D_氨基葡萄糖衍生物的研究进展

第18卷第1期化 学 研 究V o.l 18 N o .12007年3月CHE M I CAL RESEARC H M ar .2007D -氨基葡萄糖衍生物的研究进展赵永德1,王晓焕1,2(1.河南省科学院化学研究所,河南郑州450002;2.河南大学化学化工学院,河南开封475001)收稿日期:2006-12-01.作者简介:赵永德(1959-),男,研究员,研究方向为有机合成.E O m ai:l wxh0377@.摘 要:D -氨基葡萄糖作为甲壳素的最终降解产物参与构造人体组织和细胞膜,是蛋白多糖大分子合成的中间物质,具有多种生物活性.其分子内有多个反应中心(4个-OH 和1个-NH 2),对其进行化学修饰后可广泛应用于生物医药领域.作者综述了D -氨基葡萄糖衍生物的研究进展.关键词:D -氨基葡萄糖;衍生物;生物活性;医药;综述中图分类号:O 629.11文献标识码:A 文章编号:1008-1011(2007)01-0108-04Recent Progress in St udy of D -G l ucosa m i ne DerivativesZ HAO Yong -de 1,WANG X iao -huan 1,2(1.In stit u te of Che m ist ry,H e nan Acad e my o f S cie n ces ,Zh e ngzhou 450002,H e nan,China;2.C olle g e of Che m ist ry and Che m ic a l Engineeri ng,H enan Un iversit y,K ai feng 475001,H e nan,C hina )Abstract :A s ch itin s 'fi n al degradation produc,t and as part o f hu m an tissue and cellm e m brane co m po -nen,t D -g l u cosa m i n e is the i n ter m ed iate in the synthesis o f pr o teog l y cans .It has lots of b i o log ica l ac -ti v ity .There are several reacti o n centers(four hydroxy ls and one a m i d o)i n the m olecu l e ,and a fterche m ica lmodifica ti o n ,D -g l u cosa m i n e derivatives can be w ide ly used i n the field o f biology and m ed-ic i n e .The recent pr ogress in study o f D -g l u cosa m i n e derivati v es is rev ie w ed .Keywords :D -g l u cosa m i n e ;derivati v e ;b iolog ical acti v ity ;m edic i n e ;rev ie wD -氨基葡萄糖作为甲壳素的最终降解产物,不仅具有治疗关节炎、消炎、刺激蛋白多糖的合成等活性,而且可以活化NK 、LAK 细胞,具有免疫调节作用.并参与构造人体组织和细胞膜,是蛋白多糖大分子合成的中间物质.由于此类化合物具有生理活性,因此在医药、生物领域应用较为广泛,相关领域的研究也受到越来越多的重视.D -氨基葡萄糖分子内有多个反应中心(4个-OH,1个-NH 2),故可制备成种类繁多的相关衍生物,并广泛应用于寡糖、多糖的生物、化学合成.自1898年首次报道N -乙酰氨基-2-脱氧-D -葡萄糖以来,国外迅速开展了其相关衍生物的合成、性质和生理活性、生物功能的研究,并在20世纪六七十年代达到高潮.但迄今为止国内相关研究工作报道并不多.为此,作者就国内外D -氨基葡萄糖衍生物的合成及其在医药、生物领域的应用情况作一概述,并对其潜在的应用前景进行了展望.1 D -氨基葡萄糖盐类衍生物D -氨基葡萄糖盐类衍生物主要是氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸盐.D -氨基葡萄糖盐酸盐是一种海洋生物制剂,具有参与肝肾解毒、抗炎、护肝、抗菌以及治疗风湿性关节炎症和胃溃疡等疾病的作用[1],难以用化学方法合成,通常通过甲壳素/壳聚糖经水解为单糖而制得.