艾曲波帕治疗再生障碍性贫血

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艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂,用于特发性血小板减少性紫癜的治疗

艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂，用于特发性血小板减少性紫癜的治疗第1页摘要：背景：特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种比较少见的后天免疫性疾病，其特点是血小板生成降低或者对血小板破坏增加，从而降低血小板数量和增加出血的风险。

免疫调节剂已经被使用于治疗;然而，最近开发出一类新型血小板生成素类似物。

艾曲波帕被批准用于慢性ITP患者，而传统的免疫调节剂初始治疗或脾切除术对于这类患者的治疗均失败。

目的：这篇论述的目的是总结艾曲波帕的药理学，药动学性质，有效性，和耐受性，并评价这种药物被批准的以及研究性用途。

方法：临床试验科克伦中心注册的搜索和使用实施艾曲波帕条款或SB-497115-GR。

此外，还有1980年1月至2011年1月间用英文发表的，并被收录于在PubMed文献服务检索系统和Cochrane系统评价数据库的所有综述和临床前及临床研究文献。

结果：共找到153篇出版物和13个临床试验;其中14篇出版物被排除在外，因为其不是用英文发表的。

Ⅲ期临床试验，114例ITP患者，随机分为两组2：1，分别给予艾曲波帕50毫克或安慰剂，给药后43天，艾曲波帕组较安慰剂组患者具有显著更大比例的响应(59％比16％，比值比[OR]为9.61;95％CI，3.31-27.86; P< 0.0001）。

第八天，艾曲波帕组的基线血小板平均百分比变化是安慰剂组的2倍，而在整个剩余治疗周期艾曲波帕组也持续是安慰剂组几倍高。

另一个III 期临床试验，评估艾曲波帕的有效性和安全性对比6个月以上安慰剂。

艾曲波帕组响应（定义为50-400×109血小板数/ L）的几率，比安慰剂组高8倍（95％CI：3.59-18.73; P<0.0001）。

骨髓纤维化肝脏毒性是最严重的不良影响，而恶心和呕吐则是最常见的。

艾曲波帕对于感染丙型肝炎，化疗，急性白血病和骨髓增生异常，引起的继发血小板减少的治疗作用也正在被评价。

再生障碍性贫血病情说明指导书

再生障碍性贫血病情说明指导书一、再生障碍性贫血概述再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）简称再障，是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。

主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及所致的贫血、出血、感染综合征等。

非重型再障（NSAA）治疗及时得当，多数可缓解甚至治愈，但重型再障（SAA）发病急、病情重，死亡率偏高。

英文名称：aplastic anemia，AA。

其它名称：无。

艾曲泊帕联合强化免疫抑制治疗再生障碍性贫血患者的效

艾曲泊帕联合强化免疫抑制治疗再生障碍性贫血患者的效陕西省榆林市第一医院719000摘要：目的：观察艾曲泊帕联合强化免疫抑制治疗再生障碍性贫血的临床疗效。

方法：将６０例再生障碍性贫血患者按照随机数字表法分为常规组和试验组，每组各３０例。

常规组给予强化免疫抑制治疗，试验组在常规治疗的基础上联合艾曲泊帕治疗。

比较两组患者的临床疗效、不良反应发生率及治疗前后白细胞、血红蛋白、血小板、血清炎性因子水平［白细胞介素－８（ＩＬ－８）、干扰素－γ（ＩＦＮ－γ）、肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）］、端粒长度及ＤｙｓｋｅｒｉｎｍＲＮＡ表达水平变化情况。

结果：常规组有效率为７３．３３％，试验组有效率为９３．３３％，两组患者有效率比较，差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。

两组患者治疗后白细胞、血红蛋白、血小板高于本组治疗前，ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α水平低于本组治疗前，且治疗后组间比较，差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。

两组患者治疗后端粒长度，ＤｙｓｋｅｒｉｎｍＲＮＡ表达水平低于本组治疗前，且治疗后试验组低于常规组，差异具有统计学意义（Ｐ＜０.０５）。

试验组不良反应发生率低于常规组，差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。

结论：：艾曲泊帕联合强化免疫抑制治疗AA患者可提高治疗总有效率，改善血常规指标、外周血T细胞和炎性因子水平，效果优于单纯强化免疫抑制治疗。

关键词：艾曲泊帕；强化免疫抑制；再生障碍性贫血引言再生障碍性贫血（AA）是以全血细胞减少为主要表现的疾病，我国年发病率约为0.74/10万人，患者常伴有贫血、出血、感染等症状。

免疫抑制剂具有非特异性抑制免疫功能，可影响核酸代谢，抑制淋巴细胞增生，干扰抗体形成，是当前治疗AA患者的常用手段，但无法有效改善贫血症状。

血小板下降是AA的特征之一，艾曲泊帕是一种非肽类小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂，能够促进血小板生成，达到治疗目的。

本文观察艾曲泊帕联合强化免疫抑制治疗AA患者的效果。

艾曲波帕产品幻灯

注意事项
1. 艾曲波帕（Eltrombopag）和其它药物、食物或多价阳离子(如，铁、钙、铝、镁、硒,和锌)添加剂间允许间隔4小时
2. 为减低出血风险调整每天剂量至达到和维持血小板计数≥50 × 109/L 3. 每天最大剂量建议不超过75 mg 4. 如最大剂量后4周血小板计数不增加中断艾曲波帕（Eltrombopag） 5. 重要肝功能检验异常或血小板计数反应过量也中断艾曲波帕（Eltrombopag）
艾曲波帕
石文质
本文仅供参考
艾曲波帕是什么药?
【药品名称】
化学结构式：
【通用名称】艾曲泊帕乙醇胺片【商品名称】瑞弗兰 Revolade 【英文名称】 Eltrombopag Olamine Tablets 【汉语拼音】 Ai Qu Bo Pa Yi Chun An Pian
【成份】
活性成份：艾曲泊帕乙醇胺。化学名称：3'-{（2Z）-2-[1-（3,4-二甲苯基）-3-甲基-5-氧1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-二苯羧酸- 2-氨基乙醇（1:2） 25mg：本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显红色至棕色。 50mg：本品为棕色薄膜衣片，除去包衣后显红色至棕色。
慢性ITP患者的不良反应：恶心、腹泻、呕吐、上呼吸道感染、口咽痛、咽炎、流感、感觉异常、皮疹、肌痛、背痛。慢性丙型肝炎伴血小板减少症患者的不良反应：贫血、发热、疲劳、头痛、恶心、腹泻、食欲缺乏、流感样症状等。严重不良反应：肝毒性、肝脏失代偿、骨髓网硬蛋白形成、骨髓纤维化、血栓形成、白内障。
2、肌痛，背痛等疼痛对于疼痛难耐的情况，按照世界卫生组织制定的三阶梯疼痛的药物治疗方案可供参考： 1）一般疼痛常用阿司匹林、消炎痛、布洛芬，芬必得、扶他林等。 2）中度持续疼痛或疼痛加重，主要用药可卡因、双氢可待因、曲马多、布桂嗪等。 3）强烈持续疼痛，主要用药有吗啡、杜冷丁、芬太尼等。 3、皮疹

