手性制药技术
第4章手性制药技术
第四章手性制药技术4.1 概述4.1.1 手性及其标记1、手性手性（chirality）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语，是指一个实物与其镜中的影像不能重合的性质，正如我们的左、右手互为镜像却永远不能重合。
如果化合物的实物和其镜像不能重合，则这个分子具有手性，就是手性分子。
反之，实物和镜像能重合，此物质是非手性的，无旋光性。
表示分子的立体结构关系可用透视式和费歇尔投影式（图4－1）。
透视式用实楔和虚楔，实楔代表指向纸前，虚楔代表指向纸后。
费歇尔的投影规则是：（1）把手性C原子置于纸面，用横竖两线交点代表C原子；（2）投影时竖线上的取代基在纸面的下方，横线的取代基在纸面的上方；（3）习惯上把含C原子的基团放在竖线方向，并把“最大”的取代基（编号最小的基团）放在上端。
COOH镜面费歇尔投影式透视式HOCOOHCH3HCCOOH3图4－1 乳酸的透视式（左）和费歇尔投影式（右）具有药理活性的手性化合物就是手性药物。
目前临床使用的药物相当一部分具有手性，其药理作用是通过与酶、核酸等手性大分子进行严格的手性匹配，产生分子识别而实现的。
为了使药物对人体内的各种酶、核酸有识别和选择性，就要选择与之匹配的药物的立体结构。
2、手性的种类手性化合物根据其不对称元素的不同，又有四面体中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性之分，它们的构型的定义方法也根据不对称元素的不同而各有不同。
（1）四面体中心手性绝大部分手性化合物是四面体中心手性的，当一个原子上连接的四个原子或基团（包括孤对电子）不同时，这个原子就是中心手心原子。
假设中心手性原子C上连接有四个不同基团x、y、z、w，其中x > y > z > w，如果从C到w的方向看，x→y→z 是顺时针方向，则这个碳的构型被定义为R；否则，就定义为S。
C x zRC xS（2） 轴手性对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称之为轴手性体系。
手性分离技术在制药领域中的应用研究
手性分离技术在制药领域中的应用研究手性分离是指将手性混合物中的左右手异构体分离出来的过程，它在很多领域中都有应用，尤其是在制药领域。
因为许多药物分子都是手性分子，所以如何快速有效地分离药物的左右手异构体，成为了制药工业中的一个重要研究方向。
本文将介绍手性分离技术在制药领域中的应用研究。
一、手性分离技术的原理手性分离技术的原理基于手性分子的左右手异构体之间的差异性。
因为左右手异构体的物理、化学性质不同，分子结构也不同，所以可以通过化学、物理方法来分离它们。
化学方法包括：结构化学异构体分离、光谱法分离、化合物对手性配体分离等。
物理方法包括：手性色谱法分离、手性晶体分离、手性溶液分离、手性分子筛法分离等。
这些方法各有优缺点，选择合适的分离方法需要根据具体情况进行分析。
二、手性分离技术在制药领域中的应用1、左右手异构体对药效的影响手性分子的左右手异构体的物理、化学性质不同，因此在生物体内的性能表现也会不同。
例如，庆大霉素的左右手异构体，左旋庆大霉素具有较强的毒性，而右旋庆大霉素则具有治疗效果。
另外，对于大多数药物而言，右旋体和左旋体显然含量不同，肯定对体内生物代谢产生影响，所以必须分离得到想要的纯度来保证药效。
2、手性分离技术在制药领域中主要应用手性分离技术在制药领域的应用主要涉及以下几个方面：①药品纯度提高：手性分离技术可以将药物的左右手异构体进行分离，从而提高药品的纯度，保证药效。
②新型药物研发：手性药物研发需要手性化学合成和分离技术的共同支持。
手性化学合成为制备药物提供了一种新的途径，但大量的手性化合物需要分离纯化，来制备具有药效的单一手性体，尤其是新型药物的研发。
手性分离技术可以快速地分离手性异构体，提高研发效率。
③生产成本降低：药品的制造成本会随着药品性质的复杂而增加，纯化欠佳的药品往往会导致不必要的废物和损失。
手性分离技术能够有效去除废物毒性成分，提高药品成本与收益比。
三、手性分离技术在制药领域中的发展趋势随着制药产业的快速发展，手性分离技术在该领域中的应用也不断加深。
手性制药技术
顺时针：R构型
逆时针：S构型
第一节 概 述
二、对映异构体与非对映异构体
1、对映异构体 互为镜像关系的立体异构体。 2、非对映异构体 具有两个或多个手性中心，并且互相不为镜像的立体异
构体。
如：化合物2,3,4-三羟基丁醛
第一节 概 述
第一节 概 述
三、消旋体
1、内消旋化合物 若两个分子内具有两个或多个手性中心，同时又有对称 面时，二者能够重合，称为内消旋化合物。