而硫酸氨基葡萄糖则是目前国际上治疗和预防骨性关节炎的药物,国内已从意大利进口,中文商品名为维骨力.2 D -氨基葡萄糖及其衍生物的金属配合物自从1969年Rosonber g 发现铂氨配合物有抗癌活性以来,人们一直在寻求氨的替代物以减小其毒性.第1期赵永德等:D-氨基葡萄糖衍生物的研究进展109D-氨基葡萄糖是高等动物糖蛋白链上一个重要的单糖,具有多种生物活性,特别是对肿瘤细胞具有较好的杀伤作用,而对人体正常细胞毒性很小[2],将其引入Sc h iff碱及其金属配合物结构中,可望获得抗癌活性好而毒性小的药物.1988年B it h a等[3]合成了氨基葡萄糖与金属铂的配位化合物,此类由氨基葡萄糖及其衍生物与金属的配合物在抗癌药物及食品与功能性材料等领域中有着广泛的应用前景,因而引起了国内外学者的兴趣.近年来,叶勇等[4]对N-B-萘酚醛-D-氨基葡萄糖Schiff碱金属配合物的研究较多,并对其与DNA作用的光谱学作了深入研究.3D-氨基葡萄糖的酰化衍生物D-氨基葡萄糖的酰化衍生物是指以氨基葡萄糖或氨基葡萄糖盐酸盐为原料,采用不同酰化试剂对其进行修饰而得到的衍生物.N-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖是D-氨基葡萄糖研究最早的衍生物,是生物细胞内许多重要多糖的基本组成单位,是具有较高甜度的特殊单糖,具有还原性,亦是合成双歧因子的重要前体,在生物体内具有许多重要生理功能,临床上是治疗风湿性及类风湿性关节炎的药物,亦作为食品抗氧化剂及婴幼儿食品添加剂,糖尿病患者的甜味剂.文献报道的N-乙酰氨基葡萄糖的合成方法中具有代表性的有:(1)W hite改进的氨基葡萄糖盐酸盐-乙酸银-无水甲醇-乙酸酐法[5].(2)Rose m an等人[6]用DO W EX-1树脂对氨基葡萄糖盐酸盐脱盐酸,然后与乙酸酐反应得到目标产物.(3)由甲壳素经浓盐酸温和水解并经柱层析分离得到目标产物[7].(4)采用有机碱脱除氨基葡萄糖盐酸盐的盐酸,然后进行酰化反应[8],该方法产率较高且后处理过程简单,是目前最为常用的方法.2-乙酰氨基-D-葡萄糖-3,4,6-三乙酸酯是合成类脂A(L i p i d A)结构类似物的重要中间体,它的合成一般是通过2-乙酰氨基-D-葡萄糖-1,3,4,6-四乙酸酯的区域选择性脱去一个乙酰基得到[9-11].赵先英等[12]以三乙胺为碱,先合成2-乙酰氨基-D-葡萄糖-1,3,4,6-四乙酸酯,然后向其乙腈溶液中通氨气选择性去乙酰化得到目标产物.郭瑞霞等[13]则以氨基葡萄糖盐酸盐为原料,在乙酸酐和浓硫酸的作用下合成1,3,4,6-四乙酰基氨基葡萄糖硫酸盐,然后使其在无水醋酸钠和氢氧化钡的作用下进行乙酰基转移反应,合成2-乙酰氨基-3,4,6-三乙酰葡萄糖.1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-氨基葡萄糖分子中有游离的氨基而活泼的羟基全部被保护,这就有利于氨基葡萄糖上氨基的选择性反应.它是合成氨基葡萄糖衍生物的重要中间体[14-16].其合成方法有两类:一类是将糖上的羟基和氨基用乙酸酐同时进行保护,然后利用试剂选择性地脱去氨基上的乙酰基;另一类是先将氨基保护起来,在保护其余羟基的基础上脱去氨基上的保护基团,如邻苯二甲酸酐法[17]、二乙基乙氧基亚甲基丙二酸法[18]、对甲氧基苯甲醛法[19]以及苯甲醛法等.2-氨基-1,2,3,4,6-O-五乙酰葡萄糖的合成相对来说比较容易,目前多采用有机碱一步合成法.另外,乔岩等还采用有机碱-酸酐体系合成了N-己酰氨基葡萄糖[20],并合成了2-(3-羧基-1-丙酰氨基)-2-脱氧-D-葡萄糖[21],Jones等[22]还制备出了D-氨基葡萄糖的高级脂肪酸类衍生物.4D-氨基葡萄糖的氨基酸类衍生物Doherty等[23]利用氨基酸的苯甲氧甲酰基衍生物在吡啶中与1,3,4,6-四乙酰基-D-氨基葡萄糖作用,然后再经过脱乙酰作用以及氢解作用合成了D-氨基葡萄糖的氨基酸衍生物.其反应历程见图1.图1D-氨基葡萄糖的氨基酸衍生物的合成路线F i g.1Syn t hesis route fo r D-g l ucosam ine-am ino ac i d derivati ves目前国内关于D-氨基葡萄糖氨基酸类衍生物的合成未见报道.110化学研究2007年5D-氨基葡萄糖磷酸酯糖基磷酸酯是一类比较重要的糖类衍生物,广泛存在于自然界中.糖基磷酸酯类化合物特别是葡萄糖基磷酸酯类化合物的合成及其生物活性的研究早有报道.研究表明,磷酸酯类衍生物具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌和免疫调节剂等生物活性.