血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征

血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征刘明霞１ꎬ韩风生２ꎬ刘延珍２ꎬ孙运贝２(１.山东大学ꎬ山东济南２５００１２ꎻ２.山东罗欣药业集团股份有限公司ꎬ山东临沂２７６０１７)摘要:原发免疫性血小板减少症(ＩＴＰ)是一种免疫介导的出血性疾病ꎬ其特征是血小板计数减少和出血风险增加ꎮ传统的ＩＴＰ治疗策略可通过减轻免疫介导的血小板破坏发挥治疗作用ꎬ如糖皮质激素㊁免疫球蛋白㊁免疫调节剂或脾切除术等ꎮ但许多患者对这些疗法响应性差ꎬ且与治疗相关的副作用和禁忌证也限制了其使用ꎮ近年来ꎬ促血小板生成素受体激动剂(ＴＰＯ－ＲＡ)成为ＩＴＰ治疗新的选择ꎮ本文着重讨论ＴＰＯ－ＲＡ的研发进展及安全性特征ꎬ旨在为ＴＰＯ－ＲＡ的研发和临床用药提供参考ꎮ关键词:免疫性血小板减少症ꎻ血小板生成素受体激动剂ꎻ安全性特征ꎻ研发进展中图分类号:Ｒ５５８＋.２㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１８４－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１４ＰｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｓａｆｅｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓａｇａｉｎｓｔｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａＬＩＵＭｉｎｇｘｉａ１ꎬＨＡＮＦｅｎｇｓｈｅｎｇ２ꎬＬＩＵＹａｎｚｈｅｎ２ꎬＳＵＮＹｕｎｂｅｉ２(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＪｉｎａｎ２５００１２ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｏｘｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＬｉｎｙｉ２７６０１７ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ(ＩＴＰ)ｉｓａｎｉｍｍｕｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｂｌｅｅｄｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｄｅ￣ｃｒｅａｓｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔｓａｎｄａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇ.ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＩＴＰｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｗｏｒｋｔｈｒｏｕｇｈｍｉｔｉｇａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎꎬｓｕｃｈａｓｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓꎬｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓꎬｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙａｇｅｎｔｓꎬｏｒｓｐｌｅｎｅｃ￣ｔｏｍｙ.Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｓｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｒｅｕｓｕａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅꎬｍａｎｙｐａｔｉｅｎｔｓｈａｖｅｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｔｏｔｈｅｓｅｔｈｅｒａｐｉｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｕｓｅｉｓｌｉｍｉｔｅｄｂｙｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ(ＴＰＯ－ＲＡ)ꎬｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｐｌａｔｅｌｅｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎꎬｈａｓｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｃｈｏｉｃｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩＴＰ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｐｒｏ￣ｇｒｅｓｓａｎｄｓａｆｅｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＴＰＯ－ＲＡꎬａｉｍｉｎｇｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆＴＰＯ－ＲＡ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａꎻＴｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓꎻＳａｆｅｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓꎻＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀原发免疫性血小板减少症(ｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙ￣ｔｏｐｅｎｉａꎬＩＴＰ)又称特发性血小板减少性紫癜ꎬ是一种复杂的㊁多种机制共同参与的获得性自身免疫性出血性疾病ꎬ以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点ꎬ患者常伴或不伴皮肤黏膜出血症状ꎬ严重时可因并发颅内出血ꎬ严重内脏出血而危及生命ꎬ为临床最常见的血小板减少性疾病ꎮＩＴＰ主要发病机制是由于机体对自身抗原的免疫失耐受ꎬ导致免疫介导的血小板破坏增多和巨核细胞产生血小板不足ꎮ年发病率为(２~１０)/１０万ꎬ目前成人ＩＴＰ年发病率为(９~２０)/１０万ꎬ６０岁以上老年人是高发群体ꎬ育龄期女性高于同年龄男性[１]ꎮ阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是不可或缺的ＩＴＰ治疗方法ꎮ传统ＩＴＰ治疗策略包括糖皮质激素(如强的松)㊁静脉注射免疫球蛋白㊁脾切除术ꎬ以及在治疗难治性ＩＴＰ时使用免疫调节剂ꎬ如达那唑或硫唑嘌呤等ꎬ主要通过减轻免疫介导的血小板破坏而达到治疗的目的[２]ꎮ但许多患者对这些疗法反应不佳ꎮ此外ꎬ与治疗相关的副作用和禁忌证限制了上述策略的广泛使用[３]ꎮ血小板生成素受体激动剂(ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔꎬＴＰＯ－ＲＡ)是一种新型ＩＴＰ治疗药物ꎬ机理在于刺激血小㊀作者简介:刘明霞ꎬ女ꎬ副主任药师ꎬ研究方向:药品研发与安全有效评价ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｉｕｍｉｎｇｘｉａ１９８１＠１２６.ｃｏｍ板生成而非减少破坏ꎬ可通过选择性结合于血小板生成素受体ꎬ激活ＴＰＯ－Ｒ依赖的ＳＴＡＴ和ＭＡＰＫ信号转导通路ꎬ刺激巨核细胞增殖和分化ꎬ发挥升血小板的作用ꎮＴＰＯ－ＲＡ的应用为ＩＴＰ的治疗带来了革命性的突破ꎮ１㊀ＴＰＯ－ＲＡ类药物分类血小板生成素(ＴＰＯ)ꎬ也称为巨核细胞生长发育因子(ＭＧＤＦ)或血小板生成素受体(ｃ－ＭｐＬ)的配体ꎬ是机体内促进血小板生成最关键的细胞因子ꎮ血液循环中的ＴＰＯ主要由肝细胞合成ꎬ少部分由骨髓基质细胞和肾细胞合成ꎬＴＰＯ与巨核细胞表面的ＴＰＯ受体或ｃ－ＭｐＬ受体结合ꎬ并通过触发细胞内信号级联控制巨核细胞生成或血小板生成过程ꎬ继而达到提高循环中血小板水平的目的[４－５]ꎮ自发现以来ꎬＴＰＯ途径一直是血小板减少症相关治疗的重要研究方向ꎮ１.１㊀第１代ＴＰＯ－ＲＡ类药物㊀第一代的ＴＰＯ－ＲＡ类药物ꎬ分别为重组人血小板生成素(ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎꎬｒｈＴＰＯ)㊁聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子(ＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ)ꎮｒｈＴＰＯ系利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞(ＣＨＯ)表达ꎬ经提纯制成的全长糖基化ｒｈＴＰＯꎬ与内源性ＴＰＯ具有相同的氨基酸序列ꎮｒｈＴＰＯ与ＴＰＯ受体的胞外段结合后ꎬ引起ＴＰＯ受体的构象改变ꎬ主要通过激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ㊁ＲＡＳ/ＭＡＰＫ㊁ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ３条下游信号通路ꎬ刺激多能造血干细胞㊁巨核祖细胞㊁多倍体巨核细胞的发育及成熟ꎬ促进血小板生成ꎮ沈阳三生制药有限公司研制生产的ｒｈＴＰＯ于２００５年在中国获批上市ꎬ商品名:特比澳ꎬ临床皮下注射用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症以及ＩＴＰ的辅助治疗ꎮＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ系由大肠埃希杆菌表达的非糖基化ｒｈＴＰＯꎬ包含内源性ＴＰＯ的前１６３个氨基酸ꎬ并与聚乙二醇进行偶联ꎬ延长其半衰期[６]ꎮ由于Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现ＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ给药后可产生中和性抗体ꎬ能与内源性ＴＰＯ发生交叉反应并导致持久性血小板减少ꎬ因此中止了ＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ的开发[７]ꎮ由于临床试验结果不佳或免疫原性等不良反应ꎬ研发者已基本终止对第１代ＴＰＯ－ＲＡ类药物的研发ꎮ国内外对血小板生成素的研发热潮也逐渐转向新型的ＴＰＯ－ＲＡ类药物ꎮ１.２㊀第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物㊀为了克服第１代ＴＰＯ－ＲＡ类药物的免疫原性ꎬ科研人员通过对肽库的回顾分析ꎬ寻找能刺激ＴＰＯ受体但不产生抗体的物质ꎮ第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物可与ＴＰＯ受体结合并激活信号转导ꎬ从而导致血小板的增加ꎻ且其结构与ＴＰＯ不同ꎬ不会刺激机体产生抗ＴＰＯ自身抗体ꎻ这类药物可以显著升高慢性或持续性ＩＴＰ患者血小板水平ꎬ降低出血发生率和并发症[２]ꎮ第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物主要分为肽类ＴＰＯ－ＲＡ和非肽类ＴＰＯ－ＲＡ两大类ꎮ１.２.１㊀肽类ＴＰＯ－ＲＡ㊀罗普司亭(Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ)是全球首个获批上市的第２代ＴＰＯ－ＲＡꎬ为人ＴＰＯ模拟肽ꎬ系采用大肠杆菌表达制备的㊁由人免疫球蛋白ＩｇＧ１Ｆｃ结构域通过Ｃ－末端与含有２个ＴＰＯ受体－结合结构域(ＴＲＢＤ)的肽链链接而成ꎬ可通过４个ＴＰＯ拟肽与体内ＴＰＯ竞争结合ＴＰＯ受体ꎬ使其活化ꎬ从而促进血小板生成ꎮ该机制类似于内源性ＴＰＯꎬ与ＴＰＯ受体的胞外结构域相结合ꎬ并诱导激活ＪＡＫ－ＳＴＡＴ㊁ＭＡＰＫ信号通路ꎬ刺激巨核细胞的增殖和成熟ꎬ实现血小板计数增加ꎮ其氨基酸序列与内源性ＴＰＯ不具有同源性ꎬ因给予罗普司亭而生成内源性ＴＰＯ抗体的可能性低ꎬ即使生成罗普司亭结合抗体ꎬ也不会与内源性ＴＰＯ结合ꎬ进而影响其功能ꎮ与Ｆｃ恒定区融合则有效延长了其体内半衰期ꎬ可每周给药１次ꎬ且无饮食禁忌ꎬ提高了患者的依从性ꎮ罗普司亭是一种长效ＴＰＯ－ＲＡꎬ其作用机制优势明显ꎬ通过与ＴＰＯ受体的胞外结构域结合ꎬ可全面激活升板信号通路ꎬ起效快㊁应答率高ꎬ还延长了半衰期ꎬ降低给药频率ꎬ提高了患者的依从性ꎬ尤其是对于血小板减少ꎬ口服的ＴＰＯ－ＲＡ在某些情况下疗效不佳的患者ꎮ此外ꎬ还具有较好的安全性ꎬ有研究证明无论是脾切除或非脾切除的ＩＴＰ患者ꎬ罗普司亭均不增加血栓事件发生率ꎬ且具有良好的肝脏安全性ꎮ１.２.２㊀非肽类ＴＰＯ－ＲＡ㊀非肽类ＴＰＯ－ＲＡ系一种可口服的小分子ＴＰＯ受体激动剂ꎬ与内源性ＴＰＯ并无序列同源性ꎬ对血小板凝集的效应与ＴＰＯ不同ꎬ可选择性结合血小板生成素受体的跨膜结构域ꎬ启动信号级联反应ꎬ快速提升血小板数量ꎮＴＰＯ－ＲＡ不与内源性ＴＰＯ分子竞争结合位点ꎬ与内源性ＴＰＯ具有累加效应ꎮ口服ＴＰＯ－ＲＡ具有种属特异性ꎬ只与人和黑猩猩的ＴＰＯ受体跨膜区结合[８]ꎮ目前上市的药物有艾曲泊帕乙醇胺片㊁马来酸阿伐曲泊帕片㊁芦曲泊帕片㊁海曲泊帕乙醇胺片ꎮ艾曲泊帕(Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ)是首个可口服的小分子非肽类ＴＰＯ－ＲＡꎬ属于联苯腙类化合物ꎬ由亲脂性末端㊁疏水性末端和金属螯合中心组成ꎮ艾曲波帕通过与金属离子(Ｚｎ２＋)和人ＴＰＯ受体的跨膜结构域相互作用ꎬ启动信号级联反应ꎬ诱导骨髓祖细胞和巨核细胞的增殖和分化[８]ꎮ艾曲泊帕乙醇胺片[Ｐｒｏｍａｃｔａ /Ｒｅｖｏｌａｄｅ (瑞弗兰 )ꎬＧＳＫ公司)先后于２００８年㊁２００９年先后在美国㊁欧盟上市ꎬ２０１７年进口中国ꎬ２０１５年ＧＳＫ公司将本品在全球范围内转让给诺华公司ꎬ获批适应证:治疗对皮质激素㊁免疫球蛋白或脾切除反应不充分的持续性或慢性ＩＴＰ成年患者和１岁及１岁以上儿童患者的血小板减少ꎻ治疗慢性丙型肝炎患者的血小板减少(ＨＣＶＴ)ꎻ与标准免疫抑制治疗联合使用ꎬ用于严重再生障碍性贫血(ＳＡＡ)的成年患者和２岁及２岁以上儿童患者的一线治疗ꎻ治疗对免疫抑制治疗缓解不充分的严重再生障碍性贫血患者ꎬ每天１次口服用药ꎮ艾曲泊帕结构中含有金属离子螯合基团ꎬ与抗酸药或含多价阳离子的其他产品合用时会显著降低药物暴露量ꎻ且艾曲泊帕的铁螯合作用可以导致组织变色ꎬ并可能导致/加剧某些患者的缺铁ꎬ尤其是ＩＴＰ患者ꎬ还可能导致其他并发症ꎬ如抑制诱导型Ｔ细胞细胞因子分泌[９]ꎬ其用药受到严格的饮食限制ꎮ说明书中要求应在以下产品使用前间隔至少２ｈ或使用后间隔至少４ｈ服用ꎬ包括抗酸药㊁富含钙(ȡ５０ｍｇ钙)的食物或含有多价阳离子的矿物质补充剂ꎻ且不得将本品碾碎后混入食物或液体使用ꎮ马来酸阿伐曲泊帕片:阿伐曲泊帕(Ａｖａｔｒｏｍ￣ｂｏｐａｇ)与人ＴＰＯ受体的跨膜结构域相互作用ꎬ可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化ꎬ从而增加血小板的生成ꎮ阿伐曲泊帕不与ＴＰＯ竞争结合ＴＰＯ受体ꎬ在血小板生成上与ＴＰＯ具有累加效应ꎮ马来酸阿伐曲泊帕片[Ｄｏｐｔｅｌｅｔ (苏可欣 )ꎬＡｋａＲｘＩｎｃ公司)于２０１８年和２０１９年先后在美国和欧盟上市ꎬ２０２０年进口中国ꎬ临床用于择期行诊断性操作或手术的成年慢性肝病患者相关的血小板减少症(ＣＬＤＴ)以及对既往治疗反应不加的ＩＴＰ患者的血小板减少症ꎮ临床口服用药ꎬ每天１次㊁连续口服５ｄꎮ阿伐曲泊帕不具有螯合阳离子或铁的潜力ꎬ其给药不受饮食限制ꎻ与食物同服可以增强阿伐曲泊帕的ＰＫ[９]ꎮ芦曲泊帕片:芦曲泊帕(Ｌｕｓｕｔｒｏｍｂｏｐａｇ)可与表达于巨核细胞上的人ＴＰＯ受体的跨膜结构域相互作用ꎬ从而诱导造血干细胞来源的巨核祖细胞增殖与分化以及巨核细胞成熟ꎮ芦曲泊帕片[Ｍｕｌｐｌｅｔａ (稳可达 )ꎬ盐野义制药株式会社]最早于２０１５年在日本上市ꎬ并于２０１８年和２０１９年先后于美国和欧盟上市ꎬ商品名:Ｍｕｌｐｌｅ￣ｔａ ꎬ２０２３年进口中国ꎬ临床用于计划接收手术的慢性肝病成年患者血小板减少症(ＣＬＤＴ)的治疗ꎬ每天１次口服用药ꎬ随餐或不随餐ꎮ芦曲泊帕末端Ｃ链结构不与金属阳离子发生螯合ꎬ血药浓度更为稳定ꎬ不受饮食状态影响ꎮ本品尚未获批用于ＩＴＰ适应证ꎮ海曲泊帕乙醇胺片:海曲泊帕(Ｈｅｔｒｏｍｂｏｐａｇ)系我国自主研发的新一代口服㊁小分子㊁非肽类ＴＰＯ－ＲＡꎬ是在艾曲泊帕的基础上改构而成ꎬ拟达到提高药效ꎬ降低肝毒性的作用ꎮ作用机制与ＴＰＯ相似ꎬ在体外试验中ꎬ海曲泊帕乙醇胺可促进ＴＰＯ受体依赖性的３２Ｄ－ＭＰＬ细胞株的增殖ꎬ促进人脐带血ＣＤ３４＋细胞的增殖和分化ꎮ海曲泊帕乙醇胺片(恒曲 ꎬ江苏恒瑞)于２０２１年在中国获批上市ꎬ临床用于既往对糖皮质激素㊁免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症(ＩＴＰ)成人患者ꎬ对免疫抑制治疗(ＩＳＴ)疗效不佳的重型再生障碍性贫血(ＳＡＡ)成人患者ꎮ临床每天１次口服用药ꎬ海曲泊帕分子结构中均含有金属离子螯合基团ꎬ与抗酸药或含多价阳离子的其他产品合用时会显著降低药物暴露量ꎬ其用药受到严格的饮食限制ꎮ口服２ｈ后方可进餐ꎬ避免与餐同服ꎮ非肽类ＴＰＯ－ＲＡ药物均作用于ＴＰＯ受体的跨膜区域ꎬ在信号通路的激活强度方面基本相当ꎮ目前国内外上市用于ＩＴＰ的非肽类ＴＰＯ－ＲＡ药物有艾曲泊帕乙醇胺片㊁马来酸阿伐曲泊帕片㊁海曲泊帕乙醇胺片ꎬ均为经口给药ꎬ相较于其他需要注射的ＩＴＰ治疗药物ꎬ提高了临床顺应性ꎮ艾曲泊帕㊁海曲泊帕均含有肝毒性基团ꎬ临床试验中发现具有肝毒性ꎻ海曲泊帕系在艾曲泊帕的基础上改构而成ꎬ肝毒性风险相对较低ꎮ另外ꎬ艾曲泊帕和海曲泊帕都含有酰肼分子结构ꎬ应避免与金属离子补充剂同服ꎬ需要空腹使用ꎮ阿伐曲泊帕引起肝毒性风险低ꎬ且可以与食物同服ꎮ第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物相关对比详见表１ꎮ２㊀研发趋势２.１㊀新型ＴＰＯ－ＲＡ㊀ＴＰＯ受体是治疗血小板减少症的主要靶点ꎬ除血小板生成素模拟肽Ｒｏｍｉｐｏｓｔｉｍ外ꎬ还有新的血小板生成素模拟物相继开发ꎮＪＮＪ－２６３６６８２１是一种新型聚乙二醇化ＴＰＯ模拟肽ꎬ系两个相同的含１４个氨基酸的肽链由赖氨酰残基连接组成ꎬ并在每个Ｎ－末端连接聚乙二醇(ＰＥＧ)链ꎮＪＮＪ－２６３６６８２１与内源性ＴＰＯ不同源ꎬ降低了内源性ＴＰＯ自身抗体产生以及随后血小板减少的风险ꎮ聚乙二醇化延长分子在系统中的半衰期[１１－１２]ꎮ目前已完成健康受试者单次皮下注射给药爬坡试验[１３]ꎮ表１㊀第二代ＴＰＯ－ＲＡ类药物对比[１０]罗普司亭艾曲泊帕阿伐曲泊帕芦曲泊帕海曲泊帕分子结构多肽小分子小分子小分子小分子ＴＰＯ受体的作用位点胞外域跨膜结构域跨膜结构域跨膜结构域跨膜结构域获批适应证ＩＴＰꎻＨ－ＡＲＳＩＴＰꎻＨＣＶＴꎻＳＡＡＣＬＤＴꎻＩＴＰＣＬＤＴＩＴＰꎻＳＡＡ给药途径皮下口服口服口服口服给药频率每周１次每天１次每天１次每天１次每天１次食物相互作用有无无有肝毒性无有无无有可能的血浆㊁皮肤和巩膜变色无有无无无铁螯合剂否是否否是肝功能不全需降低剂量否是否否是㊀㊀重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－Ｆｃ－血小板生成素拟肽融合蛋白注射液(代号:ＳＣＢ－２１９Ｍ㊁ＳＣＢ－２１９)是通过ＤＮＡ重组技术由中国仓鼠卵巢(ＣＨＯ)细胞表达的融合蛋白ꎬ该融合蛋白是人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体(ＴＮＦＲＩＩ)结构域与人ＩｇＧ１Ｆｃ片段的Ｎ端融合后ꎬ再由Ｆｃ片段的Ｃ端与３个串联的与罗米司亭一样的ＴＰＯ拟肽结合形成的同源二聚体糖蛋白ꎬ其Ｃ端的模拟肽可与ＴＰ受体结合ꎬ从而激活血小板生成的信息通路ꎬ对骨髓巨核细胞生成的各阶段产生刺激作用ꎬ从而升高血小板数目ꎮ本品于２０２１年获批肿瘤患者化疗引起的血小板减少症(ＣＩＴ)适应证的临床试验ꎬ研究者称目前单次皮下注射给药的临床试验中未见严重不良事件(ＳＡＥｓ)或剂量限制性毒性(ＤＬＴ)[１４]ꎮ此外还能查到其他非肽类ＴＰＯ－ＲＡ药物(如ＮＩＰ－００４㊁Ｂｕｔｙｚａｍｉｄｅ)和ＴＰＯ受体激动性抗体(如ＭＡ０１Ｇ４Ｇ３４４)的文献报道[１５－１７]ꎬ未见相关临床研究报道ꎮ２.