第二节药物分离与纯化技术必备知识.
药物分离与纯化技术提纲(自制).
第一章绪论1.药物分离与纯化过程分为机械分离与传质分离，机械分离针对非均相混合物，传质分离（物质传递）针对均相混合物，分为平衡分离过程与速度控制分离。
2.分离剂可以是能量或物质（质量）。
第二章药物分离纯化前的预处理技术1.预处理的目的：将目的产物转移到易于分离的相态中（液相），同时除去大部分杂质，改变流体特性，利于后续分离。
2.药物成分的形成阶段只能获得含有目的药物成分的混合物，难以进行药物分离。
3.预处理主要完成任务：（1）去除大部分可溶性杂质（阳离子、生物大分子）（2）采用凝聚或絮凝技术，将胶体状态的杂质转化为易于分离的较大颗粒。
（3）改善料液的流动性，便于固液分离（4）固液分离（5）将胞内产物从细胞内释放出来4.沉淀技术：（1）高价离子：Ca2+、Mg2+、Fe3+a影响离子交换b对药物降解加速催化作用（2）生物大分子（可溶性黏胶状物）：蛋白、核酸、多糖a粘度增大，影响固-液分离。
b乳化作用，吸附离子基团。
5.沉淀法去除杂质常用的方法：等电点沉淀法，变性沉淀法，盐析法，有机溶剂沉淀法，反应沉淀法。
6.等电点沉淀法原理：蛋白质是两性电解质，当溶液PH值处于等电点时，分子表面净电荷为0，双电层和水化膜结构被破坏，由于分子间引力，形成蛋白质聚集体，进而产生沉淀。
7.变性沉淀法原理：利用蛋白质、酶、核酸等生物大分子对某种物理或化学因素的敏感性差异，实现分离。
8.盐析法概念：在高浓度的中性盐存在下，蛋白质（酶）等生物大分子物质在水溶液中的溶解度降低，产生沉淀的过程。
9.盐析法影响因素：（1）盐析剂的性质和加入量（2）溶液的pH值（3）蛋白类化合物的性质（4）蛋白浓度（5）温度10.常用的凝聚剂：AlCl3·6H2O、Al2(SO43·18H2O(明矾）、K2SO4·Al2(SO43·24H2O、FeSO4·7H2O、FeCl3·6H2O、ZnSO4和MgCO3等。
生物药物的分离纯化
• 离子交换层析法：粘多糖的聚阴离子能够 很好地被阴离子交换剂吸附和分离，如 Dowex-I-X2 离 子 交 换 树 脂 、 DEAE- 离 子 交换纤维素*等。洗脱可用NaCl溶液进行 梯度洗脱。
• 注意从粗多糖中除去蛋白常用的方法有： Sevag法、三氯乙酸法和蛋白酶解法。
• *二乙氨基乙基纤维素
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2. 生物药物的提取
• (1) 生物组织与细胞的破碎 • (2) 生物组织细胞破碎后立即进行提取
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生物组织与细胞的破碎
• 生物药物大部分存在于生物组织或细胞中， 要提高提取率，对生物组织与细胞的破碎 过程是非常重要的。
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常用的破碎方法有5种：
• A. 磨切法，该法属于机械破碎方法，使用 的设备有组织捣碎机、胶体磨、匀浆器、 匀质机、球磨机、乳钵等。
• 提取过程中 • （1）要根据活性物质的性质，选择提取
试剂。提取试剂主要有：水、缓冲溶液、 盐溶液、乙醇、其他有机溶剂(如氯仿、丙 酮等)。
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• （2）考虑提取溶剂的用量（料液比）及 提取次数、提取时间。
• （3）注意提取的温度、pH、变性剂等 因素。这样才可以保证活性物质提取充 分而且不变性。
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（2）超扩散层析
• 这种层析所用介质是Biosepra公司生产的 Hyper-D。该层析介质的颗粒由刚性框架结 构中填充官能化的软凝胶组成。它兼备了 软凝胶的高上样量和普通刚性介质的高流 速。