OH
(R)-DAIB:
HO
手性烯醇盐
R1
非手 性醛
R * 手性烯丙基金属试剂 OH
第二节 化学制备手性药物
4、双不对称合成反应
底物* 试剂* 产物*
如：手性底物与手性的烯醇硼试剂反应
R* MeOOC CHO
OB(C4H9)2
MeOOC BuMe2SiO R= H OH
R
+
MeOOC OH
R
R*= BuMe2SiO H
>100:1
液相色谱法
直接色谱拆分法
手性流动相添加剂法
手性固定相法 超临界色谱法 毛细管电泳法
第二节 化学制备手性药物
手性固定相法拆分
脉冲速度
手性固定相
移动相
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
第二节 化学制备手性药物
3、动力学拆分
R kR kS P
R，P，S，Q
kR>>kS R 分离 P，S
第二节 化学制备手性药物
手性底物控制反应的实例：
O O O
1.LDA 2.H2C=CHCH 2Br
OLi N N Me
O
手性药物和手性分离技术在药物研发中的应用
手性药物和手性分离技术在药物研发中的应用在药物研发领域中，手性药物和手性分离技术是两个十分重要的概念。
手性指的是分子具有的立体异构体，即左旋和右旋两种形式。
这种分子异构体的存在对药物的治疗作用和毒副作用有着重要的影响。
因此，对手性药物的研究和合成方法的选择都要考虑这个问题。
手性药物的研究和合成方法在药物研发过程中，科学家们研究的不仅仅是分子本身，还包括分子的立体异构体。
药物分子的立体异构体在体内的代谢、吸收和作用机制等方面均有影响。
例如，地匹哌酮是一种旋光性药物，其中左旋异构体有镇痛作用，右旋异构体则具有镇静和肌肉松弛的作用。
又如西布曲明，虽然是一种非手性药物，但是它本身可以代谢成具有不同药理作用的母化合物。
相对于非手性药物，手性药物的研究和开发则更具有挑战性。
因为手性药物的立体异构体在生物体内会产生不同的作用，所以只有研究出合适的合成方法才能使得手性药物的合成更加有效。
例如利多卡因和布比卡因，都是一种局部麻醉剂，但是分别包含左旋和右旋异构体。
如果选用不当的合成方法，则可能导致对药物活性产生负面的影响。
手性药物研发的过程中，科学家们还需要了解药物的作用机理，因为立体异构体可能会影响药物的作用方式。
在很多情况下，开发出合适的手性药物需要经过试错，这也是制约手性药物研发的一个难题。
不过，随着科技的发展，研究人员也在不断努力尝试开发新的方法，以提高手性药物合成的效率和质量。
手性分离技术手性分离技术是一种将药物分子的立体异构体分离开来的方法。
手性分离技术通常包括晶体分离、手性色谱和毒用抗体等方法。
晶体分离法：利用晶体的尺寸限制，选择适当的晶体使其中只能产生一种立体异构体的晶体被保留下来，而另一种立体异构体因无法晶化而被分离出来。
这种方法是一种比较简单有效的手性分离方法，但是由于该方法对晶体的选择和合成条件有较高的要求，所以选用晶体分离法时需要较为谨慎。
手性色谱法：利用液相色谱或气相色谱系统进行手性分离。
什么叫手性药物_手性药物是什么
什么叫手性药物_手性药物是什么手性药物可能你连听都没听过，更不可能知道什么叫手性药物，那么你知道什么叫手性药物吗?下面是店铺为你整理的什么叫手性药物的相关内容，希望对你有用!手性药物的概念手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。
作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。
目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。
含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。
当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。
绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。
药物分子必须与受体(起反应的物质)分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如右手只能带右手套一样。
因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。
手性药物的合成方法从天然产物中提取是获得手性药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能够获得大量的低价药物。
外消旋体拆分法的化学拆分需要选择适当的溶剂，更为关键的是找出一个很合适的拆分剂是这是十分困难的。