２㊀仿制药/生物类似药㊀为降低治疗成本ꎬ扩大市场竞争以及满足市场需求ꎬ许多药企致力于小分子ＴＰＯ－ＲＡ和罗米司亭生物类似药的研发ꎮ目前国内已有艾曲泊帕乙醇胺片仿制药已获批上市ꎬ已有阿伐曲泊帕片㊁芦曲泊帕片仿制药申报上市ꎬ正在审评中ꎮＢｉｏｌｏｔｕｓ研发的罗普司亭生物类似药于２０１５年在巴西上市ꎬ目前国内尚无罗普司亭生物类似药获批上市ꎬ齐鲁制药研发的同品种(研发代号:ＱＬ０９１１)正在上市申报中ꎬ另外２家获批临床试验ꎮ目前ꎬ该类药物的研发进展较慢ꎬ还是集中在已知作用靶点和作用机制上开发ꎬ范围较局限ꎮ进一步研究ＩＴＰ的发病机制ꎬ发现新的治疗靶点ꎬ对于开发提高ＩＴＰ患者的依从性ꎬ降低不良反应的新药至关重要ꎮ３㊀安全性特点ＴＰＯ－ＲＡ在临床治疗中的药物相关的严重不良事件(ＡＥ)有血栓事件㊁骨髓纤维化㊁肝功能异常㊁白内障等ꎮ３.１㊀血栓形成/血栓栓塞并发症㊀血小板计数高于正常范围时ꎬ理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险ꎮ研究结果表明ꎬ与未接受ＴＰＯ－ＲＡ治疗的ＩＴＰ患者相比ꎬ接受ＴＰＯ－ＲＡ治疗的ＩＴＰ患者血栓形成的可能性更高[１８]ꎮＩＴＰ患者血栓形成的风险是多因素的ꎬＩＴＰ相关因素包括未成熟过度活跃的血小板㊁循环巨核细胞(ＭＫｓ)㊁凝血酶原微粒水平的增加ꎬｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子活性改变ꎬ以及自身抗体对内皮表面的可能影响ꎮ个体风险因素(肥胖㊁糖尿病治疗㊁高胆固醇血症治疗㊁动脉高血压治疗㊁吸烟㊁房颤㊁瓣膜病㊁冠状动脉疾病)与ＩＴＰ的固有血栓形成性之间存在复杂的相互作用ꎮＴＰＯ－ＲＡ治疗可能会进一步调节这些相互作用[１９－２０]ꎮ在已上市药物ＴＰＯ－ＲＡ药物中均可见血栓形成/血栓栓塞并发症不良反应ꎬ文献报道血小板计数与血栓形成风险之间没有明确关联ꎬ在ＩＴＰ患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示ꎬ血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生[２１]ꎮＴＰＯ－ＲＡ的使用的一个关注点是诱发血小板增多和增加血栓形成风险的潜力ꎮ因此ꎬＴＰＯ－ＲＡ治疗的目标不是使血小板计数恢复正常ꎬ而是仅达到止血水平ꎮ临床使用中定期监测血小板数值尤为重要ꎬ必要时采取抗凝或者抗血小板治疗ꎮ３.２㊀骨髓网状蛋白形成和纤维化㊀ＴＰＯ－ＲＡ所致血液系统ＡＤＲ主要临床表现为骨髓纤维化ꎮＴＰＯ途径促进骨髓中巨核细胞的增殖ꎬ骨髓中增大的巨核细胞密度可能会增加骨髓网状蛋白水平ꎬ导致骨髓纤维化ꎮ长期服用罗普司亭㊁艾曲泊帕㊁海曲泊帕可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险ꎬ该风险与ＴＰＯ－ＲＡ的相关性尚未被确定ꎮ有研究表明ꎬ在ＴＰＯ－ＲＡ治疗长达２年的时间里ꎬ大多数患者仍然存在轻度骨髓网状蛋白纤维化ꎬ这些结果可能反映了由ＴＰＯ－ＲＡ修饰的自身免疫引起的骨髓损伤[２２]ꎮ３.３㊀肝毒性㊀肝毒性是艾曲泊帕及海曲泊帕较常见的不良反应ꎬ可引起肝胆实验室检查异常㊁严重肝毒性和潜在致命性肝损伤ꎮＩＴＰ受试者接受艾曲泊帕或海曲泊帕治疗的临床研究中主要表现为ＡＬＴ㊁ＡＳＴ及间接胆红素升高ꎮ亚洲人种多见ꎬ大多为轻度ꎬ无临床症状ꎬ停药后可恢复ꎮ但对伴有肝脏基础疾病的人群ꎬ可能会加重危及生命的肝毒性风险ꎬ使用过程中应监测患者肝功能并适时调整用药ꎮ阿伐曲泊帕(噻唑衍生物)因结构和艾曲泊帕(偶氮苯衍生物)存在明显不同ꎬ既往研究及上市后安全性监测方面均未发现肝毒性ꎬ对于合并肝损伤患者可作为优选ꎮ３.４㊀白内障㊀在啮齿动物的艾曲泊帕乙醇胺毒理学研究中观察到白内障ꎮ艾曲泊帕乙醇胺㊁海曲泊帕针对成年慢性ＩＴＰ患者的临床研究中均观察到受试者用药后新发白内障或白内障恶化ꎬ说明书建议在使用本品前进行白内障检查并在用药过程中进行规律监测ꎮ尚不明确药物导致白内障的毒性机制ꎮ３.５㊀克隆演变或进展风险㊀ＴＰＯ－ＲＡ是促进产血小板祖细胞扩增㊁分化和促进血小板生成的生长因子ꎮＴＰＯ－Ｒ主要在髓系细胞表面表达ꎮＴＰＯ－ＲＡ能刺激干细胞ꎬ也可能刺激增生不良骨髓中的干细胞或白血病干细胞ꎬ从而导致或加速患者的克隆演变ꎬ并最终进展为骨髓增生异常综合征(ＭＤＳ)或急性髓细胞白血病(ＡＭＬ)ꎮ在罗普司亭治疗ＭＤＳ患者的成人临床研究中ꎬ报告了进展为ＡＭＬ的病例ꎬ另外ꎬ还观察到了原始细胞计数一过性增加的病例ꎮ在一项ＭＤＳ伴血小板减少症患者中开展的阿扎胞苷与艾曲泊帕或安慰剂联合用药临床试验因无效和ＭＤＳ进展(包括ＡＭＬ)增加而终止ꎮＴＰＯ－ＲＡ是否促进恶性克隆增生或克隆演化尚无定论ꎮＴＰＯ－ＲＡ所致ＡＤＲ累及多个系统/器官ꎬ以循环系统㊁血液系统为主ꎬ临床表现为动/静脉血栓㊁骨髓纤维化等ꎮ临床使用中ꎬ不仅要关注其有效性ꎬ更应关注其安全性ꎬ还需根据患者疾病特征选择相对安全的ＴＰＯ－ＲＡꎬ确保患者用药安全ꎮ４㊀小结ＩＴＰ一线治疗药物有一定的疗效及安全性ꎬ但仍存在一些局限性ꎬ主要表现在长期疗效不佳ꎬＴＰＯ－ＲＡ药物为ＩＴＰ的治疗带来了革命性的突破ꎮ目前已有多个药物获批上市ꎬ主要用于一线治疗无效或不耐受的ＩＴＰ患者ꎬ此类药物具有起效迅速ꎬ应答率高㊁疗效持久和使用便捷等特点ꎬ国内外指南对于ＴＰＯ－ＲＡ的推荐地位日渐提升ꎮ但在临床应用中发现多个严重不良反应ꎬ包括动/静脉血栓㊁骨髓纤维化等ꎬ具体毒性机制和/或相关性尚需进一步研究确认ꎮ需要强调的是不同ＴＰＯ－ＲＡ的安全性风险存在差异ꎬ应根据患者具体情况选择合适的药物ꎮ此外进一步研究ＩＴＰ的发病机制ꎬ发现新的治疗靶点ꎬ对于开发可提高ＩＴＰ患者的相应性ꎬ降低不良反应的新药至关重要ꎮ参考文献:[１]㊀ＬＩＵＸＧꎬＨＯＵＹꎬＨＯＵＭ.Ｈｏｗｗｅｔｒｅａｔｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎａｄｕｌｔｓ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０２３ꎬ１６(１):４.[２]ＷＡＮＧＬꎬＧＡＯＺꎬＣＨＥＮＸＰꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３９００３.[３]ＢＩＲＯＣＣＨＩＳꎬＰＯＤＤＡＧＭꎬＭＡＮＺＯＮＩＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍ￣ｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ:ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].Ｐｌａｔｅｌｅｔｓꎬ２０２１ꎬ３２(２):２１６－２２６. [４]ＱＵＲＥＳＨＩＫꎬＰＡＴＥＬＳꎬＭＥＩＬＬＩＥＲＡ.Ｔｈｅｕｓｅｏｆｔｈｒｏｍ￣ｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏ￣ｐｅｎｉａｐｒｉｏｒｔｏｅｌｅｃｔｉｖｅｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ:ｒｅｖｉｅｗｏｆｃｕｒｒｅｎｔｅｖｉｄｅｎｃｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１６(２０１６):１８０２９３２.[５]ＳＩＥＧＡＬＤＳꎬＣＲＯＷＴＨＥＲＭꎬＣＵＫＥＲＡ.ＴｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｐｒｉｍａｒｙＩＴＰ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１３(５０):Ｓ１８－Ｓ２１.[６]ＫＵＴＥＲＤＪꎬＢＥＧＬＥＹＣＧ.Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｔｈｒｏｍｂｏ￣ｐｏｉｅｔｉｎ:ｂａｓｉｃｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００２ꎬ１００(１０):３４５７－３４６９.(下转第１９３页)[５]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则:试行[Ｍ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２００２:３３－３４.[６]王永炎ꎬ严世芸.实用中医内科学:中医内科学[Ｍ].上海:上海科学技术出版社ꎬ２００９:５４－５７.[７]唐磊.国际抗癌联盟及美国癌症联合会胃癌ＴＮＭ分期系统(第８版)影像相关更新解读[Ｊ].中华放射学杂志ꎬ２０１７ꎬ５１(８):２.[８]冯奉仪.实体瘤新的疗效评价标准(解读１.１版ＲＥＣＩＳＴ标准):第三届中国肿瘤内科大会论文集[Ｃ]ꎬ２００９:２２－２３.[９]程硕ꎬ张行行ꎬ梁琳ꎬ等.六君子汤加减对晚期胃癌气血亏虚证免疫功能ꎬ营养状况及肠道微生态的调节作用[Ｊ].中国实验方剂学杂志ꎬ２０２１ꎬ２７(５):７－９.[１０]卢素文ꎬ汤婷ꎬ赖雪云ꎬ等.健脾养胃方联合艾灸对中晚期胃癌术后脾胃虚寒证化疗的减毒增效作用研究[Ｊ].现代中西医结合杂志ꎬ２０２１ꎬ３０(２７):４－５.[１１]易慧敏ꎬ陆韵薇ꎬ许孟秋ꎬ等.二妙散主要成分盐酸小檗碱与白术内酯Ⅲ对脂多糖诱导的ＢＶ２小胶质细胞炎性活化的影响[Ｊ].现代中西医结合杂志ꎬ２０２１ꎬ３０(３０):７－８.[１２]董晶晶ꎬ闫国强ꎬ陈淑兰ꎬ等.芪归补血汤剂对肿瘤化疗患者白细胞减少症及免疫功能的影响[Ｊ].河北北方学院学报(自然科学版)ꎬ２０２１ꎬ３７(１２):１１－１４.[１３]孙笛洋ꎬ荀丽英ꎬ周继栋ꎬ等.瓜蒌薤白半夏汤通过调整氧化应激激活ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｅＮＯＳ通路发挥对Ⅱ型糖尿病合并急性心肌缺血的保护作用[Ｊ].厦门大学学报(自然科学版)ꎬ２０２３ꎬ６２(１):８－１０.[１４]王淼ꎬ金娟ꎬ张志明ꎬ等.基于肠道菌群探讨健脾益胃法干预胃癌化疗后的新视角[Ｊ].医学争鸣ꎬ２０２１ꎬ１２(６):３４－３８.[１５]陈亦晖ꎬ夏芸ꎬ舒鹏.健脾养胃方中药对对ＢＧＣ８２３/５－Ｆｕ细胞增长抑制作用的研究[Ｊ].时珍国医国药ꎬ２０２１ꎬ３２(１):５－７.(收稿日期:２０２３－０３－２６)(上接第１８８页)[７]㊀ＫＵＴＥＲＤＪ.Ｗｈａｔｅｖｅｒｈａｐｐｅｎｅｄｔｏｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎꎬ２００２ꎬ４２(３):２７９－２８３.[８]ＺＨＡＮＧＹꎬＫＯＬＥＳＡＲＪＭ.Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ:ａｎｏｒａｌｔｈｒｏｍ￣ｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｈｅｒꎬ２０１１ꎬ３３(１１):１５６０－１５７６.[９]ＫＵＴＥＲＤＪ.Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｆｕｎｃｔｉｏｎꎬａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆｔｈｅｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔａｖａｔｒｏｍｂｏｐａｇ[Ｊ].ＢｌｏｏｄＲｅｖꎬ２０２２(５３):１００９０９.[１０]ＡＬ－ＳＡＭＫＡＲＩＨ.Ｏｐｔｉｍａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ[Ｊ].ＢｌｏｏｄＲｅｖꎬ２０２３(６３):１０１１３９.[１１]ＨＯＬＭＥＳ－ＨＡＭＰＴＯＮＧＰꎬＫＵＭＡＲＶＰꎬＢＩＳＷＡＳＳꎬｅｔａｌ.ＰＥＧｙｌａｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｍｉｍｅｔｉｃꎬＪＮＪ－２６３６６８２１ａｎｏｖｅｌｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃｒａｄｉａｔｉｏｎｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅｆｏｒａｃｕｔｅｒａ￣ｄｉａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２３ꎬ１３(１):１５２１１.[１２]ＫＵＭＡＲＶＰꎬＨＯＬＭＥＳ－ＨＡＭＰＴＯＮＧＰꎬＢＩＳＷＡＳＳꎬｅｔａｌ.Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｏｔａｌｂｏｄｙｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｉｎｊｕｒｙｏｆｍｉｃｅｂｙａｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｍｉｍｅｔｉｃ(ＪＮＪ－２６３６６８２１)[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２２ꎬ１２(１):３４８５.[１３]Ｕ.Ｓ.ＮａｔｉｏｎａｌＬｉｂｒａｒｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ.ＡＳｔｕｄｙｏｆａＳｉｎｇｌｅＳｕｂ￣ｃｕｔａｎｅｏｕｓＤｏｓｅｏｆＪＮＪ－２６３６６８２１ｉｎＨｅａｌｔｈｙＰａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０４－１４)[２０２３－１１－２２].ｈｔｔｐｓ://ｃｌａｓｓｉｃ.ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ.ｇｏｖ/ｃｔ２/ｓｈｏｗ/ｒｅｓｕｌｔｓ/ＮＣＴ０３９９０５１９?ｔｅｒｍ＝ＪＮＪ－２６３６６８２１＆ｄｒａｗ＝１＆ｒａｎｋ＝１.[１４]ＣｌｏｖｅｒＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ.ＣｌｏｖｅｒＡｎｎｏｕｎｃｅｓＰｏｓｉｔｉｖｅＰｈａｓｅⅠＲｅｓｕｌｔｓｆｏｒＳＣＢ－２１９ＭｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－Ｉｎ￣ｄｕｃｅｄＴｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ(ＣＩＴ)[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－１２－２９)[２０２４－０１－０２].ｈｔｔｐｓ://ｉｒ.ｃｌｏｖｅｒｂｉｏｐｈａｒｍａ.ｃｏｍ/ｎｅｗｓ－ｒｅ￣ｌｅａｓｅｓ/ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ/ｃｌｏｖｅｒ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｐｈａｓｅ－ｉ－ｒｅｓｕｌｔｓ－ｓｃｂ－２１９ｍ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ.[１５]ＮＯＧＡＭＩＷꎬＹＯＳＨＩＤＡＨꎬＫＯＩＺＵＭＩＫꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｏｖｅｌꎬｓｍａｌｌｎｏｎ－ｐｅｐｔｉｄｙｌｍｏｌｅｃｕｌｅｂｕｔｙｚａｍｉｄｅｏｎｈｕｍａｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｍｅｇａｋａｒｙｏｐｏｉｅｓｉｓ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２００８ꎬ９３(１０):１４９５－１５０４.[１６]ＮＡＫＡＭＵＲＡＴꎬＭＩＹＡＫＡＷＡＹꎬＭＩＹＡＭＵＲＡＡꎬｅｔａｌ.Ａｎｏｖｅｌｎｏｎｐｅｐｔｉｄｙｌｈｕｍａｎｃ－Ｍｐｌａｃｔｉｖａｔｏｒｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｈｕｍａｎｍｅｇａｋａｒｙｏｐｏｉｅｓｉｓａｎｄｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００６ꎬ１０７(１１):４３００－４３０７.[１７]ＫＵＴＥＲＤＪ.Ｎｅｗｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｃｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００７ꎬ１０９(１１):４６０７－４６１６.[１８]ＴＪＥＰＫＥＭＡＭꎬＡＭＩＮＩＳꎬＳＣＨＩＰＰＥＲＵＳＭ.ＲｉｓｋｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒＩＴＰｐａｔｉｅｎｔｓ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＣｒｉｔＲｅｖＯｎｃｏｌＨｅｍａｔｏｌꎬ２０２２(１７１):１０３５８１.[１９]ＭＩＴＣＨＥＬＬＷＢꎬＢＵＳＳＥＬＪＢ.Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ:ａｃｒｉｔｉｃａｌｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ５２(１):４６－５２.[２０]ＳＷＡＮＤꎬＮＥＷＬＡＮＤＡꎬＲＯＤＥＧＨＩＥＲＯＦꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０２１ꎬ１９４(５):８２２－８３４.[２１]ＧＩＬＲＥＡＴＨＪꎬＬＯＭꎬＢＵＢＡＬＯＪ.Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ(ＴＰＯ－ＲＡｓ):ｄｒｕｇｃｌａｓｓｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０２１ꎬ８１(１１):１２８５－１３０５. [２２]ＧＨＡＮＩＭＡＷꎬＢＯＩＯＣＣＨＩＬꎬＬＥＥＣＳꎬｅｔａｌ.Ｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍ￣ｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙｄｅｒａｎｇｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄｓｅｒｏｍａｒｋｅｒｐｒｏｆｉｌｅｓｂｕｔｌｏｗｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｆｉｂｒｏｓｉｓｇｒａｄｅｓ:Ａ２－ｙｅａｒｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｐｌａｔｅｌｅｔｓꎬ２０１９ꎬ３０(２):２２２－２２８.(收稿日期:２０２４－０１－０６)。