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• 这种结构可使层析操作在高流速下进行而 保证高上样量和高分辨率，并且无反压产 生。Hyper-D具有化学隋性。可用酸碱进行 再生和杀菌，可用于纯化免疫球蛋白、白 蛋白、激素、酶、细胞培养或发酵产生的 蛋白质。适用于实验室小试直至工业化大 生产。
药物分离与纯化技术主要教学内容和要求
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第二章 药物分离纯化技术
药物分离纯化 技术
第二章 药物的液液萃取技术
主要内容
加，从而使小液滴发生聚集。 5、稀释法：加入连续相 6、机械法：采用过滤或离心沉降的方法 7、调节水相酸度：
第六节 化学萃取法
化学萃取法就是使溶质与萃取剂之间发生化学 作用，从而实现溶质从水相向有机相转移的萃 取过程。 溶质和萃取剂结合而形成的产物叫萃合物。
一、溶质与萃取剂之间的化学作用：
1、配位反应： 如果被萃取物以中性分子形式存在，萃取剂
如果是o/w型乳浊液：加入亲油型表面活性 剂（HLB值小的），使乳浊液从o/w型转变为 w/o型，但由于溶液条件不允许形成w/o型乳浊 液，从而使乳浊液消除，达到破乳目的。
2、电解中和法：
3、吸附法：利用多孔性介质对油和水的吸附 能力的差异来破乳。如，让乳浊液（w/o型） 通过碳酸钙或无水碳酸钠。
4、加热：加大分散相的热运动速率，降低介质 粘度，使分散相相互碰撞的几率及动量增
X
-
(W)
R·M ·+X
-
(O)
4、协同反应萃取（加合反应萃取）
萃取体系中含有两种或两种以上的萃取剂
时所进行的萃取过程叫协同萃取。
二、萃取剂：
1、阳离子交换萃取剂：
也称酸性萃取剂，包括羧酸、磺酸以及酸性含磷萃取 剂等
2、阴离子交换萃取剂
主要指胺类萃取剂，包括伯胺RNH2、仲胺R2NH、叔 胺R3N以及季铵盐R4N +。
第七章生物药物成分的提取纯化技术
三、生物学方法
自溶法：注意水解酶不仅可以使细胞壁和细胞膜 破坏，同时也可能会把某些需要提取的有效成分 分解。
酶解法：利用酶先将细胞壁分解，再释放内含物 。
第二节 沉淀分离技术
应用的分离技术时考虑以下几个因素 采用的沉淀技术对目的物的分离有高的选择性；
物质是以气、液和固3种形式存在，在不同的压力和温度 下可以相的转换。在温度高于某一数值时，任何大的压力 均不能使该纯物质由气相转化为液相，此时的温度即被称 之为临界温度Tc；而在临界温度下，气体能被液化的最 低压力称为临界压力Pc。当物质所处的温度高于临界温 度，压力大于临界压力时，该物质处于超临界状态。在压 温图中，高于临界温度和临界压力的区域就称为超临界区 ，如果流体被加热或被压缩至其临界温度（Tc）和临界 压力（Pc）以上状态时，向该状态气体加压，气体不会 液化，只是密度增大，具有类似液体性质，同时还保留有 气体性能，这种状态的流体称为超临界流体。
最为常用的是CO2：临界温度为接近常温，适于 分离对热敏感物质；临界压力容易达到；可以渗 入原料，提取完全；选择性好；无毒，不易残存 在提取物中；化学稳定性高；价格低廉，可以重 复使用。
超临界为超临界流体，是介于气液之间的一种既 非气态又非液态的物态，这种物质只能在其温度 和压力超过临界点时才能存在。超临界流体的密 度较大，与液体相仿，而它的粘度又较接近于气 体。因此超临界流体是一种十分理想的萃取剂。
急热骤冷法：投入沸水浴中，在90℃左右几分钟 ，立即置于冰浴中迅速冷却。细菌及病菌材料
超声波破碎法：为防止有效成分的变性，常在冰 水或有外部冷却条件的容器中进行。微生物材料
1天然药物化学-第二节提取分离方法
1. 透析法：
小分子物质（无机盐、氨基酸等）在溶 液中可通过半透膜，而大分子物质如多 糖、蛋白不能通过半透膜的性质达到分 离的方法。
2.超滤法：
一种加压膜分离技术，即在一定的压力 下，使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径 的特制的薄膜，而使大分子溶质不能透 过，留在膜的一边，从而使大分子物质 得到了部分的纯化。
