药物毒理学：药物遗传毒性
浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用
浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用药物安全和有效与否是决定药物能否研发成功的关键，在整个药物研发流程中，毒性是导致新药研发终止的原因之一。
因此对于创新药制剂来说，毒性问题是限制创新药研发成功的重要因素之一，如果在新药研发的整个流程中采用合适的药物毒理学研究，将会大大提高创新药研发的成功率。
药理毒理学研究贯穿于药物研发流程中，在新药发现、临床前安全性评价和上市后的监督与跟踪的整个过程中，都占有重要地位。
1、药物毒理学研究在新药发现阶段中的作用新药研究和开发处于药物研发流程中的早期阶段，在这个阶段如果对多种具有良好前景的候选新药的潜在毒性发现的越早，该药物研发的成功率也就越高。
倘若在药物发现阶段，建立短期高效毒性优化筛选系统，包括体内外毒性筛选、一般毒性筛选和特殊毒性筛选，涵盖原核和真核毒性筛选系统，将具有以下作用：（1）通过早期毒性优化筛选，筛选出更合适研发的化合物，可提高候选药物的质量，并减少药物开发循环的时间；（2）通过对基因表达、蛋白质和代谢产物数据系统性分析，建立更加适合于毒性预测的动物模型；（3）选择更精确的剂量和确定安全域MOS；（4）新的毒理学生物标志物可提高临床实验中的决策率；（5）根据毒理基因学的基因标志物将允许在后期研究和投放市场时选择最合适的病人群体，满足个体化治疗的需要。
2、药物毒理学研究在药物临床前安全性评价上的作用临床前药物安全性评价阶段的毒理学研究主要是为了满足安全和药物管理的要求进行药物安全性和作用靶器官研究。
主要是依据ICH和OECD指导原则，针对不同种类药物采用不同的技术策略，技术方法包括急性毒性、长期毒性、毒代、免疫毒性和安全性药理试验等。
药物安全性评价的毒理学研究的主要内容有：（1）药物的肝脏毒性评价药源性肝毒性已成为临床前药物研发失败或上市药物被召回的主要原因。
随着新药研发的不断发展，对药物肝损伤的早期评价和筛选越来越受到大家的重视。
在传统肝损伤生物标志物的基础上，研究者不断探索研究新的生物标志物，以期在药物开发更早阶段评估和确认药物的肝损伤风险。
新兴药物在实验室动物中的安全性评价
新兴药物在实验室动物中的安全性评价随着医学研究的不断深入和新技术的不断涌现，新型药物的研发日益活跃。
新兴药物的研制是一个复杂而漫长的过程，安全性评价是其中至关重要的一环。
实验室动物是评价新兴药物安全性的重要工具。
本文将围绕新兴药物在实验室动物中的安全性评价展开详细讨论。
一、新兴药物的安全性药物在研发过程中的安全性评价是一项非常重要的任务。
对于患者来说，安全性是药物最重要的品质之一。
因此，在新型药物的研制过程中，安全性评价是必不可少的。
新兴药物的安全性评价应包括的内容主要有：药物毒理学、药物代谢学、药物剂量反应关系和毒性表现等。
二、实验室动物在安全性评价中的作用在药物研发过程中，实验室动物是安全性评价的主要工具。
药物的安全性评估主要包括急性毒性和慢性毒性两部分。
在急性毒性评价中，实验室动物被用来评估药物的剂量、致死性、副作用等。
而在慢性毒性评价中则需要长期监测实验室动物的健康状况，以评价药物对于生理和生物化学指标的影响。
通过这些安全性评价，可以确认药物的安全性，有效地减少药物的副作用。
三、实验室动物在安全性评价中的类型实验室动物在药物安全性评价工作中起着至关重要的作用。
其中常用的实验室动物主要有老鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗等。
动物的种类的选择应该根据药物的特性以及安全性评价的要求来进行。
一般来说，随着药物研发的不断深入，所需的实验室动物的种类和数量也会逐渐增加。
四、实验室动物的安全性评价方法实验室动物的安全性评价方法主要包括急性毒性实验、慢性毒性实验以及遗传毒性实验等。
这些实验的严格规范和科学设计对于评价药物的安全性至关重要。
在实验进行之前需要做好充分的准备工作，包括特定物质的选择和制备，实验设计，分组等。
在实验进行过程中，需要注意动物的管理，确保动物的生命和安全。
五、安全性评价的质量控制实验室动物的安全性评价是一个复杂而漫长的过程，并且对于新型药物研究的结果直接影响非常之大，因此在评价过程中需要进行质量控制。
药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
27
6
Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为 血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
28
Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:
药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
药学专业药物安全评价里常见毒理学问题的解析与应对
药学专业药物安全评价里常见毒理学问题的解析与应对引言药物安全评价是药学专业中至关重要的一部分，它涉及到药物的毒理学问题。
毒理学是研究物质对生物体产生的不良效应的科学，对于药物的研发、生产和使用具有重要意义。
本文将对药学专业药物安全评价中常见的毒理学问题进行解析与应对。
一、急性毒性评价急性毒性评价是对药物在短期内对生物体产生的不良效应进行评估。
常见的评价方法包括LD50试验和急性毒性症状观察。
然而，这些方法存在一定的局限性，因为动物实验并不能完全代表人体的反应。
因此，我们需要结合其他评价方法，如体外细胞毒性测试和计算机模拟等，来综合评估药物的急性毒性。
二、慢性毒性评价慢性毒性评价是对药物在长期使用过程中可能产生的不良效应进行评估。
常见的评价方法包括长期动物实验和流行病学调查。
然而，这些方法需要耗费大量时间和资源，并且结果并不总是准确可靠。
因此，我们需要引入新的评价方法，如基因表达谱分析和体外器官模型等，来更好地评估药物的慢性毒性。
三、致畸性评价致畸性评价是对药物是否具有致畸作用进行评估。
常见的评价方法包括动物胚胎发育试验和细胞遗传毒性试验。
然而，这些方法存在一定的局限性，因为动物实验并不能完全代表人体的反应。
因此，我们需要结合其他评价方法，如体外胚胎发育模型和计算机模拟等，来综合评估药物的致畸性。
四、肝毒性评价肝毒性评价是对药物是否对肝脏产生不良影响进行评估。
肝脏是药物代谢的主要器官，因此对于药物的肝毒性进行评估非常重要。
常见的评价方法包括肝脏组织切片观察和肝功能指标检测。
然而，这些方法只能提供肝脏受损的表面信息，无法深入了解药物对肝脏的具体影响。
因此，我们需要引入新的评价方法，如肝脏细胞培养和肝脏组织工程等，来更好地评估药物的肝毒性。