211289180_艾曲波帕在血小板减少症中的治疗进展

20233722[文章编号]1006-2440(2023)02-0142-04[引文格式]张紫婵,毛琳,周鹭.艾曲波帕在血小板减少症中的治疗进展[J ].交通医学,2023,37(2):142-145.艾曲波帕(El t r om bopag )是第二代促血小板生成素受体激动剂,为口服的非肽类小分子化合物,2018年在中国获批上市,用于治疗原发免疫性血小板减少症(i di opat hi c t hr om bocyt openi a pur pur a ,I TP )。

艾曲波帕主要作用于血小板生成素(t hr om bopoi et i n ,TPO )受体跨膜区(c -M PL ),激活并增强JA K -STA T3/STA T5、A TK 及M A PK 信号通路,从而促进巨核细胞增殖、成熟和血小板生成[1]。

艾曲波帕还可以平衡免疫激活稳态[2]。

目前临床上艾曲波帕主要用于年龄>1岁且对至少一种其他治疗无效的慢性I TP 患者,难治性严重再生障碍性贫血(ser i ous apl ast i c anem i a ,SA A ),以及接受干扰素-利巴韦林治疗的丙型肝炎患者[3]。

艾曲波帕最常见的不良反应是头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染、乏力、腹泻等,另有肝酶升高(停药后可逆),血栓形成少见,尚未发现骨髓纤维化发生[4]。

艾曲波帕可有效螯合全身铁,长期使用会导致缺铁性贫血[5]。

艾曲波帕常用剂量50~75m g/d ,口服后迅速吸收,与血浆蛋白高度结合(>99%),在肝脏中代谢,谷胱甘肽途径占主导地位[6]。

艾曲波帕须空腹服用,应在含阳离子食物(如铁,钙,牛奶或其他乳制品)后4小时和2小时前服用[3,6]。

本文就艾曲波帕在血小板减少性疾病中的应用进展作一综述。

1I TP 中的应用I TP 是以孤立性血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病,研究表明,艾曲波帕可使70%~80%慢性I TP 患者血小板升高至(50~400)×109/L 并减少出血。

环孢素A联合艾曲波帕口服治疗重型再生障碍性贫血临床效果观察

山东医药2023 年第 63 卷第 34 期环孢素A联合艾曲波帕口服治疗重型再生障碍性贫血临床效果观察孙玉梅济南市第五人民医院肿瘤血液科，济南250013摘要：目的　探讨以环孢素A为基础的免疫抑制剂联合艾曲波帕治疗重型再生障碍性贫血（SAA）的临床效果。

方法　选择SAA患者78例，按照随机数字表法将其分为联合组（n=39）与单一组（n=39）。

单一组选择环孢素A进行治疗，每天1次，每次4 mg/kg，分2次口服；联合组选择环孢素A联合艾曲波帕进行治疗，每天1次，每次3粒。

2组共治疗1个月，对比两组治疗后的临床疗效、血清指标［血小板生成素（TPO）、粒细胞集落刺激因子（G-GSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）］、免疫细胞水平（CD4+、CD8+）、血常规指标［血小板计数（PLT）、白细胞（WBC）、血管内皮生长因子（VEGF）］、不良反应的差异。

结果　联合组治疗有效率为94.87%（37/39），单一组治疗有效率为74.36%（29/39），联合组治疗有效率高于单一组（χ2=6.303，P<0.05）；与治疗前相比，治疗后两组TPO降低，G-GSF、GM-CFS升高（P均<0.05）；联合组TPO低于单一组（t=24.597，P<0.05），G-GSF、GM-CFS高于单一组（t分别为19.657、18.270，P均<0.05）；与治疗前相比，治疗后两组CD4+增加，CD8+降低（P<0.05）；联合组CD4+高于单一组（t=3.780，P<0.05），CD8+低于单一组（t=4.662，P<0.05）；与治疗前相比，治疗后两组PLT、WBC、VEGF均升高（P均<0.05）；联合组PLT、WBC、VEGF高于单一组（t分别为6.652、16.783、8.899，P均<0.05）；联合组、单一组不良反应发生率分别为10.26%（4/39）、7.69%（3/39），两组不良反应发生率相比差异无统计意义（χ2=0.157，P>0.05）。

