需消耗能量，因此代谢抑制剂可阻止此转运过程；④载

体对转运的化学毒物有特异选择性；⑤转运量有一定极限，当化

学毒物达一定浓度时，载体可达饱和状态；⑥由同一载体转运的

两种化学毒物间可出现竞争性抑制。

a.吸收（吸收的途径及影响大小）

机体吸收外源化学物有哪些途径？各自特点？

（1）途经：一、经胃肠道吸收；二、经呼吸道吸收；三、经皮肤吸收；四、经其它途径吸收。

（2）特点：

一、经胃肠道吸收：

(1)毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是在口腔和直肠中，但主要是在小肠，

(2)方式：被动扩散、膜孔过滤、载体中介、吞噬或胞饮等

(3)外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于外源化学物的脂溶性和pKa，胃肠道腔内pH。

(4)特殊转运系统

(5) 胃肠道中的消化酶或菌群的作用

二、经呼吸道吸收

（1）经呼吸道吸收，以肺泡吸收为主，经肺吸收的速度相当快，仅次于静脉注射

（2）鼻腔吸收：表面积较小，但黏膜有高度通透性

（3）气态物质水溶性影响其吸收部位

（4）气态物质的吸收速率还取决于其在血中的溶解度、肺通气量和血流量

（5）影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性

（6）颗粒物可引起上呼吸道炎症

三、经皮肤吸收

（1）毒物经皮吸收必须通过表皮或附属物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。经皮吸收的限速屏障是

表皮的角质层。

（2）一般来说，脂水分配系数高的外源化学物质易经皮肤吸收，相对分子质量大于300的物质不易通过无损的皮肤。人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底。

四、经其它途径吸收

（1）静脉注射

（2）腹腔注射：门脉循环，肝脏。

（3）皮下或肌肉注射

影响大小：

b.分布（不均匀再均匀的过程）

（1）分布：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。

贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。

1．与血浆蛋白结合作为贮存库

2.肝和肾作为贮存库

3.脂肪组织作为贮存库

4．骨骼组织作为贮存库

机体的屏障作用主要有血脑屏障和胎盘屏障。

生物半减期：t1/2，指外源化学物减少一半的时间

排泄：

毒物是怎样被排泄出体外的？

答案：一、经肾脏排泄：(1)肾小球滤过(2) 肾小管重吸收(3) 肾小管分泌

二、经肝与胆排泄（肠肝循环）

三、经肺排泄

四、其它途径排泄：汗腺和毛发、乳汁。

2.生物转化

M转化

生物转化：是指外源化学物在机体内经过多种酶催化的代谢转化。

意义：代谢解毒：化学物（毒性）→中间产物（低毒性或无毒性）→产物（无毒性）；

代谢活化：化学物（无毒性）→中间产物（毒性）→产物（无毒性）。生物转化过程主要在肝脏中进行（代谢过程也是主要在肝脏进行）。

代谢反应过程分为：Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。

Ⅰ相反应包括氧化，还原和水解。

Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸化，硫酸化，乙酰化，甲基化，与谷胱甘肽结合以及氨基酸结合，如甘氨酸，牛磺酸和谷氨酸。

生物转化的特点：一般情况，化学毒物经生物转化过程水溶性增加。（特殊例子：）生物转化的意义：水溶性增强，毒性降低，代谢解毒，代谢活化。

特殊的一个例子：

首过效应：外来化学物在从吸收部位转运到体循环过程中已开始被消除的现象称为首过效应。

意义：可使经体循环到靶器官的毒物减少

第四章

一般毒性作用：外来化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式下对试验动物产生

的综合毒效应称为一般毒性作用

四个阶段：

（1）急性毒性试验

14d实验，所得到的结果LC50

试验动物选择的“3R”原则：替代、减少、优化

（2）蓄积毒性试验（21d毒性试验）

何谓蓄积毒性作用？常用的蓄积毒性试验方法有哪些？

（1）蓄积毒性作用：大多数外来化学物进入机体后，经过复杂的生物转化和生物转运过程，最后将从体内消除。如果一种外来化学物反复多次进入机体而且其前次进入剂量尚未完全消除，则这一化学物在体内的总量将不断增加并贮留，这种现象称为化学物的蓄积作用。（2）常用的蓄积毒性试验方法：