五、心脏毒性评价心脏毒性评价是对药物是否对心脏产生不良影响进行评估。
心脏是人体最重要的器官之一，对于药物的心脏毒性进行评估非常重要。
常见的评价方法包括心电图监测和心肌细胞培养。
ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍（二）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求，以下介绍ICHS2（R1）Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）中关于体外、体内试验的建议。
一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。
但是，用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。
这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制，对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。
理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。
但是，试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准，因此被定为“可疑”。
统计学方法的应用有助于数据分析；但是，充足的生物学分析是至关重要的。
可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果，因此作为整体阳性结果；(ii) 一个阴性结果，所以结果不需要重复和总体结果为阴性；或(iii)另一个可疑的结果，最后结论仍维持可疑。
2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则（1997）和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。
2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时，推荐最高浓度为5000µg/皿。
溶解度的限制对于细菌培养，如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分，毒性不限制，最高剂量不超过5000µg/皿。
有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。
药物毒理学总结
药物毒理学总结1.药物毒性作用包括哪些类型？并分别解释其含义（1）一般毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应（2）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应（3）致癌作用（4）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。
关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性（5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响（6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性（1）目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围，从而预测人类临床用药的可能毒性，以制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围；为新药进一步结构改造提供依据。
（2）意义：确保临床用药安全（3）局限：仍不能完全排除新药上临床时的风险。
（4）原因：1）新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。
2）另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。
有以下五点：①试验动物和人对药物反应的种属差异。
②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。
③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。
④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。
⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。
毒理学名词解释
毒理学名词解释毒理学是研究毒物对生物体的有害作用及其机制的科学。
以下是一些常见的毒理学名词的解释。
1. 毒物（toxin）：指对生物体具有有害作用的物质。
毒物可以是天然产生的，如植物毒素、动物毒液、微生物产生的毒素等；也可以是人工合成的，如化学物质、药物等。
2. 急性毒性（acute toxicity）：指毒物在短期内（通常是24小时）造成的有害作用。
急性毒性通常通过LD50（致死剂量50%）或LC50（致死浓度50%）来评估。
3. 慢性毒性（chronic toxicity）：指毒物长期暴露下对生物体产生的有害作用。
慢性毒性通常通过长期实验或流行病学研究来评估。
4. 免疫毒性（immunotoxicity）：指毒物对免疫系统的有害影响。
免疫毒性可以导致免疫功能的下降，使个体对感染和肿瘤形成的抵抗力减弱。
5. 遗传毒性（genotoxicity）：指毒物对遗传物质（DNA）的直接或间接损伤。
遗传毒性可以导致突变，进而引发细胞的异常增殖及癌症。
6. 环境毒性（environmental toxicity）：指毒物对环境中其他生物的有害作用。
环境毒性评估通常包括对水生生物、土壤中微生物等的影响。
7. 积累毒性（cumulative toxicity）：指毒物在生物体内的蓄积及其产生的有害作用。
某些毒物如重金属可以在生物体内积累，并随着时间的推移增加对生物体的毒性作用。
8. 代谢毒性（metabolic toxicity）：指毒物在生物体内发生代谢变化后产生的有害效应。
某些毒物在代谢过程中，会形成更有毒、更活跃的代谢产物。
9. 致畸毒性（teratogenicity）：指毒物对胚、胎发育的有害影响。
毒物暴露在妊娠期间可能导致胚胎畸形、身体缺陷等。
10. 致突变毒性（mutagenicity）：指毒物对遗传物质产生突变的能力。
致突变物质可以引发细胞的DNA损伤，从而增加癌症和遗传病的风险。