艾曲波帕在重型再生障碍性贫血治疗中的应用进展

艾曲波帕在重型再生障碍性贫血治疗中的应用进展丁宇斌ꎬ唐玉凤ꎬ唐旭东(１中国中医科学院西苑医院ꎬ北京１０００９１)㊀㊀摘要:免疫抑制治疗(ＩＳＴ)是治疗重型再生障碍性贫血(ＳＡＡ)的标准方案ꎬ对于初始ＩＳＴ反应差的ＳＡＡ患者ꎬ艾曲波帕提供了新的有效治疗手段ꎮ艾曲波帕可单独应用于治疗对初始ＩＳＴ反应差的ＳＡＡ患者ꎬ近半数患者能够获得多系血细胞计数的恢复ꎻ艾曲波帕具有免疫调节特性ꎬ有助于ＳＡＡ患者的免疫控制ꎮ艾曲波帕与ＳＡＡ一线治疗方案即ＩＳＴ方案(马ＡＴＧ/ＣｓＡ)联合治疗ꎬ能够减少对初始ＩＳＴ无反应的难治性患者以及帮助患者更快地脱离输血ꎮ艾曲波帕单药治疗或联合ＩＳＴ方案治疗ꎬ其总体反应率和完全缓解率较高ꎮ㊀㊀关键词:艾曲波帕ꎻ再生障碍性贫血ꎻ重型再生障碍性贫血ꎻ难治性再生障碍性贫血㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１８.０２６㊀㊀中图分类号:Ｒ５５６.５㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１８￣００９１￣０４㊀㊀多年以来ꎬ非移植手段治疗重型再生障碍性贫基金项目:国家中医药管理局中医药行业科研专项(２０１５０７００１￣１３)ꎻ国家自然基金青年基金(８１３０３１２７)ꎻ国家自然基金面上项目(８１６７３８１９)通信作者:唐旭东(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｔａｎｇｘｕｄｏｎｇ００１＠１６３.ｃｏｍ)血(ＳＡＡ)的方法主要是免疫抑制治疗(ＩＳＴ)ꎮ大量前瞻性临床试验和研究结果[１]确立了ＩＳＴ在ＳＡＡ治疗中的理论基础和治疗地位ꎮ抗胸腺细胞球蛋白(ａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＡＴＧ)的ＳＡＡ缓解率在４０％~５０％ꎬ联合环孢素(ＣｓＡ)可使其提高到６０％[１６]ＭａｌｔｅｓｅＰＥꎬＩａｒｏｓｓｉＧꎬＺｉｃｃａｒｄｉＬꎬｅｔａｌ.ＡＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＳｅ￣ｑｕｅｎｃｉｎｇｃｕｓｔｏｍｇｅｎｅｐａｎｅｌａｓｆｉｒｓｔｌｉｎｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｔｏｏｌｆｏｒａｔｙｐｉｃａｌｃａｓｅｓｏｆｓｙｎｄｒｏｍｉｃｏｂｅｓｉｔｙ:ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎａｃａｓｅｏｆＡｌｓｔｒｏｍｓｙｎ￣ｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＧｅｎｅｔꎬ２０１８ꎬ６１(２):７９￣８３.[１７]ＲｕｋｍｉｎｉＭＳꎬＲａｊａｎＭＧꎬＰｕｎｅｅｔｈＡꎬｅｔａｌ.Ａｌｓｔｒｏｍｓｙｎｄｒｏｍｅａｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｄｉｌｅｍｍａ[Ｊ].ＩｎｔＪＤｉａｂｅｔｅｓＤｅｖＣｔｒｉｅｓꎬ２０１７ꎬ３７(１):８８￣９１.[１８]ＢｌａｎｃｏＳＣꎬＡｌｏｎｓｏＥＶꎬＶｉｃｅｎｔｅＣＣꎬｅｔａｌ.ＡｌｓｔｒｏｍＳｙｎｄｒｏｍｅ:ＡＲａｒｅＣａｕｓｅｏｆＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＲｅｖＥｓｐＣａｒｄｉｏｌ(ＥｎｇｌＥｄ)ꎬ２０１８ꎬ７１(４):２９６￣２９８.[１９]ＢｒｏｆｆｅｒｉｏＡꎬＳａｃｈｄｅｖＶꎬＨａｎｎｏｕｓｈＨꎬｅｔａｌ.ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｉｎＡｌｓｔｒｏｍｓｙｎｄｒｏｍｅ:ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎｇｌｅ￣ｃｅｎｔｅｒｄａ￣ｔａｏｎ３８ｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＭｏｌＧｅｎｅｔＭｅｔａｂꎬ２０１７ꎬ１２１(４):３３６￣３４３. [２０]ＭａｒｓｈａｌｌＪＤꎬＢｒｏｎｓｏｎＲＴꎬＣｏｌｌｉｎＧＢꎬｅｔａｌ.ＮｅｗＡｌｓｔｒｏｍｓｙｎ￣ｄｒｏｍｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ１８２ｃａｓｅｓ[Ｊ].ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２００５ꎬ１６５(６):６７５￣６８３.[２１]ＬｉｎｄｓｅｙＳꎬＢｒｅｗｅｒＣꎬＳｔａｋｈｏｖｓｋａｙａＯꎬｅｔａｌ.Ａｕｄｉｔｏｒｙａｎｄｏｔｏｌｏｇ￣ｉｃｐｒｏｆｉｌｅｏｆＡｌｓｔｒｏｍｓｙｎｄｒｏｍｅ:Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒｄａｔａｏｎ３８ｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔＡꎬ２０１７ꎬ１７３(８):２２１０￣２２１８.[２２]ＢｏｅｒｗｉｎｋｌｅＣꎬＭａｒｓｈａｌｌＪＤꎬＢｒｙａｎｔＪꎬｅｔａｌ.ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭａｎｉｆｅｓ￣ｔａｔｉｏｎｓｉｎ３８ＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＡｌｓｔｒｏｍＳｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＰｕｌ￣ｍｏｎｏｌꎬ２０１７ꎬ５２(４):４８７￣４９３.[２３]ＢａｉｇＳꎬＰａｉｓｅｙＲꎬＤａｗｓｏｎＣꎬｅｔａｌ.ＤｅｆｉｎｉｎｇｒｅｎａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎＡｌｓｔｒｏｍｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１８ꎬ３９(４):４１３￣４２６.[２４]ＭａｒｓｈａｌｌＪＤꎬＢｅｃｋＳꎬＭａｆｆｅｉＰꎬｅｔａｌ.ＡｌｓｔｒｏｍＳｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＥｕｒＪＨｕｍＧｅｎｅｔꎬ２００７ꎬ１５(１２):１１９３￣２０２.[２５]蔡清霞ꎬ常国营ꎬ丁宇ꎬ等.儿童Ａｌｓｔｒｏｍ综合征１例报告及文献复习[Ｊ].临床儿科杂志ꎬ２０１７ꎬ３５(４):２７８￣２８１.[２６]ＹａｎｇＬꎬＬｉＺꎬＭｅｉＭꎬｅｔａｌ.ＷｈｏｌｅｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｎｏｖｅｌＡＬＭＳ１ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｗｏＣｈｉｎｅｓｅｓｉｂｌｉｎｇｓｗｉｔｈＡｌｓｔｒｏｍｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＢＭＣＭｅｄＧｅｎｅｔꎬ２０１７ꎬ１８(１):７５.[２７]ＡｌｉｆｅｒｉｓＫꎬＨｅｌｌｅＳꎬＧｙａｐａｙＧꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇＡｌｓｔｒｏｍｆｒｏｍＢａｒｄｅｔ￣Ｂｉｅｄｌｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＢＢＳ)ｕｓｉｎｇｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｃｉｌｉｏｐａｔｈｙｇｅｎｅｓｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ[Ｊ].ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＧｅｎｅｔꎬ２０１２ꎬ３３(１):１８￣２２. [２８]ＰｏｌｉＬꎬＡｒｒｏｙｏＧꎬＧａｒｏｆａｌｏＭꎬｅｔａｌ.ＫｉｄｎｅｙＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎＡｌｓｔｒｏｍＳｙｎｄｒｏｍｅ:ＣａｓｅＲｅｐｏｒｔ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰｒｏｃꎬ２０１７ꎬ４９(４):７３３￣７３５.[２９]ＢｒｏｎｓｏｎＳＣꎬＡｎａｎｄＭｏｓｅｓＣＲꎬＰｅｒｉｙａｎｄａｖａｒＩꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｔｈｅｙｏｕｎｇ￣￣ａｃａｓｅｏｆＡｌｓｔｒｏｍｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈｍｙｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＪＲＣｏｌｌＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＥｄｉｎｂꎬ２０１５ꎬ４５(１):３３￣３７.[３０]ＮｅｒａｋｈＧꎬＲａｎｇａｎａｔｈＰ.ＡｌｓｔｒｏｍＳｙｎｄｒｏｍｅＰｒｅｓｅｎｔｉｎｇａｓＩｓｏｌａｔｅｄＤｉｌａｔｅｄＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＩｎｄｉａｎＪＰｅｄｉａｔｒｉｃｓꎬ２０１９ꎬ８６(３):２９６￣２９８.[３１]ＢａｉｇＳꎬＶｅｅｒａｎｎａＶꎬＢｏｌｔｏｎＳꎬｅｔａｌ.ＴｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＰＢＩ￣４０５０ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｓｔｒｏｍｓｙｎｄｒｏｍｅ:ｓｔｕｄｙｐｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒａｐｈａｓｅ２ꎬＳｉｎ￣ｇｌｅ￣Ｃｅｎｔｒｅꎬｓｉｎｇｌｅ￣ａｒｍꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌｔｒｉａｌ[Ｊ].ＢＭＣＥｎｄｏｃｒＤｉｓｏｒｄꎬ２０１８ꎬ１８(１):８８.[３２]ＢａｉｇＳꎬＧｅｂｅｒｈｉｗｏｔＴꎬＧａｇｎｏｎＬꎬｅｔａｌ.ＰＢＩ￣４０５０ꎬａｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎ￣ｔｉ￣ｆｉｂｒｏｔｉｃｄｒｕｇꎬｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎＡｌｓｔｒｏｍＳｙｎｄｒｏｍｅꎬａｎｕｌ￣ｔｒａ￣ｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ６８:１０５￣３６４.(收稿日期:２０１９￣０３￣０７)１９~７０％[２]ꎮ在马ＡＴＧ/ＣｓＡ的基础上加用其他药物并不能增加ＳＡＡ缓解率ꎬ且联合用药后ＣｓＡ减停过程明显延长[３~７]ꎮ㊀㊀促血小板生成素受体激动剂(ＴＰＯ)的出现为ＳＡＡ增加了新的治疗手段[８]ꎮＴＰＯ起初用于治疗免疫性血小板减少[９]ꎬ通过有效刺激造血干细胞(ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＨＳＣｓ)的生成能够改善再生障碍性贫血的骨髓造血功能[１０~１２]ꎮ尽管既往研究[１３]表明ＳＡＡ患者血清内源性ＴＰＯ水平明显升高ꎬ但对于初始ＩＳＴ反应较差的患者ꎬ应用ＴＰＯ能够取得临床疗效ꎮ艾曲波帕是一种口服促血小板生成素受体激动剂ꎬ既往用于治疗难治性ＩＴＰꎬ在２０１８年获得美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)批准用于治疗对ＩＳＴ反应差的ＳＡＡ患者ꎮ现将艾曲波帕在ＳＡＡ治疗中的应用最新研究进展综述如下ꎮ１㊀艾曲波帕单独应用治疗难治性ＳＡＡ㊀㊀在ＳＡＡ中应用艾曲波帕的初始目标是刺激残留干细胞的增殖ꎬ促进造血和提高血细胞计数ꎮ因为频繁的血小板输注(一周一次或两次)对持续性细胞减少症患者更具限制性ꎬ也影响生活质量ꎮ在艾曲波帕的应用中发现ꎬ多系血细胞计数恢复㊁骨髓细胞数量增加和ＣＤ３４＋骨髓细胞数量增加ꎬ确实表明了艾曲波帕的有效性ꎮ内源性ＴＰＯ水平很高似乎不会阻碍患者的恢复ꎬ这不同于促红细胞生成素的应用[１４]ꎮ因此ꎬ艾曲波帕可能通过其他机制在ＳＡＡ治疗中发挥作用ꎮ㊀㊀自从它被批准用于ＩＴＰ以及随后用于治疗ＳＡＡꎬ艾曲波帕的重要免疫调节特性就备受关注ꎮ在ＳＡＡ中ꎬ存在重要的免疫失调ꎬ包括调节性Ｔ细胞缺乏ꎻ促炎细胞因子和相关蛋白(ＴＨ１和ＴＨ１７)表达增加ꎻ白细胞介素￣２㊁干扰素￣γ(ＩＦＮ￣γ)和肿瘤坏死因子￣α(ＴＮＦ￣α)分泌增加ꎻ以及单克隆ＣＤ８＋细胞毒性Ｔ细胞扩增等[１５]ꎮ艾曲波帕可能通过增加调节性Ｔ细胞和Ｂ细胞㊁分泌转化生长因子￣β(ＴＧＦ￣β)㊁阻碍树突状细胞分化以及减少ＩＦＮ￣γ和ＴＮＦ￣α的释放ꎬ促进建立一个更为兼容的环境ꎬ以直接或间接地改善这些异常[１６]ꎮ这些作用主要是在免疫性血小板减少症中进行描述的ꎬ尽管在ＳＡＡ中也可能发生类似的作用ꎮ此外ꎬ血小板本身可能具有免疫调节能力ꎬ有助于再生障碍性贫血(ＡＡ)的免疫控制和全血细胞计数的恢复[１７]ꎮ儿科ＩＴＰ和ＡＡ的报告显示ꎬ随着艾曲波帕的持续使用ꎬ铁蛋白水平逐渐下降[１８]ꎮ尽管有报告[１９]显示铁螯合在缓解ＡＡ细胞减少症方面的益处ꎬ但其直接获益尚未确定ꎮ然而ꎬ减少多次输血患者的全身铁负荷是迫切需要的ꎬ以避免长期终末器官并发症ꎬ且可能有助于骨髓恢复ꎮ因此ꎬ艾曲波帕改善ＡＡ骨髓功能的机制很可能是多因素的ꎬ目前仍未明朗ꎮ目前多项报告和临床方案正在研究这种可能性ꎮ㊀㊀目前ꎬ在Ⅰ/ⅡⅡ期临床试验[２０]中应用单药艾曲波帕ꎬ２５例对初始ＩＳＴ无反应的ＳＡＡ患者接受艾曲波帕的递增剂量治疗ꎬ起始剂量为５０ｍｇ/ｄꎬ每２周增加２５ｍｇ/ｄ剂量ꎬ直至剂量达到１５０ｍｇ/ｄꎮ主要观察终点是３~４个月时有血液学反应ꎮ最终ꎬ１１例(４４％)患者获得了血液学反应ꎬ其中９例血小板缓解㊁９例中性粒细胞缓解㊁６例红系缓解(部分患者获得>１系的血象缓解)ꎮ在部分获得缓解的患者中ꎬ随着血象多系恢复ꎬ骨髓细胞数量也相应增加ꎬ表明艾曲波帕对ＨＳＣ有刺激作用ꎮ在另一项艾曲波帕剂量递增的拓展队列研究[２１]中(共纳入４３名患者)ꎬ缓解率保持在４０％左右ꎬ且多系改善持续可见ꎮ８例患者出现克隆演变ꎬ其中５例出现７号染色体缺失或部分缺失ꎮ克隆演变的累积发生率大约为１５％~２０％㊁ꎮ大多数核型异常通常在治疗开始的前６个月内出现ꎮ艾曲波帕耐受性良好ꎬ主要不良反应为上呼吸道感染㊁发热和肌肉骨骼疼痛[１５]ꎮ无一病例表现出骨髓网硬蛋白沉积和血栓形成的明显增加ꎮ在一些血液学反应更为明显的患者中ꎬ快速减量后停药是可能的ꎬ且多数并未复发[２１]ꎮ这些研究使得艾曲波帕获批作为单药治疗对初始ＩＳＴ反应差的ＳＡＡ患者ꎮ㊀㊀在一项Ⅱ期随访研究[２２]中ꎬ３９例难治性ＳＡＡ患者接受起始剂量为１５０ｍｇ/ｄ(无剂量递增)的艾曲波帕治疗ꎬ持续６个月ꎮ之所以选择这种设计ꎬ是因为在剂量递增型研究中ꎬ大多数的治疗反应发生在１５０ｍｇ/ｄꎬ这表明它是更为有效的剂量ꎮ治疗的持续时间从３~４个月延长到６个月ꎮ３９例中有１９例(４９％)在６个月时达到了血液学反应的标准ꎮ与剂量递增型研究相比ꎬ在６个月固定剂量研究中ꎬ大于１系的血液学反应更为常见ꎮ１８名患者在中位随访１２个月后达到缓解标准ꎬ其中１３例在艾曲波帕停药后血像没有明显下降ꎮ在停药复发的患者中ꎬ重新应用艾曲波帕后成功地重新获得了血细胞计数的恢复ꎮ㊀㊀在该队列中ꎬ３９例中有６例发生细胞遗传学异常ꎮ而且所有这些异常都发生在药物开始使用后的前６个月内ꎮ这些早期的细胞遗传学异常表明ꎬ艾曲波帕可能会刺激骨髓中先前存在的克隆ꎬ而导致其在前６个月的治疗期内出现ꎮ尽管克隆演变的累积发生率至今与既往研究并无差异ꎬ但这表明了一２９种因果关系ꎮ在入组时进行的全外显子组测序与血液学反应或克隆演变没有相关性[２３]ꎮ㊀㊀总之ꎬ对初始ＩＳＴ反应不佳的ＳＡＡ患者使用艾曲波帕的血液学反应率约为４０％~５０％ꎮ考虑到血液学的恢复能够更快㊁更明显ꎬ１５０ｍｇ/ｄ的起始剂量持续６个月似乎是最佳的ꎬ这使得大多数有反应者都能成功地停用艾曲波帕ꎮ到目前为止ꎬ在ＳＡＡ中ꎬ１５％~２０％的病例中见到的细胞遗传学异常与未使用艾曲波帕的ＩＳＴ方案相一致[１]ꎮ不过ꎬ对艾曲波帕治疗的患者进行更长时间的随访ꎬ对于明确其危险性具有重要意义ꎮ２㊀艾曲波帕与ＩＳＴ方案联合应用治疗ＳＡＡ㊀㊀艾曲波帕与一线治疗方案即ＩＳＴ方案(马ＡＴＧ/ＣｓＡ)联合应用治疗ＳＡＡꎬ用于不适合进行造血干细胞移植(ＨＳＣＴ)的患者(缺少供体㊁高龄㊁合并症和/或患者选择)[２４]ꎮ该３药方案结合了２种免疫抑制剂和一种骨髓刺激剂ꎬ以及解决马ＡＴＧ/ＣＳＡ的局限性ꎬ即反应率为６０％~７０％ꎬ仅少数人完全缓解(既往约１０％)ꎬ高复发率(约１/３的反应者)和长期克隆演变(约１５％)[１]ꎮ观察的主要终点是治疗后６个月时３０％或者更高的完全缓解率[１]ꎮ艾曲波帕的起始剂量选择了１５０ｍｇ/ｄ与ＩＳＴ联用共计６个月ꎮ肝功能异常在马ＡＴＧ/ＣｓＡ应用中很常见ꎬ而艾曲波帕应用中只有１０％的患者观察到这一毒性反应[２５]ꎮ因此ꎬ在３０名患者的初始队列(队列１)中ꎬ艾曲波帕在ＩＳＴ后延迟２周直到肝功能正常或接近正常才开始应用ꎮ在这一组中ꎬ总血液学反应率为８０％ꎬ其中完全缓解率为３３％ꎮ在随后３１名患者的队列(队列２)中ꎬ艾曲波帕于ｄ１４开始应用ꎬ考虑到长期应用该药可能引起克隆演变ꎬ持续时间缩短为３个月ꎮ在队列２中ꎬ６个月的总体反应率为８７％ꎬ其中完全缓解率为２６％ꎮ完全缓解率的轻度下降ꎬ以及在３~６个月之间的一些血液学反应消失ꎬ导致在随后３１名患者的队列(队列３)中继续进行６个月的疗程ꎮ基于前２个队列研究的经验ꎬ对联合用药引起肝脏毒性增加的担忧有所减轻ꎬ在这一组ꎬ艾曲波帕于ｄ１与ＩＳＴ开始联用ꎮ该组在６个月时总血液学反应率为９５％ꎬ完全缓解率为５８％ꎮ最近的队列３研究结果相当于既往完全缓解率(约１０％)的近６倍ꎬ队列１和２完全缓解率的近２倍ꎮ在ｄ１同时开始应用所有药物似乎是最佳选择ꎮ在本研究的所有队列中ꎬ血细胞计数恢复更快㊁输血负担减少和医院就诊次数减少ꎬ生活质量得到了提高[２４]ꎮ辅助实验室化验结果显示ꎬ与入组样本相比ꎬ治疗后体外骨髓祖细胞增加ꎬ表明骨髓功能恢复得更接近正常[２４]ꎮ所有队列(ｎ＝９２)在６个月时的总血液学反应率为８７％ꎬ完全缓解率为３９％ꎬ达到了该方案的主要终点ꎬ即６个月时完全缓解率为３０％或更高ꎮ㊀㊀复发和克隆演变的随访时间相对较短(中位随访期为１８个月)ꎮ在第１队列及第２队列中ꎬＣｓＡ在６个月时停药ꎻ这导致其复发率为５４％ꎬ这高于仅用ＩＳＴ观察到的既往复发率[２６]ꎮ因此ꎬ在第２队列中修改了方案ꎬ允许在６个月后(共计２年)继续使用低剂量的ＣｓＡ(２ｍｇ/ｋｇ)ꎬ从而使得复发率降低到１５％左右[１８]ꎮ选择了２ｍｇ/ｋｇ的剂量ꎬ因为根据以往的经验ꎬ该剂量与复发率降低相关[６]ꎮ到目前为止ꎬ联合艾曲波帕的ＳＡＡ患者的克隆演变的２年累计发生率约为８％ꎬ与未应用艾曲波帕㊁在相同时间点的历史数据相同ꎬ相比之下ꎬ前者更为有利[１８]ꎮ多数细胞遗传学异常在最初的６个月就已经被早期检测出来了ꎬ这在难治性ＳＡＡ中艾曲波帕的初步试验研究[２４]中也观察到ꎮ在某些情况下ꎬ核型异常与(血细胞)计数偏低或骨髓增生异常并无关联ꎬ有时是一过性的ꎮ治疗前骨髓细胞的分子学辅助分析与血液学反应或克隆演变风险无关ꎮ这一观察结果与先前报道一致ꎬ在先前报道[２７]中ꎬ治疗前突变状态与结果并不普遍相关ꎮ在１８个月的中位随访期后ꎬ所有队列的总生存率为９７％ꎬ而干细胞移植的总生存率为９９％[１８]ꎮ㊀㊀虽然还存在一些问题ꎬ比如长期服用艾曲波帕和环孢素的安全性还不清楚ꎬ但将艾曲波帕与马ＡＴＧ/ＣＳＡ联合应用的结果是非常令人鼓舞的ꎬ３药方案与血液学反应的持久性(无复发和克隆进化)相关[２８]ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ艾曲波帕能够补充和完善ＳＡＡ的治疗手段ꎮ艾曲波帕目前已被批准作为单一药物治疗对初始免疫抑制反应不佳的患者ꎮ３药联合方案治疗旨在减少对初始ＩＳＴ无反应的难治性患者以及更快地实现脱离输血ꎮ在３药方案中加用雄激素或其他生长因子(Ｇ￣ＣＳＦ㊁促红细胞生成素)可能进一步改善骨髓功能和恢复血细胞计数ꎬ另外ꎬ对于初始单独应用ＩＳＴ的复发和难治性患者ꎬ３药联合用药作为其治疗的第二挽救手段是否可行?