3.超速离心法：
利用溶质在超速离心作用下具有 不同的沉降性或浮游性而分离。
4.凝胶过滤法：(也称分子筛过滤法、凝胶渗透色谱法)
利用凝胶的三维网状结构的分子筛滤过作用 使分子大小不同的物质得以分离。
凝胶是由胶体粒子构成的立体网状结构。 网眼里吸满水后凝胶膨胀呈柔软而富于弹性的 半固体状态。人工合成的凝胶网眼较均匀地分 布在凝胶颗粒上有如筛眼，小于筛眼的物质分 子均可通过，大于筛眼的物质分子则不能，故 称为“分子筛”。
如： 三七的水提液中加硫酸镁→三七皂甙乙↓ 三颗针中提取小檗碱→氯化钠或硫酸铵盐 析。
二、根据物质在两相溶剂中的分 配比不同进行分离
主要分离方法
1.简单的液-液萃取法
2.逆流分溶法（CCD）
相当于多次萃取。
利用此原理制成了连续、 自动的逆流分溶仪。
该仪器可使两种性质相似、 即使分溶常数很接近的化 合物，经过一定次数振摇、 转移的操作，亦可达到分 离的目的。
3.纸色谱法（PC）
用纸为载体，在纸上均匀地吸附着液体 固定相（如水、甲酰胺或其他），用与 固定液不互溶的溶剂作流动相。将试样 滴在纸一端在展开罐中展开，由于各组 分在纸上移动的距离不同，最终形成互 相分离的斑点，实现定性、定量分析的 色谱法。
4.液-液分配柱色谱法（LLC）
固定相和流动相均为液体，
氯仿或醋酸乙酯→游离生物碱、有 机酸及黄酮、香豆素的苷元
药物分离与纯化技术
药物分离与纯化技术
药物分离与纯化技术是制药工业中的一项重要技术，用于从复杂的混合物中分离出目标药物，并进一步提纯得到纯净的药物物质。
以下是一些常用的药物分离与纯化技术：
1. 萃取：利用溶剂选择性地从混合物中提取目标药物。
常用的溶剂有水、有机溶剂和液体萃取剂等。
2. 结晶：通过控制温度和溶剂浓度，使目标药物从溶液中结晶出来。
结晶可以得到纯度较高的药物晶体。
3. 洗脱层析：利用不同物质在固体表面的吸附特性，将混合物中的成分逐个洗脱分离。
常用的洗脱层析方法有凝胶层析、离子交换层析和亲和层析等。
4. 薄层层析：将混合物在薄层介质上进行分离，通过不同成分的迁移率差异实现分离。
常用的薄层介质有硅胶和氧化铝等。
5. 气相色谱：将混合物通过气相色谱柱，根据成分在固定相和移动相间的分配系数差异进行分离。
气相色谱常用于分析药物的化学结构和纯度。
6. 液相色谱：根据成分在固定相和移动相间的分配系数差异进行分离。
常用的液相色谱有高效液相色谱（HPLC）、反相液相色谱和离子对色谱等。
7. 脱色：通过活性炭吸附、凝胶吸附或化学反应等方法去除药物中的颜色杂质。
这些技术可以单独应用，也可以结合使用，根据药物的特性和分离纯化目标进行选择。
通过药物分离与纯化技术，可以得到高纯度的药物物质，提高药物质量和疗效，并确保药物的安全性和稳定性。
药物合成和分离纯化的技术和方法
药物合成和分离纯化的技术和方法药物的合成和分离纯化是制药工程中非常重要的一环。
药物研究旨在找到新的药物分子，而这些分子通常是化学合成出来的。
药物的分离纯化是为了得到最终的产品，这对药物制剂的质量至关重要。
本文将详细介绍药物合成和分离纯化的技术和方法。
药物合成的方法在制药领域中，药物的最初合成通常是通过有机化学的方法。
药物分子通常具有复杂的结构，因此它们的合成过程也相对繁琐。
以下是一些常见的药物合成方法。
1. 核磁共振技术（NMR）核磁共振技术可以用来确定经过化学合成的分子的结构。
它可以对分子进行标记，从而使得在分子中的不同原子之间的物理和化学性质能够被研究和分析。
核磁共振技术是一种非常灵敏和精确的技术，可以用于确定分子的结构、纯度和物理和化学性质。
2. 环化反应环化反应是一种将富电子化合物转换为富电荷化合物的化学反应。
这样的反应可以用于制备具有特定结构的“环”分子。
这些环分子通常在合成中没有一个实际的化学物质来进行反应，而是由特定的化学反应条件形成一个非常稳定的离子。
然后，反应条件可以被调整以使离子发生其他反应，并在最终的药物分子中生成所需的结构。
3. 合成反应在制药工程中，合成反应是一种常见的化学反应。