在糖基上引入磷酸根,使一些本无活性的糖类化合物具有了活性,并能提高某些多糖、寡糖的生物活性.2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖-6-磷酸酯是一些重要多糖的组成成分,具有特殊的生物活性[24].早期是用ATP酶对氨基葡萄糖进行磷酰化来制备D-氨基葡萄糖-6-磷酸酯.M aley等人[25]后来用化学方法合成了D-氨基葡萄糖-6-磷酸酯和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖-6-磷酸酯.在此基础上,他们[26]又用化学方法合成了D-氨基葡萄糖-1-磷酸酯和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖-1-磷酸酯.其合成路线见图2.图2A-D-氨基葡萄糖-1-磷酸酯和N-乙酰基-A-D-氨基葡萄糖-1-磷酸酯的合成F i g.2Sche m e for synthesis of A-D--glucosa m i ne-1-phosphate and N-acety-l A-D-g l ucosa m i no-1-phosphateN-乙酰基-D-氨基葡萄糖-1-磷酸酯参与细菌细胞壁的形成,是N-键连糖蛋白的生物合成过程中重要的中间体.这种糖蛋白能够识别细胞-细胞或细胞-病原体,并且可以应用到新近兴起的动力学糖基化过程研究.鉴于此,Caser o等[27]采用化学方法合成了N-乙酰基-D-氨基葡萄糖-1-磷酸酯的类似物.另外,P lante 等[28]曾利用糖基磷酸酯来形成B-氨基葡萄糖和B-甘露糖键,清华大学赵玉芬院士等人[29]曾用硅烷化的二磷酸核苷和三磷酸核苷与包含多种官能团的硅烷化胺反应合成了化学选择性的氨基磷酸酯.6其它类型的衍生物氨基葡萄糖分子中的-NH2和-OH有较高的反应活性,因此,在-NH2上可直接引入基团,也可在-NH2引入基团的基础上再引入其他活性分子.罗宣干等[30]以A-氨基酸作为连接,将5-氟脲嘧啶衍生物与D-氨基葡萄糖相接,合成了4种5-氟脲嘧啶衍生物.利用季铵盐正电荷与软骨蛋白多糖负电荷的相互作用,可以将含有季铵盐基团的化合物作为抗风湿药物的靶向载体.为此,李英霞等[31]合成了N-吡啶乙酰基-B-D-葡萄糖胺.二茂铁及其衍生物具有抗癌、杀菌、补铁等诸多医疗作用,但因其毒性偏高,在医药应用上受到一定的限制.刘丽荣等[32]将其进行二乙酰化,然后与氨基葡萄糖和甲醛进行M annich反应合成了葡糖胺丙酰二茂铁,以期降低二茂铁的毒性,增强其水溶性、免疫力和修复细胞的能力.近年来,以N-乙酰氨基葡萄糖为糖基受体的低聚糖和多糖的合成也呈不断上升的趋势,越来越多的具有生物活性的糖基化合物被合成出来[33].小结:D-氨基葡萄糖及其衍生物都具有特殊的生物活性,对D-氨基葡萄糖进行化学修饰后应用在抗风湿、消炎以及皮肤病的治疗中,或作为免疫调节剂、肿瘤细胞诱导分化剂等都将具有广阔的应用前景.参考文献:[1]曹根庭.盐酸氨基葡萄糖的研制[J].化学世界,1998,39(5):250-253.[2]K obayash i S,Fukuda T,Y uki m asa H,et al.Synthes i s and the ad j uvant and t umo r-suppressive activities o f qu i nonyl mura m y ld i peptides[J].Bull Che m Soc Jpn,1984,57(11):3182-3196.[3]B it ha P,Ch ild R G,H l avka J J,et al.Sturct ure character i zati on on t wo(d i am ine)(1,1-cyc l obutane-dica rboxy lato)plati nu m(Ⅱ)anticancer drugs[J].Inorg Ch i m A cta,1988,151(2):89-93.第1期赵永德等:D-氨基葡萄糖衍生物的研究进展111[4]叶勇,胡继明,曾云鹗.N-B-萘酚醛-D-氨基葡萄糖席夫碱金属配合物与DNA作用的谱学研究[J].无机化学学报,2000,16(6):951-958.[5]W h ite T.Stud i es i n the a m i no-sugars.PartⅡ.T he action of dilute al ka li so l uti on on N-acy l g lucosam ines[J].J Che m So c,1940,12:428-437.