对初始３药方案无反应的患者能否受益于ＩＳＴ的第二个疗程?这些可能性很有可能在临床研究方案中进行调查和研究ꎮ不过鉴于该方案的总体反应率和完全缓解率较高ꎬ值得进一步推广ꎮ㊀㊀临床应用艾曲波帕时需要明确复发和克隆演变的长期危险ꎮ如果在最佳剂量(１５０ｍｇ)治疗６个３９月时未观察到任何反应ꎬ考虑到风险/益处以及长期持续使用可能促进克隆演变ꎬ应停止使用艾曲波帕ꎮ在有反应的患者中ꎬ尤其是在血细胞计数恢复明显和/或计数稳定至少６个月的情况下ꎬ应尝试停用艾曲波帕ꎮ必须严格遵循与艾曲波帕相关的饮食限制以获得最佳的药物疗效ꎬ因为无法监测药物水平ꎮ参考文献:[１]ＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰꎬＹｏｕｎｇＮＳ.ＨｏｗＩｔｒｅａｔａｃｑｕｉｒｅｄａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１２０(６):１１８５￣１１９６.[２]ＦｒｉｃｋｈｏｆｅｎＮꎬＨｅｉｍｐｅｌＨꎬＫａｌｔｗａｓｓｅｒＪＰꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ:１１￣ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｏｆａｒａｎ￣ｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｏｆａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００３ꎬ１０１(４):１２３６￣１２４２.[３]ＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰꎬＷｕＣＯꎬＮｕｎｅｚＯꎬｅｔａｌ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｅｖｅｒｅａｐｌａｓ￣ｔｉｃａｎｅｍｉａｗｉｔｈａｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｈｏｒｓｅａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅꎬｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｓｉｒｏｌｉｍｕｓ:ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２００９ꎬ９４(３):３４８￣３５４. [４]ＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰꎬＲｉｏｓＯꎬＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｆｔｅｒａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｄｅｌａｙｓｂｕｔｄｏｅｓｎｏｔｐｒｅ￣ｖｅｎｔｒｅｌａｐｓｅｉｎｓｅｖｅｒｅａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ[Ｊ].ＡｍＪＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ８９(６):５７１￣５７４.[５]ＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰꎬＴｏｗｎｓｌｅｙＤꎬＤｕｍｉｔｒｉｕＢꎬｅｔａｌ.Ｍｏｄｅｒａｔｅ￣ｄｏｓｅｃｙ￣ｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅｆｏｒｓｅｖｅｒｅａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａｈａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｄｏｅｓｎｏｔｐｒｅｖｅｎｔｒｅｌａｐｓｅａｎｄｃｌｏｎａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１４ꎬ１２４(１８):２８２０￣２８２３.[６]ＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰꎬＮｕｎｅｚＯꎬＹｏｕｎｇＮＳ.Ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｒａｂｂｉｔａｎｔｉ￣ｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｄｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅ￣ｆｒａｃｔｏｒｙｓｅｖｅｒｅａｐｌａｓｔｉｃａｎａｅｍｉａ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２００６ꎬ１３３(６):６２２￣６２７.[７]ＣｌｅＤＶꎬＡｔｔａＥＨꎬＤｉａｓＤＳＰꎬｅｔａｌ.Ｒａｂｂｉｔａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｄｏｓｅｄｏｅｓｎｏｔａｆｆｅｃｔｒｅｓｐｏｎｓｅｏｒｓｕｒｖｉｖａｌａｓｆｉｒｓｔ￣ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｃ￣ｑｕｉｒｅｄａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ:ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡｎｎＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ９７(１１):２０３９￣２０４６.[８]ＨａｙａｋａｗａＪꎬＫａｎｄａＪꎬＡｋａｈｏｓｈｉＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｗｉｔｈｒａｂｂｉｔａｎｄｈｏｒｓｅａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｆｏｒａｐｌａｓｔｉｃａｎｅ￣ｍｉａ[Ｊ].ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ１０５(５):５７８￣５８６. [９]ＩｍｂａｃｈＰꎬＣｒｏｗｔｈｅｒＭ.Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ￣ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｐｒｉ￣ｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１１ꎬ３６５(８):７３４￣７４１.[１０]ＹｏｓｈｉｈａｒａＨꎬＡｒａｉＦꎬＨｏｓｏｋａｗａＫꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ/ＭＰＬｓｉｇｎａｌｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｅｓｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｉｎｔｅｒａｃ￣ｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃｎｉｃｈｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｔｅｍＣｅｌｌꎬ２００７ꎬ１(６):６８５￣６９７.[１１]ＱｉａｎＨꎬＢｕｚａ￣ＶｉｄａｓＮꎬＨｙｌａｎｄＣＤꎬｅｔａｌ.Ｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｏｆｔｈｒｏｍ￣ｂｏｐｏｉｅｔｉｎｉｎｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇａｄｕｌｔｑｕｉｅｓｃｅｎｔｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｔｅｍＣｅｌｌꎬ２００７ꎬ１(６):６７１￣６８４.[１２]ＢａｌｌｍａｉｅｒＭꎬＧｅｒｍｅｓｈａｕｓｅｎＭꎬＫｒｕｋｅｍｅｉｅｒＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉ￣ｅｔｉｎｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｎｏｒｍａｌｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓｉｎｈｕ￣ｍａｎｓ:ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ[Ｊ].ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉꎬ２００３ꎬ９９６(１):１７￣２５.[１３]ＦｅｎｇＸꎬＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰꎬＷｕＣＯꎬｅｔａｌ.Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｔｕｒｅｐｒｏｆｉｌｅｓｉｎａｃｑｕｉｒｅｄａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａａｎｄｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１１ꎬ９６(４):６０２￣６０６.[１４]Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ￣ＬｉｎｄｂｅｒｇＥ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎｉｎｔｈｅｍｙｅｌｏｄｙｓ￣ｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ２０５ｐａｔｉｅｎｔｓｆｒｏｍ１７ｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ１９９５ꎬ８９(１):６７￣７１.[１５]ＫｏｒｄａｓｔｉＳꎬＣｏｓｔａｎｔｉｎｉＢꎬＳｅｉｄｌＴꎬｅｔａｌ.ＤｅｅｐｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇｏｆＴｒｅｇｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓａｎｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｔｕｒｅｆｏｒｉｄｉｏｐａｔｈｉｃａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｓｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２８(９):１１９３￣１２０５.[１６]ＳｃｈｉｆｆｅｒｌｉＡꎬＫｕｈｎｅＴ.Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ:ａｎｅｗｉｍｍｕｎｅｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｓｔｒａｔｅｇｙｉｎｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ[Ｊ].Ｓｅ￣ｍｉｎＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(ｓｕｐｐｌ１):Ｓ３１￣Ｓ３４.[１７]ＳａｄａｌｌａｈＳꎬＡｍｉｃａｒｅｌｌａＦꎬＥｋｅｎＣꎬｅｔａｌ.ＥｃｔｏｓｏｍｅｓｒｅｌｅａｓｅｄｂｙｐｌａｔｅｌｅｔｓｉｎｄｕｃｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＣＤ４１ＴｃｅｌｌｓｉｎｔｏＴｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔꎬ２０１４ꎬ１１２(６):１２１９￣１２２９. [１８]ＺｈａｏＺꎬＳｕｎＱꎬＳｏｋｏｌｌＬＪꎬｅｔａｌ.Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇｍｏｂｉｌｉｚｅｓｉｒｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１８ꎬ１３１(２１):２３９９￣２４０２.[１９]ＢａｎｅｒｊｅｅＡꎬＭｉｆｓｕｄＮＡꎬＢｉｒｄＲꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｏｒａｌｉｒｏｎｃｈｅｌａｔｏｒｄｅ￣ｆｅｒａｓｉｒｏｘｉｎｈｉｂｉｔｓＮＦ￣ｋＢｍｅｄｉａｔｅｄｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈｏｕｔｉｍｐａｃ￣ｔｉｎｇｏｎｐｒｏｘｉｍａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａａｎｄａｐｌａｓｔｉｃａｎａｅｍｉａ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ１６８(４):５７６￣５８２. [２０]ＯｌｎｅｓＭＪꎬＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰꎬＣａｌｖｏＫＲꎬｅｔａｌ.Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇａｎｄｉｍ￣ｐｒｏｖｅｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１２ꎬ３６７(１):１１￣１９.[２１]ＤｅｓｍｏｎｄＲꎬＴｏｗｎｓｌｅｙＤＭꎬＤｕｍｉｔｒｉｕＢꎬｅｔａｌ.Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇｒｅ￣ｓｔｏｒｅｓｔｒｉｌｉｎｅａｇｅｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｅｖｅｒｅａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａｔｈａｔｃａｎｂｅｓｕｓｔａｉｎｅｄｏｎｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１４ꎬ１２３(１２):１８１８￣１８２５.[２２]ＷｉｎｋｌｅｒＴꎬＣｏｏｐｅｒＪＮꎬＴｏｗｎｓｌｅｙＤＭꎬｅｔａｌ.Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇｆｏｒｒｅ￣ｆｒａｃｔｏｒｙｓｅｖｅｒｅａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ:ｄｏｓｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎｓꎬｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐꎬｃｌｏｎａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｉｎｇ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１７ꎬ１３０(ｓｕｐｐｌ１):７７７.[２３]ＣｏｏｐｅｒＪＮꎬＹｏｕｎｇＮＳ.Ｃｌｏｎａｌｉｔｙｉｎｃｏｎｔｅｘｔ:ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｌｏｎｅｓｉｎｔｈｅｉｒｍａｒｒｏｗｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１７ꎬ１３０(２２):２３６３￣２３７２.[２４]ＴｏｗｎｓｌｅｙＤＭꎬＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰꎬＷｉｎｋｌｅｒＴꎬｅｔａｌ.Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇａｄｄ￣ｅｄｔｏｓｔａｎｄａｒｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｆｏｒａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１７ꎬ３７６(１６):１５４０￣１５５０.[２５]ＷｏｎｇＲＳＭꎬＳａｌｅｈＭＮꎬＫｈｅｌｉｆＡꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃ/ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔＩＴＰｗｉｔｈｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ:ｆｉ￣ｎａｌｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＥＸＴＥＮＤｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１７ꎬ１３０(２３):２５２７￣２５３６.[２６]ＹｏｕｎｇＮＳꎬＣａｌａｄｏＲＴꎬＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰ.Ｃｕｒｒｅｎｔｃｏｎｃｅｐｔｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００６ꎬ１０８(８):２５０９￣２５１９.[２７]ＫｕｌａｓｅｋａｒａｒａｊＡＧꎬＪｉａｎｇＪꎬＳｍｉｔｈＡＥꎬｅｔａｌ.Ｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｉ￣ｄｅｎｔｉｆｙａｓｕｂｇｒｏｕｐｏｆａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｍｙｅｌ￣ｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１４ꎬ１２４(１７):２６９８￣２７０４. [２８]ＳｃｈｅｉｎｂｅｒｇＰ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｒｅｓｕｌｔｓｏｆｍｅｄｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｑｕｉｒｅｄａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ:ａｒｅｐａｔｉｅｎｔｓｃｕｒｅｄ[Ｊ].Ｈｅ￣ｍａｔｏｌＯｎｃｏｌＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍꎬ２０１８ꎬ３２(４):６０９￣６１８.(收稿日期:２０１９￣０２￣０１)４９。