它被用来合成新药物分子，通过在已经合成的分子上添加新的化学基团来生成新的结构。
吸收和排出机制对于药物分子的活性有着很大的影响，因此在药物研究的早期阶段，这个复杂的合成过程需要特定的化学和物理知识。
4. 阳离子稳定化阳离子稳定化是一种提高阳离子中离子亲和力和防止分子出现不需要的反应的化学反应。
阳离子通常是比电子密度较高的分子，这使得它容易与其他分子进行反应。
阳离子稳定化可以通过选择特定的化学基团来实现，并使分子更稳定和反应能力更强。
药物分离纯化的方法药物的分离纯化可以通过许多不同的方法来实现。
其中的特定方法将取决于制备的药物的类型、制备的工艺以及纯化的规模等因素。
1. 晶体化学晶体化学是一种将所需的晶体从混合物中分离出来的技术。
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一、分离的原理及分类
分离剂（能量或物质）
原料
分离 装置
两个以上产品
（两个以上成分）
（浓度不同）
分离纯化主要是利用待分离物系中的有效成分与共存杂
质之间在物理、化学及生物学性质上的差异进行分离。
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分ห้องสมุดไป่ตู้方法的分类
按分离过程的原理分类 : 可以分为机械分离和传质分离两大类。 (1) 机械分离：利用机械力，在分离装置
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分离对象的性质是选择分离方法的重要依据 这些性质与组分分子的化学结构和物理化学性质有关。 包括相对分子量、分子体积与形状、偶极距与极化率、
分子电荷与化学反应性等。
凝胶渗透、渗析、色谱:分子的形状和大小
离子交换、电泳、离子对缔合萃取 :分子电荷 蒸馏：分子间作用力，与其偶极距和极化率相
色谱；LLC—液液色谱；LEC—离子交换色谱；GPC—凝 胶渗透色谱；PC---平板色谱；E---电泳；DL---渗析； P---沉淀；IC---包合物。
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表1-1 主要分离方法的分类和六项准则
准则
A
B
分离方法 LLE D GC LSC LLC LEC GPC PC E DL P IC
密度差
密度差
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(2) 传质分离：被分离的混合物与分离剂 之间有质量传递。
原料多数情况下为均相，分离剂的加入 产生第二相。
传质分离的特点是在相间有物质的传递 现象产生。
传质分离过程分为：平衡分离过程和速 度控制分离过程。
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平衡分离过程；依据被分离的组分在两 相中分配组成不等的原理，如精馏、萃 取、吸附、结晶等。
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三、分离过程方法选择标准及其评价
（一）分离过程方法选择标准 分离方法选择是一项综合性工作，需要考虑分离对象、
分析和制备条件、现有的实验条件（如仪器和设备） 及操作者的经验等。
分离方法的选择原则：见表1-1 LLE—液液萃取；D---蒸馏；GC---气相色谱；LSC—液固
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（二）分离纯化方法的评价
1. 回收率（R）：反映了被分离组分在分离过 程中损失的量，是分离方法的准确性（可靠性）
R= Q/Q0×100% Q0、Q分别为分离富集前和富集后欲分离组分
的量 对回收率要求是，1%以上常量分析的回收率应
大于99%；痕量组分的分离应大于90%或95%。
液体+蒸汽 蒸汽压不同 中药浸出液浓缩
不互溶液体 液体
固体凝胶 固体或液体
两种液体
液体和固体
液体+固体 凝胶