1，蓄积系数法：

a.固定剂量法：每日定时、定量（1/20～1/5 LD50）并以相同途径给予受试物

b.定期递增剂量法（常用）：试验以4d为一期，开始时按1/10 LD50给予实验动物，此后每期给予剂量按等比级数递增1.5倍。

c.20d试验法：各组受试物剂量分别为LD50的1/20，1/10，1/5及1/2，另设对照组。每天染毒1次，连续20d，再继续观察7d。

2，生物半减期法：

5.何谓蓄积系数？如何使用？

答案：（1）蓄积系数：计算达到预计效应的总蓄积剂量，求出此累积剂量与一次接触该化

学物产生相同效应的剂量的比值，即为蓄积系数K。

（2）使用：K＜1 表示高度蓄积

K＝1 表示完全蓄积

1≤K＜3 表示明显蓄积

3≤K＜5 表示中等蓄积

K≥5 表示轻度蓄积

蓄积率：是指在一定时间内，外来化学物在体内的蓄积量与同一期间进入机体总量的百分比。

蓄积率异常（靶器官不同和耐受性不同）会导致出现负数。

（3）亚慢性毒性试验

90d试验

亚慢性实验的意义：

（4）慢性毒性试验

慢性阈值、数轴、毒作用带……

生殖和发育毒性

第五章

1.什么是致突变作用？

外源化学物及其它环境因素能引起细胞核中的遗传物质发生变化，而且这种改变随同细胞分裂过程而传递的过程称为致突变作用－－突变的发生及其过程即称为致突变作用。

评价方法：基因突变，染色体畸变

两个试验：Ames试验，微核试验

2.化学毒物的致突变类型有哪些？

基因突变；染色体畸变和染色体数目的改变。

3.什么是基因突变？

答案：基因突变亦称点突变，是组成一个染色体的一个或几个基因中DNA序列发生的变化。

基因突变的三种类型：碱基置换、移码、大段损伤

染色体结构异常的类型：倒位、缺失、重复、异位

4.列举八种常用的致突变试验。

（一）细菌回复突变试验（Ames试验）；

（二）哺乳动物细胞基因突变试验；

（三）微核试验；

（四）染色体畸变试验；

（五）显性致死试验；

（六）程序外DNA合成试验；

（七）姐妹染色单体交换试验；

（八）果蝇伴性隐性致死试验。

5. Ames试验的原理。

答案：鼠伤寒沙门氏菌的组氨酸营养缺陷型菌株在某个调控组氨酸合成的基因发生了点突变，丧失合成组氨酸的能力，突变的菌株必须依赖外源性组氨酸才能生长。而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长成可见的菌落。通过选择性培养基上回变菌落数的变化来判定受试物是否有致突变性。

6.在细胞质中微核的来源：

7.微核试验是通过观察受试物能否产生微核，并检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂的试验。

8.致突变试验中设立阳性及阴性对照的目的是什么？

阳性对照其目的是：通过对阳性物质的实验，○1证明试验方法的可靠；○2验证试验的重复性；○3验证完成技术和鉴定致突变物的能力。

阴性对照其目的是：获得试验的基础数据。

对DNA的影响

核苷、核苷酸、基因、DNA等一系列的名词的概念及损伤

第六章

致癌作用

癌症发生的三阶段过程及各阶段

（1）三个阶段：引发（遗传相关不可逆）、促长（非遗传相关可逆）和进展（遗

传相关核不定性可逆）阶段

（2）各个阶段：

引发阶段是指化学物或其活性代谢物(亲电子剂)与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。

促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。

进展阶段是从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤)转变成恶性肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。

致癌物的分类

什么是化学致癌物？如何分类？

答案：（1）化学致癌物：为凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。

（2）分类：(1)Ⅰ组对人类确是致癌物，是指在人类流行病学及动物致癌实验

中均有充分证据的致癌物，有87种；

(2) II组对人类是很可能或可能是致癌物。

①Ⅱ组2A：对人类很可能是致癌物，是指对人类致癌性证据

有限，对试验动物致癌性证据充足，有63种；

②Ⅱ组2B：对人类是可能致癌物，是指对人类致癌性证据有

限，对试验动物致癌性证据并不充分，或是指对

人类致癌性证据不足，对试验动物致癌性证据充

分，有234种；

(3) Ⅲ组可疑致癌物，现有的证据不能对人类致癌性进行分类，

有493种；

(4) Ⅳ组非致癌物，对人类可能是无致癌，有1种。

分类依据：证据的强度。

癌症的发生异变是由于原癌基因的激活或抑癌基因的失活。

第七章

管理毒理学

影响化学物的毒性作用的因素：毒物因素、化学物与机体所处的环境条件和机体因素。

补充：

良好实验室规范：GLP

良好操作规范：GMP

良好农业规范：GAP

食品法典委员会：CAC

脂水分配系数越大，毒性越大。

毒物进入机体的各种途径吸收速度大小比较：

静脉注射>呼吸道>腹腔注射>肌肉注射>经口>经皮

毒物的联合作用：

相加作用：k=1

独立作用：k<0.4

协同作用:k>2.5

拮抗作用:0.4

大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。

第十一章

1.简述危险性、安全性、实际安全剂量和危险性评价的概念。

答案：（1）危险性（risk）即危险度，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。

(2) 安全性(safety)则是一种相对的、实用意义上的安全概念，是指在一定接触水平

下，伴随的危险度很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安

全概念。

(3) 实际安全剂量是指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。

(4) 危险度评价是在综合分析人群流行病学观察、毒理学试验、环境监测和健康监

护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性

和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。

2.简述危险性评价。何谓危险度管理？

答案：（1）危险度评价是在综合分析人群流行病学观察、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。

目的是确定可接受的危险度

（2）危险度管理是以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用－效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保护人民群众身体健康的目的。

3.试述毒理学安全性评价程序的内容。

答案：各类危害人体健康的化学物质，其暴露作用的定性定量分析是一个复杂的过程，涉及到毒理学、流行病学、临床医学、化学（分析化学、有机化学、生物化学）和生物统计等，其中毒理学和流行病学是较为重要的部分。从毒理试验获得的数据有限时，就要运用流行病学进行分析。

4.安全性评价中需注意的问题是什么？

答案：（一）实验设计的科学性

（二）试验方法的标准化

（三）熟悉毒理学试验方法的特点

（四）评价结论的高度综合性