对外消旋底物进行不对称水解拆分制备手性化合物缺点是必需先合成外消旋目标产物，拆分的最高收率不会超过50%。
酶催化手性药物合成与化学法相比，微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。
然而，有些生物催化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。
具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点。
化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物质。
虽然在某些情况他们可以回收重新使用。
但试剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。
不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性性药物的方法。
手性药物分离分析技术概况
手性药物分离分析技术概况手性药物是指具有立体异构性质的药物，它们的左右对称体被称为对映体。
由于对映体的结构和性质存在差异，它们对体内的相互作用和药效也可能有显著影响。
因此，对手性药物进行分离分析是药物研究和制备过程中非常重要的一环。
手性药物的分离分析技术包括物理分离方法和化学分析方法。
物理分离方法是基于对映体之间物理性质的差异进行区分，常用的技术包括手性色谱、手性电泳和手性萃取。
化学分析方法则是通过制备具有对映体选择性的试剂进行分析，包括手性固相微萃取、手性气相色谱和核磁共振等。
手性色谱是分离分析手性药物常用的技术之一，包括手性高效液相色谱（HPLC）、手性毛细管电泳（CE）和手性薄层色谱（TLC）。
其中，HPLC是最常用的手性色谱技术。
它利用手性色谱柱上的膜相对对映体进行区分，可分离不同的对映体。
HPLC分离手性药物的条件包括手性色谱柱类型、流动相组成和温度控制等。
手性电泳是基于电泳效应进行分离，包括毛细管区带电泳和开管电泳。
手性电泳技术能够快速分离对映体，具有高效、高分辨率和低样品消耗的特点。
手性萃取是通过特定的手性选择性试剂将对映体分离出来，常用的手性萃取试剂包括环糊精和几丁聚糖等。
手性萃取技术通常结合其他分析方法进行测定。
手性固相微萃取是一种基于固相萃取原理的手性分离技术，它利用手性固相微柱提取对映体物质，再通过其他方法进行分析。
它具有简单、灵敏和高效的特点。
手性气相色谱是通过将样品分离的物质与手性气相色谱柱上的手性烷基硅氧烷相互作用，达到对映体的分离。
手性气相色谱具有高分辨率、高灵敏度和高选择性。
核磁共振是通过核磁共振技术对手性药物进行分析，其中最常用的是氢核磁共振技术。
核磁共振技术能够提供对映体的结构、构象和化学位移等信息。
同时，光谱仪也可以通过测定两个对映体的旋光度差异进行分析。
总之，手性药物分离分析技术是药物研究和制备过程中必不可少的技术。
通过选择适当的分离技术，可以有效地分离对映体，获得具有高纯度的手性药物，并研究其生物活性和作用机制。
手性药物合成技术的绿色化研究
手性药物合成技术的绿色化研究一、手性药物概述手性药物是指由手性分子构成的药物，包括左旋与右旋异构体。
这些药物在生物体内的效果和代谢机制有很大差异，因此对其手性纯度要求相当高。
手性药物在药学、化学、医学等多个领域具有广泛应用，且在医疗中的应用越来越重要。
例如，糖尿病药物、抗癌药物等。
然而，传统的合成手法存在很大的环境影响和安全风险，因此迫切需要寻求一种绿色合成手法来提高生产效率并减少对环境的影响。
二、手性药物合成技术的绿色化(一)酶催化手性合成技术酶催化方法是利用天然和重组酶催化手性合成的技术。
这种方法有许多优点，如反应速度快、对环境的巨大影响较小、产物纯度高等，被视为一种绿色的手性化学合成技术。
许多酶催化反应已被成功应用于手性药物的合成。
如在去甲肾上腺素和多巴胺的合成中，使用了酪氨酸羟化酶和类肌酸酐酸化酶等酶催化反应。
(二)金属有机骨架材料手性分离技术金属有机骨架材料(MOFs)是具有大孔径和高表面积的新型多孔晶体材料。
该技术的优点在于可以在可控条件下，优势互补，以获得高效的手性分离。
特别是在制备放射性核素药物的过程中，手性分离技术是必不可少的一环。
在铂类抗癌药物合成中，也使用了该技术对其进行手性分离（三）基于可持续发展的手性化学合成在手性化学合成中，绿色化技术的开发取得了重大进展。
例如，绿色催化剂和可再生的和有效的溶剂的应用，以及废弃物和二氧化碳的回收和利用，这些技术极大地提高了合成效率和产品纯度。
通过开发和应用这些可持续发展的绿色技术，可以在环保和经济收益方面取得双赢。
