药物特殊毒性评价
新药药理学：特殊毒性试验
皮肤光毒性试验
光毒性反应指药物吸收的紫外光能量在皮 肤中释放导致皮肤损伤的作用，即皮肤或 全身接触或应用化学物质后，继而暴露在 紫外线照射下所引起的一种皮肤毒性反应
临床表现与晒伤相似：红斑、水肿、皮肤 瘙痒、色素沉着，甚至局部坏死、溃烂或 表皮脱落
皮肤光毒性试验
试验动物：成年白色豚鼠 试验分组：设阴性、阳性（8-甲氧基补骨脂素） 对照及受试物不同剂量组 试验前24h，将脊柱两侧皮肤去毛，2x2cm2 涂敷相应药物30min后，一侧用铝箔覆盖，一侧 用UVA照射 根据评分标准判定皮肤反应 1只或以上动物皮肤反应分值≥2，受试物具有光 毒性
溶血性试验
❖ 溶血性试验：观察受试物是否能够引起 溶血和红细胞凝聚等反应
❖ 凡注射剂和可能引起免疫性或非免疫性 溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血 性试验
溶血性试验
❖ 制备血红细胞悬液，加入受试物，充分混匀 后观察：
红细胞全部下沉，上清液体无色透明，说明无溶 血
溶液呈澄明红色，管底无细胞或有少量红细胞残 留，表明有溶血发生
眼刺激性试验
眼用药物及可能接触眼睛的受试物均应考虑进行 眼刺激性试验 首选家兔，可采用同体左右侧自身对比法 试验前24h需检查动物双眼 每只眼睛滴入0.05~0.1ml或涂敷0.1g受试物 给药后1、2、4、24、48及72h进行眼部检查 持久性损伤需延长观察期限，一般不超过21d 采用裂隙灯进行眼部检查，记录眼部反应分值， 判断刺激程度
特殊毒性试验
特殊毒性试验
❖ 狭义的特殊毒性试验：指遗传毒性试验、生 殖毒性试验、致癌试验，即一般常说的“三 致”试验
❖ 广义的特殊毒性试验：除“三致”试验以外， 还包括依赖性试验、过敏性试验、局部刺激 性试验、溶血性试验、免疫毒性试验、光敏 试验、眼毒试验、耳毒试验等等
药物安全性评价-一般毒性
生殖和发育毒性
研究药物对生殖系统和胚胎、 胎儿发育的影响。
遗传毒性
检测药物是否具有致突变和致 癌作用，了解其对遗传物质的
影响。
06 药物安全性评价的未来展 望
药物安全性评价技术的发展趋势
人工智能与机器学习
利用人工智能和机器学习技术对大量数据进行处理和分析， 预测药物的潜在毒性，提高评价的准确性和效率。
符合法规要求
各国药品监管机构要求在 药物上市前进行严格的药 物安全性评价，以确保药 物的安全性和合规性。
02 一般毒性评价
一般毒性评价的定义
总结词
一般毒性评价是对药物在正常使用或误用时可能对机体产生的损害或中毒作用进 行评估的过程。
详细描述
一般毒性评价旨在了解药物在不同暴露水平下对机体产生的毒性作用，包括急性 和慢性毒性、致畸、致突变和致癌等。通过这一评价，可以预测药物在不同条件 下的安全性和有效性，为药物研发和上市提供科学依据。
风险评估
基于毒性分级和其他相关信息，对 药物在临床应用中的潜在风险进行 评估，为药物的进一步研发和使用 提供决策依据。
05 毒代动力学与毒效动力学 评价
毒代动力学评价
吸收
评估药物在体内的吸收 速率和程度，了解药物
在体内的暴露水平。
分布
研究药物在体内的分布 特征，了解药物在不同 组织中的浓度和滞留时
实验动物选择
选择适合的实验动物，如小鼠 、大鼠、兔子等，以保证实验
结果的可靠性和可比性。
给药途径
根据药物性质和实验目的选择 合适的给药途径，如口服、注 射等。
剂量分组
根据实验目的和药物性质，将 实验动物分成不同的剂量组， 以观察不同剂量下的毒性反应 。
观察指标
药物安全性评价word
药物安全性评价绪论一、药物安全性评价概述药品：指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
（《中华人民共和国药品管理法》）（一）新药研发程序1．探索和筛选：应用常规的药理学方法检测化合物的药理学活性，超过活性标准即可认为有活性；通过早期毒性筛选尽量排除可能有问题的化合物，从而增加测试化合物的数量，减少实验动物的用量和扩大给药剂量的范围。
2．非临床研究：实施符合GLP标准的毒理学安全性评价、生物利用度评价及药代毒代动力学研究。
3．临床研究：Ⅰ期：证明人类对该药物的耐受性并确定其在人体体内的药物代谢动力学特性。
Ⅱ期：确定药物的量效关系。
Ⅲ期：临床药效学试验（全面、多中心、大量患者参与）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验应符合GCP标准。
4．申请新药注册：《药品管理法》、《药品注册管理办法》5．新药上市：进行药物不良反应监测，并进行符合GCP标准的Ⅳ期临床试验（二）安评的起源最早提出药物安全性评价是缘于20世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。
1．磺胺酏剂事件（30年代，美国）a.1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制口服液体制剂，称为磺胺酏剂。