液体+固体 吸附剂
溶解度不同
溶解度不同 分子大小不
同 溶解度
从中药浸出液中 萃取有效成分
溶剂从中药材中 浸取有效成分
蛋白质的分离
从混合物中分离 单体化合物
热
固体+蒸汽 水分蒸发
浸膏干燥
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传质分离过程举例
中简单地将两相混合物相互分离的过程， 分离对象为两相混合物，相间无物质传递。
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机械分离过程举例
名称
原料 分离剂
过滤
L---S
压力
沉降
L---S
离心分离 L---S
旋风分离 G---S
重力
离心力 流动惯
性
产品 L----S L+S L+S G+S
原理 颗粒尺寸＞ 过滤介质孔
密度差
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分离方法的评价
（2）分离因子 :两种成分分离的程度
S A,B
RA RB
QA / QB Q0,A / Q0,B
思考：分离值与分离效果的关系？
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药物分离纯化技术的发展
固液分离、萃取、干燥 超临界流体萃取（CO2） 反胶束萃取、双水相萃取 偶和技术
2 速度控制分离过程
过程 电渗析 反渗透
超滤
原料 液体 液体 液体
分离剂 产物
原理
电场+离 子交换
膜
液体
电荷不同
压力+分 离膜
两种液体
渗透压
压力+分 离膜
两种液体
分子大小
实例
水处理
水处理 多糖的
分级
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二、常用工程计算
1、物料衡算 依据物料守恒定律，某一过程或某一设备的进出物料量 恒等。 ∑进入衡算范围的总物料量=∑离开衡算范围的总物料量 2、能量衡算 依据能量守恒定律，某一过程或某一设备的进出能量恒 等。 ∑进入衡算范围的总能量=∑离开衡算范围的总能量
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衡算步骤和要点：
① 画出生产工艺过程示意图 ② 划定衡算范围，选定衡算基准； ③ 列出衡算式，并根据已知条件分析确定衡算式中个各
物理量； ④ 利用各物理量之间的相互关系，使未知量减少到最少； ⑤ 通过解方程或方程组，求的未知量。
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3.平衡关系 4.过程速率
过程速率=过程推动力/过程阻力
速度控制分离；依据被分离的组分在均 相中的传质速率差异而进行的分离。如 溶液中分子、离子等迁移速度、扩散速 度等不同。
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传质分离过程举例
1 平衡过程分离
过程 原料 分离剂
产物
原理
实例
蒸发 萃取 浸取 凝胶过滤 色谱 干燥
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液体 液体
固体
液体 液体 含湿 物料
热
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思考题
通过本章的学习思考一下分离技术在药物 研究和生产中的意义与重要性。
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亲水的 疏水的 X B B B
B
AX XAAAX
离子的 非离子的 X B B B
B
AB
XAXAB
挥发的 非挥发的 B A A B
B
BB
BBBBX
简单的 复杂的 A A B B
B
BB
AAAAA
定量的 定性的 A B A A A A A B B B A A
分析的 制备的 X B A A A A A A A B X B