三、绿色化技术在手性药物合成中的优势(一)减少有害废弃物的产生绿色化技术在手性化学合成中使用，可以减少有害废弃物的产生。
例如，通过开发高效的催化剂和溶剂系统，可以将反应废物降至最低。
通过这种方式，可以显著减少有害气体的排放和废水的排放，减少对环境的污染。
(二)提高反应效率和产物纯度绿色化技术还可以提高反应效率和产物纯度。
例如，在酶催化反应中，催化剂的使用可以使反应速度大大加快，提高产物纯度。
手性分离技术在制药工业中的应用
手性分离技术在制药工业中的应用随着生物医学技术的发展，制药工业已成为一个规模庞大的行业，为全球人民的健康事业做出了巨大的贡献。
对于制药行业而言，手性分离技术是最重要的技术之一，其在药物研制和制造中的应用广泛，数不胜数。
本文将探讨手性分离技术在制药工业中的应用。
手性分离技术的概念手性（chirality）指的是某个物质的分子结构中存在的样式非对称性质。
手性分离技术是一种基于此道理的技术，它是指将手性化合物从混合体中分离出来的方法，以生成纯单体化合物。
举个例子来说，药物涉及到的化合物中大部分都是手性化合物，其中左旋和右旋异构体的药效、代谢和副作用等都大不相同。
因此，对于药物研究来说，手性分离技术是非常关键的。
手性分离技术的方法手性分离技术可以通过手性物质之间的互相作用实现。
例如，手性分离技术中最常见的方法是通过手性催化剂或手性色谱柱等分离手性化合物。
这些催化剂或色谱柱能够选择性地抓住异构体，实现分离。
而手性催化剂的左右手性也是非常重要的，其选择性的结果直接影响到分离结果。
手性分离技术在制药工业中有着非常广泛的应用，其中一些例子如下：药物研究和开发对于药物研究和开发，手性分离技术可以用来分离和测量药物中的这些手性化合物。
可以通过比较不同手性异构体的药效和代谢差异，来寻找最优的药物配方以及制定安全用药指导。
例如，治疗癫痫的药物拜痫恩（Levetiracetam），它是由一种左旋异构体构成的。
这种药物能够控制癫痫发作，而药效与右旋异构体大为不同，无法发挥控制癫痫发作的作用。
合成复杂手性化合物手性分离技术对于化学合成复杂手性化合物也是非常重要的。
举个例子，由于生物无法合成左旋氨基酸，因此人工合成左旋氨基酸是一项关键技术。
手性分离技术可以用于分离左旋氨基酸和右旋氨基酸，以便于人工合成左旋抗生素等重要化合物。
制药生产手性分离技术也可以在制药生产中应用。
由于药物中不能含有不想要的异构体，手性分离技术可以用于分离和去除药物中的这些异构体，以提高药物的纯度。
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手性化合物的标记
R,S型
CHFClBr分子
12
手性化合物的标记
取代基的次序规则
1)原子序数大的为优先基团；同位素中，原子量 大的为优先基团； 如：I ＞ Br ＞ Cl ＞ F, D ＞ H
2)如果与手性碳原子相连的两个原子相同，则比 较与这两个相同原子相连的其他原子的先后顺 序，把比较出的次序作为与手性碳相连的两基 团的先后顺序；
药物 普萘洛尔 噻吗洛尔
萘普生 奥美拉唑
药理作用 β-阻断作用 β-阻断作用
抗炎作用 H+,K+-ATP酶抑制剂
ER (S)/(R)： 100 (S)/(R)：80～90
(S)/(R)：50 (S)/(R)：38
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手性药物的构型与活性
4）两个对映体具有不同的药理活性； 药物作用于不同的靶点而呈现不同的作用模式。 在临床用于不同目的。
13
手性化合物的标记 取代基的次序规则
3)对于重键化合物：
14
手性化合物的标记 取代基的次序规则
4)当两个基团有不同的取代基时，先比较在每个 基团中具有最高原子序数的取代基，依据这些 取代基的顺序来决定基团的顺序，含有优先取 代基的基团有最高的优先权； 如：-CH2OH ＞ -CN
15
手性化合物的标记 R
7
基本概念
外消旋化合物：当同种对映体之间的晶间力小
于异种对映体的晶间力时，两种相反的对映体
总是配对地结晶，就像真正的化合物一样在晶
胞中出现，形成的是外消旋化合物。
或者说，晶体是 R 和 S 两种构型对映体分子
的有序排列，每个晶核包含等量的两种对映异
构体。
SR
8
基本概念
外消旋混合物：当同种对映体之间的作用力大
米安色林 (S)体，抗抑郁 四米唑 (S)体，广普驱虫药
(R)体，细胞毒性 (R)体，呕吐
苏式,赤式
含有两个相邻手性碳的分子，当两个手性碳原子 上相同原子或基团在分子同一侧时叫赤式；在异 侧时叫苏式。
赤式
苏式
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手性化合物的标记 D型，L型