b.未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。
c.到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。
2．有机锡中毒事件（50年代，法国）a.烷基锡化合物可引起多起中毒。
b.1954年在法国用于治疗皮肤化脓很有效的Stallion药物，这种药物中含有作为不纯物的10%三乙基锡碘化合物，有1000人服用这种药物，有约100人死亡。
药物特殊毒性评价
load)
突变后果
体细胞突变的后果
体细胞突变的后果中令人最关心的是致癌问题 其次是致畸 体细胞的突变可能与动脉硬化有关 体细胞突变是老化的起因
一、Ames试验
菌株鉴定
③uvrB缺失的鉴定（紫外线敏感试验） uvrB缺失，即切除修复系统缺失 ④R因子的鉴定：带有R因子的菌株具有抗氨苄 青霉素的特性
一、Ames试验
菌株鉴定
（2）自发回变数测定 受试菌株在保存或培养过程应 经过体外代谢活化系统后的自发回变数，要比不 经体外代谢活化系统的自发回变数略高。
和TA102四种标准菌株。
一、Ames试验
一、Ames试验
[菌株鉴定]
基因型鉴定
A. 组氨酸需求试验 B. 深粗糙型(rfa)鉴定 C. urvB缺失的鉴定 D. R因子的鉴定(抗生素抗性试验)
自发回变数测定 对鉴别性致突变物的反应
菌株鉴定
一、Ames试验
（1）基因型鉴定 ①组氨酸营养缺陷型鉴定（组氨酸需求试验） 组氨酸营养缺陷型菌株只能在补充有组氨酸的培养皿上 生长 ②深粗糙型（rfa）鉴定（结晶紫抑菌试验） 深粗糙型突变细菌，缺乏脂多糖屏障，一些大分子能进 入菌体
二、染色体畸变 在诱变因素的作用下，染色体从
长轴上断下一个片段
2.染色体结构的畸变 断裂是造成染色体结构变 染色体的断片未与断裂端连接 化的根本原因，根据断片不同的重接方式，形 结果：失去一个片段及所携带的遗 成以下四种畸变： 传密码 （1）缺失 断片与同源染色体连接 结果：使部分遗传密码重复出现 （2）重复 断片作180°倒转后，再接到断端 （3）倒位 结果：所携带的遗传密码紊乱 两条非同源染色体同时断裂，两个 （4）易位
保健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容
保健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容发布日期：2021-04-03浏览次数:1605字号：[大中小]毒理试验的四个阶段和内容1第一阶段：急性毒性试验口服急性毒性：LD50，联合急性毒性，一次性最大耐受性受量试验。
二阶段II：遗传毒性试验，30天喂养试验，传统畸试验遗传毒性试验的组合应考虑原核和真核细胞的结合原理，体内试验和体外试验。
来自Ames试验或V79/HGPRT基因突变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、4.1.2.3或4.1.2.4试验别各选一项。
2.1基因突变试验：首选鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验），其次是V79/HGPRT基因突变试验，必要时可另选其它试验。
2.2骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验。
2.3tk基因突变试验。
2.4小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析。
2.5其它备选遗传毒性试验：显性致死试验、果蝇伴性别隐性致死试验，非程序DNA合成试验。
2.630天喂养试验。
2.7传统致畸试验。
三第三阶段：亚慢性毒性试验-90天喂养试验和繁殖试验殖试验、代谢试验四第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）1、药物的毒性试验分为两类，其一特殊毒性试验，包含致癌、致残、致突变，号称三致试验；作此试验的单位必须是国家指定并认可的；一般单位即使做了也不被国家认可！通常一类创新药必须做的。
无论一个药物的药效如何好，只要含有三致试验的特殊毒性（动物若干代繁殖后，查看），该药物将不会允许上市的。
2、其二，一般毒性试验，通常用老鼠或兔子去做，主要是测定半数致死量；若某个药物的半数致死量是有效使用剂量的2倍以上，通常认为是临床使用安全的，若半数致死量比有效剂量略大一点，那就谁也不敢使用了，万一略微超一点量就会导致患者死亡！。
安全性实验1