[6]R ose m an S,L udo w ieg J.N-A ce t y lati on of the hexo sa m i nes[J].J Am Che m Soc,1954,76(1):301-302.[7]Copo m B,Foster R L.T he prepa ra tion o f ch iti n o li go sacchar i des[J].J Che m Soc,1970(C):1654-1659.[8]乔岩,王爱勤.N-乙酰氨基葡萄糖合成方法的改进[J].化学试剂,2002,24(3):162-190.[9]Idaho T,T aka m ura H.A fac ile producer for reg i oselecti ve1-O-deacy lati on o f f u lly acy l a ted sugars w ith sodiu m m ethox i de[J].Carbohy Res,1986,156:241-246.[10]W atanane K,Itoh K.A co m par ison of b is(tr i buty lti n)ox i de,potassi u m cyan i de and potassi u m hydrox i de as reagen ts for the reg-ioselecti v e1-O-deacety lati on of f u lly acety l a ted sugars[J].Carbohydr R es,1986,154:165-176.[11]R av indranathan K artha K P,R obert A.A versatile reagent i n carbohydra te che m istry IV.Per-O-acety lati on,reg i oselecti ve acy l a-ti on and ace t o lysis[J].T etrahe dron,1997,53(34):11753-11766.[12]赵先英,郑江,季伟刚,等.2-乙酰氨基-D-葡萄糖-3,4,6-三乙酸酯的合成[J].精细化工,2002,19(12):732-734.[13]郭瑞霞,李纬,方志杰,等.2-乙酰氨基-3,4,6-三乙酰葡萄糖的合成方法改进[J].合成化学,2004,12:6-8.[14]Boull ang er P,Jou i neau M.T he use o f N-alkoxycarbony l der i vatives of2-a m i no-2-deoxy-D-g l ucos as donors i n g l ycosy lati on reac-ti on[J].Carbohydr Res,1991,202:151-164.[15]R itter T K,W ong C.Synt hesis o f N-acety-l g l ucosam ine t h iazo li ne/li p iⅡhybr i des[J].T etrahe dron Lett,2001,42:615-618.[16]Z i eg l e r T,P antko w sk iG.The2-(ch l o roacetoxy m e t hy l)benzoyl group as a nov el pro tecti ng g roup for carbohydra tes[J].L ieb i gsAnn Che m,1994:659-664.[17]Inouge Y,Onode ra K,K itaoka S,et al.A n acy lm i g ra ti on i n acetoha l ogenog l ucosam ine[J].J Am Che m Soc,1957,79:4218-4222.[18]A valosM,Babiano R,C i ntas P,et al.Synt hesis o f acylated th i o l ened i saccharides[J].J Che m Soc P erk in T rans1,1990:495-501.[19]Berg m ann M,Ze rvas L.Synthsen m it g lucosa m i ne[J].Che m B er,1931,64:973-980.[20]乔岩,李安,王爱勤.N-己酰氨基葡萄糖合成方法的改进[J].化学试剂,2002,24(5):298-312.[21]乔岩,王爱勤,王哲,等.2-(3-羧基-1-丙酰氨基)-2-脱氧-D-葡萄糖的合成[J].