以甘油醛作为标准，人为地规定羟基在右边的为 右旋的甘油醛，定为 D 构型，其对映体是左旋 的定为 L 构型。
19
手性药物的纯度表征
1)对映体过量：指在两个对映体的混合物中， 其中一个对映体相对于另一个而过量的百分 数，表征对映体的光学纯度。
第四章 手性制药技术
4.1 概述 4.2 化学法制备手性药物 4.3 生物酶法制备手性药物
1
4.1 概述
（一）基本概念 （二）手性化合物的标记 （三）手性药物的纯度表征 （四）手性药物的构型与活性
2
基本概念
手性分子：在立体化学中不能与镜像重合的分子。 手性药物：具有药理活性的手性化合物。 右旋体：使平面偏振光向右旋的分子，以(＋)表示。 左旋体：使平面偏振光向左旋的分子，以(－)表示。
内消旋化合物是纯净物， 内消旋化合物没有对映 异构体。
6
基本概念
外消旋体：两个对映异构体以1:1的比例组成的 混合物，旋光性相互抵消，这种混合物称为外 消旋体。 外消旋体除了对偏振光呈现不同性质外，其他 物理性质都相同。通常说的外消旋体指外消旋混 合物。但根据晶间力的不同，外消旋体可细分为： 外消旋化合物、外消旋混合物、外消旋固体溶液
10
手性化合物的标记
R,S型，苏,赤式，D,L型
将连接手性碳的四个基团按从大到小排序，并将 最小基团放在距观察者最远的位置(纸面后方)， 然后观察其它三个基团的排列，如果按由大到小 顺时针方向排列则该手性碳为 R 构型，若按逆 时针方向排列则为 S 构型。 常用透视式和费歇尔(Fischer)投影式表示。
2)非对映体过量：指在两个非对映体的混合物 中，其中一个非对映体过量的百分数，表征 非对映体的光学纯度。
20
手性药物的纯度表征
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手性药物的构型与活性
1)两个对映体具有相同的药理作用； 氟卡胺（R，S）：抗心律失常
2)两个对映体的作用相反：对映体与同一受体 均有一定的亲和力，但作用相反；
22
手性药物的构型与活性
Me Me
N*
Me
O O
(2R,3S)-丙氧芬 镇痛药
Me
(2S,3R)-丙氧芬 镇咳药
25
手性药物的构型与活性
5)一个对映体有药理活性，另一个具有毒副作用。
药物 治疗作用的对映体 羟基哌嗪 (S)体，镇咳
氯胺酮 (S)体，安眠镇痛
毒副作用的对映体 (R)体，嗜睡
(R)体，术后幻觉
乙胺丁醇 (S,S)体，抗结核 (R,R)体，可导致失明
R,S型 S 乳酸
透视式
Fischer 投影式
16
Байду номын сангаас
手性化合物的标记
R,S型
Fischer投影式
做法：画一个十字架，交叉点代表手性碳原子， 在十字架的端点写上与碳相连的原子或基团。 规定：水平方向的两个基团在纸面的前方，垂直 方向的两个基团在纸面的后方，氧化数高的碳一 般放在垂直线的顶端。
17
手性化合物的标记
3
基本概念
对映异构体：一对互为镜像关系的分子称为对映 异构体。 非对映异构体：具有两个或多个手性中心，并且 分子互相不为镜像的立体异构体称为非对映异构体。
两个对映异构体在非手性环境中具有完全相同的 物理性质和化学性质，但存在手性试剂或在手性 溶液中反应时，反应速度不同。
4
基本概念
5
基本概念
内消旋化合物：分子内具有两个或多个手性中 心而同时又有对称面时，实物与镜像重合，这 样的化合物称为内消旋化合物。即分子中虽含 有手性中心，但不旋光的化合物。
药物
对映体/药理作用 对映体/相反作用
派西拉朵
(+)/阿片受体激动剂， 镇痛药
(-)/阿片受体拮抗剂
扎考必利
(R)/5-HT3受体拮抗 剂，抗精神病药
依托唑林
(-)/利尿
异丙肾上腺素 (R)/β受体激动剂
(S)/5-HT3受体激动 剂
(+)/抗利尿
(S)/β-受体拮抗剂
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手性药物的构型与活性
3)一个对映体具有药理活性，另一个弱或无活性； 活性体与非活性体两种异构体的药理活性比（ER）
于异种对映体之间的作用力时，左旋体与右旋
体将分别结晶，得到的是两种晶体的混合物，
称为外消旋混合物。
S
R
或者说，外消旋混合物是等量的两种对映异构
体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活
性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。
9
基本概念
外消旋固体溶液：同种对映体之间的作用力与 异种对映体之间的作用力比较接近。在外消旋 体形成固体时，两种对映体的排列是混乱的， 称为“外消旋固体溶液”。