药物安全性评价实验―――急性毒性实验摘要：通过药物安全性评价实验，来测定药物的毒性的强弱，为长期毒性实验或特殊毒性实验提供剂量依据，得到相关新药毒性的信息，本次实验采用急性毒性实验（即LD50的测定），以硫酸链霉素作为安全评价的药物，小白鼠作为实验对象，分别注射不同浓度的原药来观察其小鼠的死亡情况及其死亡时的现象，剖解后的生理状况，然后根据其改良寇氏法代入得到的相关数据来测定出药物的半数致死量，从而来评价硫酸链霉素的毒性大小.[注：本组在做正式实验时负责的浓度为1/6原药浓度在第二组浓度的0.7倍浓度]关键词：急性毒性 LD50 剂量设计现象一目的和意义：1.根据急性毒性实验可以测定药物毒性的强弱2.根据急性毒性实验可以为长期毒性实验或特殊毒性实验的剂量设置提供依据3.根据急性毒性实验可以获取新药毒性反应的相关信息二实验仪器动物与药品药品：硫酸键霉素规格：2ml:0.5g 100万单位 10支器材：灭菌锥形瓶 10ml移液管镊子解剖剪注射器碘酊等实验对象：小白鼠三剂量设计：预实验组1.目的：找到药物的最小致死量和药物的最大致死量的大约范围为正式实验做好数据准备。
2. 药品对象及仪器：药品：磺胺间甲氧嘧啶钠注射液规格：5ml:0.5g器材：灭菌锥形瓶 10ml移液管镊子解剖剪注射器碘酊等实验对象：小白鼠4只3.剂量设置：4.实验内容：4.1 称取小白鼠，将小白鼠称重，同重的做同一标记，放在同一笼子里面，做到雌雄各半，然后采用随机分组的原则进行（本次实验按照体重随机分组）。
每组分4只4.2 配药（即药液的稀释）采用等比稀释的方法进行，分别将原药稀释成原药 1/2 1/4 1/8这四个浓度备用4.3 给药（本次实验采用腹腔注射）4个组分别注射4个不同浓度，给药量按0.2ml/10g的标准进行给药。
4.4 观察给药后连续观察30min（表现在：外观皮毛，活动情况，姿势，精神情况，以及有无舔脚，呼吸困难，体温变化，腹泻，眼睛，肛门，口鼻耳的变化等）记录其情况以及死亡情况，1―――4小时后观察其情况。
全身用药的毒性评价
（三）观察时间及指标
观察时间
• 给药后几小时内应严密观察动物反应，以 后每天上下午各观察一次
• 急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超 过两周
（三）观察时间及指标
观察指标
给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观 察异常应毒每性日症记状录包体括重①、行毒动性：反不应安和定死、亡多情动况、，发濒死 声；②动 和神物 病经应 理系单 组统独 织反饲学应养观：，察举死。尾后试、及验振时结颤解束、削存痉进 活挛行 动、肉 物运眼 也动观 进失察 行 调、姿解态剖异，常如；有③病自变主进神行经组系织统学反观应察：。眼球突出、 流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼 吸；④死亡。
• 实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受 试物后再禁食3-4小时。采用一次给药的方式进行
• 如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先 用雌性动物进行预试。
（三）固定剂量法（Fixed-dose procedure）
• 根据受试物的有关资料，从上述四个剂量中选择 一个作为初始剂量
• 若无有关资料可作参考时，可用500mg/kg作为 初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000 mg/kg进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束 预试。
<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设 计。
（一）最大给药量试验
以小鼠口服为例： 动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不 超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不 低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。 如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为 该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50 大于最大给药量。
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
盐酸普鲁卡因半数致死量_LD50的测定
启动微机，运行BL-410程序，进入其数据处理选项， 再进入半数有效量选项。
一次输入各组剂量、动物总数、动物死亡数等相关 数据。
单击“计算”按钮，计算LD50等参数。
【注意事项】
给药剂量准确 小鼠腹腔注射 脱臼处死实验用过小鼠
【思考题】
1.测定LD50有何药理意义？
2.为何选择测定LD50作为衡量药物 毒性大小的指标?