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ASH关于EPAG的报告1
Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia Accelerates Count Recovery and Increases Response Rates
Danielle M. Townsley, MD1, Bogdan Dumitriu, MD1, Phillip Scheinberg, MD2*, Ronan Desmond, MD, FRCPath3, Xingmin Feng, PhD1, Olga Rios, RN1*, Barbara Weinstein, RN1*, Janet Valdez, PA-C1*, Thomas Winkler, MD1*, Marie Desierto, BS1*, Harshraj Leuva, MBBS1*, Colin Wu, PhD4*, Katherine R. Calvo, MD, PhD5, Andre Larochelle, MD, PhD1, Cynthia E. Dunbar, MD1 and Neal S. Young, MD1
对于ITP患者，应用EPAG剂量小，停药易复发。这与SAA明显不同，这可能与发病与药物作用机制有关
EPAG的不良反应
一般不良反应
EPAG的不良反应
可能的特殊事件
骨髓纤维化未发现骨髓纤维化，每六个月进行骨髓活检，中位随访期 13个月（3-51）
静脉血栓用药期间未发现血栓事件；1例患者EPAG停药14个月发生深静脉血栓（ANC、HGB正常、PLT60 ×109/L ）
基线特征（N=25+18）年龄（岁）最近IST时间间隔（月） IST治疗次数 IST治疗反应输血依赖 PNH克隆血常规(中位数)
患者一般情况
44（17-77） 9（6-117）
2（1-4）原发难治77%（33例），继发难治23%（10例）
红细胞93%，血小板98% 60%（26例）
血小板8×109/L，血红蛋白79g/L，ANC0.57×109/L
ASH关于EPAG的报告3
Impact of Eltrombopag on Expansion of Clones with Somatic Mutations in Refractory Aplastic Anemia
Bhumika J. Patel, Bartlomiej Przychodzen, MSc1, Michael J. Clemente, Cassandra M. Hirsch1, Tomas Radivoyevitch, PhD3, Swapna Thota, MD, Aziz Nazha, MD, Hetty E. Carraway, MD, MBA, Mikkael A. Sekeres, MD, MS and Jaroslaw P. Maciejewski, MD, PhD
治疗前
1
CEBPA(53%)
2
BCOR(8%)
3