这些是毒理学中常见的一些名词解释，它们是研究毒物对生物体影响的重要概念。
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1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传毒理学(Genetic toxicology)
❖基本概念 ❖意义与后果 ❖可能的机制 ❖遗传毒性的评价 ❖进展
(triradical, quadriradical)
11
12
13
14
二、遗传改变的后果
❖后果：外源物的遗传毒性
增加人类基因库的遗传负荷 引发肿瘤、出生缺陷等Biblioteka 15遗传与变异突变
图16-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
16
三、可能的作用机制
17
染色体畸变、微小损害
图16-2 突变类型
18
图16-4
26
啮齿动物微核试验
27
4、用于检测DNA损伤的单细胞凝胶电泳试验
（single-cell gel electrophoresis, SCGE或Comet）
Non-Genotoxic substance
（7）双着丝点染色体 (dicentric chromosome) （8）倒位(inversion) （9）异位(translocation) （10）插入和重复
(acentric ring) （6）环状染色体
(insersion and duplication) （11）辐射体
(ring chromosome)
10
B.结构畸变（structural aberration）
染色体结构畸变： 指染色体发生断裂 (breakage) 和再接合 （reunion) 而形成各种类型重组的结果。
结构畸变类型：
（1）裂隙(gap) （2）断裂(break) （3）断片(fragment) （4）微小体(minute body) （5）无着丝点环
9
A、染色体数目畸变类型
以二倍体（diploid)为标准，若出现染色体数目单条、多条或 成倍增减称为染色体数目畸变。
2n, 3n
（1）整倍体( euploid),二倍以上为多倍体( polyploid),
（2）非整倍体(aneuploid)
21三体
（3）嵌合体(mosaic)
两性嵌合体：xo/xyy
3
一、基本概念
4
遗传毒性(Genotoxicity)
❖由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改 变或使遗传信息发生变化的有害效应
❖分类
DNA损伤 基因突变 染色体损伤
DNA加合物的形成 姐妹染色单体交换 DNA链断裂
结构改变 数目改变
❖特征
不可逆性 无作用阈值
5
致突变作用 (mutagenesis)
21
(二) 常用的遗传毒理学试验
1.细菌回复突变试验（bacterial reverse mutation assay) 2.哺乳动物基因突变试验（mammalian cell gene mutation assay） 3.染色体畸变试验（chromosome aberration） 1）in vitro：中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，中国仓鼠肺（CHL）
❖诱发突变(induced mutation) 诱变剂诱发的突变。
诱变剂
直接诱变（direct-acting mutation) 间接诱变（indirect-acting mutation)
7
1、基因突变(gene mutation)
指基因中DNA序列的改变.
碱基置换(base-pair substitution) 指 DNA序列上某个碱基 被其他碱基所取代
DNA和非DNA相互作用遗传毒物的作用机制
19
四、遗传毒性的评价
❖ 遗传毒性测试或评价要回答的一个关键问题是 受试物是否是一致突变物。
❖ 目的是测试受试物是否有能力到达DNA或染色 体部位并与其相互作用。
20
(一) 遗传毒理学试验的分类
根据检测的遗传学终点不同，分为四类： 1.基因突变试验（assays for gene mutation） 2.染色体损伤试验（assays for chromosome damage） 3.非整倍体试验（assays for aneuploidy） 4.反映DNA损伤的试验（assays for DNA damage）
移码突变(frame shift mutation) 指mRNA 到蛋白翻译过程中遗传 物质密码子读码顺序的
突变
烷化剂
AFB1
亚硝酸
8
2、染色体畸变 （chromosome aberration)
A、数目畸变 (numerical aberration)
B、结构畸变 (structural aberration)
TA102
代谢活化系统
受试物
23
图16-3检验诱变物诱变强度的Ames实验示意图
24
2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验
CHO
秋水仙碱
中期相细胞
低渗 固定 染色
分散均匀的染色体
25
3、啮齿动物微核试验(micronucleus assay in bone marrow polychromatic erythrocytes)
❖外来因素引起细胞遗传物质发生改变的能力，而 且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。
突变的发生及其过程即为致突变作用 基因突变(gene mutation) 染色体畸变(chromosome aberration)
6
致突变因素
❖自发突变(spontaneous mutation) 由于自然界中诱变剂的作用或由于偶然的复制、 转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变。
22
1、鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验
鼠伤寒沙门氏菌原 养型(his+)
正向突变 回复突变
组氨酸营养缺陷型突 变株。(his-)
用于检测组氨 酸靶基因中（ G-C）位点碱 基置换或移码
突变
用于检测组氨 酸靶基因中（ A-T）位点碱 基置换或移码
突变
菌株： TA97 TA98 TA100 TA1535
细胞及外周血淋巴细胞等。 2）in vivo：啮齿动物骨髓细胞染色体畸变试验（chromosome
aberration assay of bone marrow cells)及啮齿动物睾丸细胞染 色体畸变试验（chromosome aberration assay of tests cells) 4. 微核试验（micronucleus assay)