C母 D 等容注射量
药液配制的具体步骤：
预试中Dm=344mg/kg， Dn=141mg/kg，算出r=1.25，小鼠的平均体 重为20g，每组10只，用药量为0.1ml/10g=10ml/kg
C母
D 等容注射量
C1=344mg/kg / 10ml/kg=34.4mg/ml
每组药液量=每组动物总重×用药量=200g×0.1ml/10g=2ml
【实验材料】
实验动物：小白鼠，体重18～２２g，♀♂各半，
实验前禁食12h,不禁水。
实验器材：计算机（BL-410机能实验系统）、电 子秤、注射器、小鼠笼。
实验药品：盐酸普鲁卡因 （Procaine hydrochloride）
【实验步骤】
预备实验
1．探索剂量范围：根据经验或文献，通过实验找出100%死亡的最小剂
(3)申报新药过程中必须提供的药理学资料
盐酸普鲁卡因产生毒性作用的原理:
盐酸普鲁卡因是一种局部麻醉药，当被大量吸收后会产
生全身性毒性反应，主要表现为枢神经系统先兴奋后抑
制，初期表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤，进而发展为
神经错乱、惊厥、昏迷、呼吸抑制等。患者可因呼吸衰竭 而死亡。
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和TA102四种标准菌株。
一、Ames试验
一、Ames试验
[菌株鉴定]
基因型鉴定
A. 组氨酸需求试验 B. 深粗糙型(rfa)鉴定 C. urvB缺失的鉴定 D. R因子的鉴定(抗生素抗性试验)
自发回变数测定 对鉴别性致突变物的反应
菌株鉴定
一、Ames试验
（1）基因型鉴定 ①组氨酸营养缺陷型鉴定（组氨酸需求试验） 组氨酸营养缺陷型菌株只能在补充有组氨酸的培养皿上 生长 ②深粗糙型（rfa）鉴定（结晶紫抑菌试验） 深粗糙型突变细菌，缺乏脂多糖屏障，一些大分子能进 入菌体
微核试验
[动物]
NIH小鼠，6只/组（雄性）或10只/组（雌雄各半）， 。
[给药剂量及途径]
高、中、低三个剂量；高剂量以LD50/2为基准；低 剂量应结合药效学及临床用量；一般单次给药。
[对照]
阴性（溶媒）对照；阳性（环磷酰胺）。
环磷酰胺不同途径给药对小鼠微核出现率的影响
剂量（mg/kg） 50 100 60 60 100 100 给药途径 腹腔注射 腹腔注射 皮下注射 肌内注射 肌内注射 经口给药 平均微核率（‰） 24.60 78.00 36.10 17.00 33.00 21.00
二、基因突变与染色体畸变
（一）基因突变 定义：组成一个染色体的一个或几个基因发生变 化，这种变化不能用光学显微镜直接观察到。
一、基因突变
（一）自发突变与诱发突变 自发突变--------在自然状态下基因结构发生的改变 ，与生物适应环境变化的进化有关
诱发突变--------在外界因素影响下所产生的基因结
一、Ames试验
对照组 阴性对照组 阳性对照组 对需使用间接诱变物作对照时，应注意平行 加S9 与不加S9的对照
代谢活化
一、Ames试验
S9代谢活化系统：经诱导的大鼠肝脏匀浆，离心后所上清即为 S9上清液，再向其中加入一些辅助因子，如辅酶II（NADP）、
应用诱导剂处理后的S9进行体外代谢活化试 6-磷酸葡萄糖、 K+/Mg2+等，组成混合液，从而构成还原型 验 ，即在加 S9和不加 S9混合物平行条件下测试。 辅酶II再生系统。肝 S9的成分主要是混合功能氧化酶，大多
微核试验
[试验设计]
1. NIH小鼠，6只/组（雄性）或10只/组（雌雄各半） 。