化学试剂,2004,26(2):107-108.[22]Jones A S,K aye M A G,Stacey M.T he condensation o f long-chai n fa tty ac i ds w ith po lysacchar i des and prote i ns[J].J Che mSoc,1952,5106-5020.[23]D oherty D G,Ed w i n A.Am ino ac i d de rivati ves o f D-g l ucosa m i ne[J].J Am Che m So c,1953,75:3466-3468.[24]G orbach V,Luk PA,Y anov TF,et al.Synthesis o f som e2-acy la m i no-2-deoxy-1,3,4-tr-i dodecanoy-l B-D-g lucopy ranose-6-phos-phate[J].Carbohydr Res,1982,101(2):335-340.[25]M aley F,La rdy H A.Phosphor i c esters o f b i o log i ca l i m po rtance.Ⅳ.The synthesis of D-g lucosam ine-6-pho sphate and N-acety-lD-g lucosam i ne-6-pho sphate[J].J Am Che m Soc,1956,78:1393-1397.[26]M aley F,M a ley G F,Loardy H A.T he synthes i s of A-D-g l uco sa m i ne-1-phosphate and N-acety-l A-D-g lucosa m i ne-1-phosphate.Enzym atic for m ation o f uri d i ne di phosphog l ucosa m i ne[J].J Am Che m S oc,1956,78:5303-5307.[27]Casero F,C i po lla L,N ico tra F,et al.S tereoselecti ve synthesis o f the isoster i c phosphono analogues of N-ace t y-l A-D-g lucosa m i ne1-pho sphate and N-acety-l A-D-mannosam ine1-phospha te[J].J O rg Che m,1996,61:3428-3432.[28]P l ante O J,P a l m acc i E R,Seeberg er P H.Forma ti on of B-g l ucosa m i ne and B-m annose li nkages usi ng g l ycosy l phosphates[J].O rg L ett,2000,2(24):3841-3843.[29]Z hu J G,Fu H,Zhao Y F,et al.A general and che m ose l ective syn t hesis of pho sphoram i da tes through reacti on o f silylated nuc l eo-si de d-i and tr i phosphates w ith sily l ated a m i nes conta i ning mu ltif uncti onal groups[J].J O rg Che m,2006,71:1722-1724. [30]罗宣干,卓仁禧,李满庆.5-氟脲嘧啶的D-氨基葡萄糖衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究[J].高等学校化学学报,1996,17(9):1416-1420.[31]李英霞,宋妮,管华诗,等.N-吡啶乙酰基-B-D-葡萄糖胺的合成[J].中国海洋药物,2001,20(5):9-10.[32]刘丽荣,张所信,张田林,等.葡胺糖丙酰二茂铁的合成[J].淮海工学院学报,2001,10(4):39-46.[33]L i ao L,A uzanneau F.The a m i de group in N-acety l g l ucosam ine g l ycosy l acceptors affects g l ycosy lati on outco m e[J].J O rg Che m,2005,70:6265-6273.。