EZH2(2%)
4
-
5
-
6
-
7
-
治疗后
CEBPA(65%) BCOR(21%) EZH2(8%)+RUNX1+U2AF1
CEBPA CEBPA BOCR DNMT3A+UWAF1(large clone)
随访
HR
AML
关于EPAG的几点想法
EPAG治疗难治性SAA与对照组相比，克隆演变、体细胞基因突变尤其是7号染色体突变有无显著性差别？
一般情况
对象 13例IST难治性SAA
治疗时间 EPAG治疗时间85周
治疗效果有效率46%（6/13）
ASH关于EPAG的报告3
Impact of Eltrombopag on Expansion of Clones with Somatic Mutations in Refractory Aplastic Anemia
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
入选标准
年龄＞12岁至少1疗程IST难治 IST后时间间隔6个月以上血小板＜30 ×109/L 除外FA、DC及其他骨髓衰竭疾病
给药方案
起始剂量50mg/日，如血小板较治疗前未能增加20×109/L，则每2周增加剂量25mg，直至150mg/日
Eltrombopag与重型再生障碍性贫血
李洋
Eltrombopag(EPAG)和c-MPL EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的
疗效 EPAG的不良反应 EPAG与克隆演变 ASH相关报道几点想法
EPAG和c-MPL
•c-MPL的表达 •EPAG特性 •信号传导途径
ASH关于EPAG的报告1
所有VSAA患者（n=23）ANC＞500×109/L 的中位时间为47天
不良事件 2例患者出现严重皮肤反应停用EPAG 4例因难治于6月前出组 2例因进展为MDS于6月前出组
克隆演变中位随访15个月，7例突变 -7或7q- ×4， complex (t(3;3)(q21;q26), -7)×1 13q- ×1 （＋6，＋15）×1
ASH关于EPAG的报告2
The Thrombopoietin Receptor Agonist Eltrombopag Has DNA Repair Activity in Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells
Patali S. Cheruku, B.Sc. Ayla Cash, B.Sc., Cynthia E. Dunbar, M.D., Neal S. Young, M.D. and Andre Larochelle, M.D., Ph.D.
研究对象初治SAA（N=88）中位年龄31岁 26%VSAA 34%患者PNH克隆＞1%
给药方案：hATG/CsA＋EPAG 1组（n=30）150mg，d14-6mos 2组（n=31）150mg，d14-3mos 3组（n=27）150mg，d1-6mos
研究终点：治疗后 6月获得CR
ASH关于EPAG的报告1
原始粒细胞增多无。另，一项EPAG治疗98例高危MDS/AML的临床试验中未发现有疾病进展趋势；而另一血小板受体激动剂romiplostim因在治疗低危和中危-1MDS的临床试验中，因进展为AML病例较多而终止实验）
EPAG与克隆演变
克隆演变发生率18.6%（8/43），多为EPAG治疗无效者；治疗后3月克隆即可检测到 7号染色体突变者共5例，全部为治疗无效者，7号染色体突变发生率11.6% 2例13号染色体突变均为治疗有效者
EPAG治疗初治SAA，疗程多长最为合适？ EPAG治疗FA的前景如何？
END
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
A:16周研究终点及B:长期随访疗效评价
单系反应12人双系反应4人三系反应1人
单系反应9人双系反应2人三系反应7人
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
停药对疗效的影响
A患者因治疗无效停药，停药4周后出现血液学反应，未经其他治疗，血小板15-20×109/L超过4个月 B患者红细胞输注依赖，治疗16周评价无效而停药，后网织红细胞持续升高、脱离输血，血红蛋白升至100g/L C患者治疗10周因白内障停药，保持三系血液学反应3.5年 D 5名获得三系血液学反应患者用药28.5月（9-37）后减量至停药，随访 13个月（1-15）其血常规水平均保持稳定
研究终点
时间 12-16周血液学反应的标准血小板高于基线值20×109/L或脱离输注8周（对输血依赖者）；治疗前血红蛋白＜90g/L者须升高15g/L或连续8周时间内输血次数减少4次；ANC＜0.5 ×109/L者须翻倍，或绝对值升高0.5 ×109/L
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
G-CSF动员
不同细胞因子培养 •SCF+Flt3-L •SCF+Flt3-L+TPO •SCF+Flt3-L+ EPAG
2Gγ照射
健康志愿者
CD34+细胞
培养后的 CD34+细胞
照射后细胞移植小鼠
ASH关于EPAG的报告2
SF：SCF+Flt3-L ； SFT：SF +TPO；SFE：SF+ EPAG