2.动物体重差异应在平均体重的20%之内。 3.至少三个剂量组；高剂量以LD50/2为基准；低剂量应结 合药效学及临床用量。 4.设阳性对照组（环磷酰胺）和阴性对照组（溶剂） 5.两次染毒或多次染毒
突变后果
生殖细胞突变的后果 致死性的 非致死性的-----遗传病（显性或隐性） 在遗传疾病增多的同时，突变的基因（及染色体） 损伤将造成下一代的基因库的遗传负荷
可遗传的突变都是坏事？
第4节 药物遗传毒性评价
符合下列情况者应优先考虑检测
• 已知的或可疑的诱变剂有关的化合物
• • • • • •
在动物实验中表现出某些毒性反应的化合物 临床疗程长，尤其是用于儿童和青年人的药物 在大部分人群中使用的药物 一般用于预防的药物 普遍滥用的药物 以高浓度与精子接触起作用的药物
（3）移码突变
定义：指DNA多核苷酸链上碱基序列中丢失一个 或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结 果使突变位点以下的碱基序列发生变更，以致使 三联密码转录和翻译时，发生较多遗传信息的改 变。 多环芳香烃类、等能引起插入性移码突变
一、基因突变
（三）同义突变、错义突变和无义突变
二、染色体畸变
（二）染色体畸变 定义：一个或几个染色体结构或数目发生变化， 用光学显微镜可以直接进行观察。 1.染色体数目的畸变 突变细胞中，染色体可以成倍地发生变化，也可 以不成倍的增减
数化合物在体内经过其代谢。
为何要制备S9 ？
为何要诱导制备S9 ？
一、Ames试验
一、Ames试验
4.[方法]
(1)掺入法： (2)点试法：
5.[结果评价]
报告的试验结果应是2次独立实验的重复结果。 判断是否是致突变物？
一、Ames试验
（1）掺入法： Rt/ Rc=诱发回变菌落数/自发回变菌落数 >2为阳性 (2)点试法：凡在滤纸周围长出一圈密集的回 变菌落，该药物即为致突变物质。 如在平皿上出现少数散在的自发菌落，则为 阴性
一、Ames试验
菌株鉴定
③uvrB缺失的鉴定（紫外线敏感试验） uvrB缺失，即切除修复系统缺失 ④R因子的鉴定：带有R因子的菌株具有抗氨苄 青霉素的特性
一、Ames试验
菌株鉴定
（2）自发回变数测定 受试菌株在保存或培养过程中，能产生自发回变 （3）对鉴别性致突变物的反应 经过体外代谢活化系统后的自发回变数，要比不 经体外代谢活化系统的自发回变数略高。
试验项目 日本 欧共体 加拿大 中国
微生物回复突变试验
+ + +
Байду номын сангаас
+ + +
+ + +
+ + +
哺乳动物培养细胞染 色体畸变试验
啮齿动物微核试验 体外真核细胞基因突 变试验
+
-
一、鼠伤寒沙门菌回复突变试验（ Ames试验）
1.[原理]
组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基
上不能生长，但在加有致突变原的培养基上培养，则可使 突变型产生回复突变成为野生型，即恢复合成组氨酸的能 力，于是就能在缺乏组氨酸的培养基上生长成为菌落，通 过计数菌落出现的数目估计药物诱变性的强弱。同时在检 测系统中还包括大鼠肝微粒体酶（S9）体外代谢活化系统， 使药物在体外受到与体内类似的氧化活化作用，因此可测 出间接诱变原。
断片交换位置后相接 结果：所携带的遗传密码紊乱
第二节 突变作用的分子机理
一、直接作用于DNA
1.碱基类似物取代 如：5-溴脱氧尿嘧啶核苷与胸腺嘧啶（T）相似 2.烷化剂的影响 一般认为，鸟嘌呤的N-7位置最易接受烷化剂给予 的烷化基团，当N-7位受到烷化后，分子的内部 电子和质子位置重新排列，鸟嘌呤由酮式异构体 变为烯醇式异构体，引起碱基错误配对，最终产 生转换型碱基置换
二、不以DNA为靶的间接诱变 凡干扰有丝分裂的物质，不管是抑制纺锤体的功 能，或扰乱染色体分离，称之为干扰剂 1.秋水仙效应有丝分裂（细胞分裂完全抑制） 秋水仙碱 长春新碱 2对酶促过程的作用 对DNA合成和复制有关的 酶系统作用也可间接影响遗传物质
第3节 药物致遗传损伤的影响因素及后果
对人类基因库的影响
突变作用可视为DNA结构在任一水平上受到破坏，并 由此改变了体细胞或生殖细胞中的遗传信息，DNA是 大分子物质，它决定了生命现象的基本属性
碱基的排列顺序决定着蛋白质肽链的长短及其氨 基酸的顺序 基因是DNA分子上最简单而已完整的功能单位， 每一个基因产生一种功能产物，几乎所有的基因 功能产物是多肽（蛋白质） 一个基因在伸直的DNA链上约500-1000个碱基对 结果可造成细胞或机体的死亡、或细 胞、机体结构形态或功能的改变 染色体畸变（chromosome aberration） 基因突变（gene mutation）
二、染色体畸变 在诱变因素的作用下，染色体从
长轴上断下一个片段
2.染色体结构的畸变 断裂是造成染色体结构变 染色体的断片未与断裂端连接 化的根本原因，根据断片不同的重接方式，形 结果：失去一个片段及所携带的遗 成以下四种畸变： 传密码 （1）缺失 断片与同源染色体连接 结果：使部分遗传密码重复出现 （2）重复 断片作180°倒转后，再接到断端 （3）倒位 结果：所携带的遗传密码紊乱 两条非同源染色体同时断裂，两个 （4）易位
一、Ames试验
2.[试验菌株]
一、Ames试验
各种鼠伤寒沙门氏菌株对不同的致突变物敏感性不同 TA100和TA98可推荐用于大多数致突变物和致癌物的 检测。 试验前必须进行菌株的基因型鉴定、自发回变数鉴定及 对鉴别性致突变物的反应鉴定，合格后才能用于致突变 试验 TA97、TA98 、TA100 我国《新药审批办法》中推荐使用
>10%
>20%
＋
＋＋
>50%
＋＋＋
2 某一测试点呈现可重复的并有统计学意义的增加
三、微核试验
[原理]
骨髓细胞经致突变物作用，其染色体可发生畸变以致 断裂。其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞内形成规则 的一个或几个圆形或椭圆形结构的小块物质，由于它比普 通细胞核小，故称之为微核（micronucleus）。观察骨髓 细胞中的微核率，有助于检验药物是否具有致突变作用。 虽然骨髓和外周血各种有核细胞中均可见到微核，但 只有在无核的红细胞中才易辩认。在骨髓中无核红细胞有 嗜多染红细胞（晚幼红细胞）和成熟红细胞两种，正常情 况下，嗜多染红细胞占多数。由于毒性物质影响了骨髓红 细胞尤其是嗜多染红细胞，使二者比例失衡，故在骨髓涂 片中一般均在嗜多染红细胞中进行观察。
构改变改变
一、基因突变
（二）碱基置换与移码突变
（1）转换型突变：指DNA多核苷酸链上的碱基 中，嘌呤互相取代或嘧啶互相取代所引起的突 变。如：亚硝酸可引起这种突变 （2）颠换型突变：只DNA多核苷酸链上的碱基 中，嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突 变。如：二乙基亚硝酸胺
一、基因突变
（二）碱基置换与移码突变
毒理学
一般毒性评价 特殊毒性评价 遗传毒性 致癌性 生殖毒性 依赖性
急性毒性
长期毒性
局部毒性
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
先天愚型
海豹肢畸形
第1节 药物致遗传损伤的类型