DNA拓扑异构酶Ⅱα与乳腺癌的研究进展

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基底型乳腺癌中拓扑异构酶Ⅱα基因状态分析

帆
采用荧光
探讨基底型乳腺癌中拓扑异构酶 ⅡＯ（ｏｏｏｅａｅｌａｈ，Ｏ２基因的扩增或缺失状态。方法ｔｔｉｍｒｓＩｌａＴＰＡ）ｐｓｐ
原位杂交（ｌｏｅｃｎｅｉｓｕｈｂｉｉｔｎＦＳ法对５ｆｒｓｅｃｉｙｒｚｉ，ＩＨ）ｕｎｔｄａｏ３例基底型乳腺癌和对照组３３例管腔Ａ型乳腺癌石蜡包埋标本进行ＴＰＡ基因检测。结果Ｏ２５基底型乳腺癌中，Ｏ２３例ＴＰＡ基因异常者２１例，中扩增１其４例（４例为簇状扩增、０例为点状扩１基底型乳腺癌中存在较高比例的ＴＰＡ基因异常，Ｏ２可作为蒽环类化疗
ｓｗｅｈｏｄＴＯＰ２ｇｎｅａｌｆｃｔｏｎｄ６ｃｓｓｗｅｅｓｏｄＴＯＰ２Ａｅｅｅｉ．ＡｅｍｐｉａｉｎａａｅｒｈｗｅｉｇｎｅｄｌｔｏｎＴｈｅａｔｒｔｏｆＴＯＰ２Ａｅｅｏｓｙｅｂｒａｔｌｅａｉｎｓｏｇｎｆｂａａｔｐｅｓｌ
ＭｅｈｏＴｈｍｐｉｉａｉｎｏｅｅｉｎｓａｕｆｔｐｉｏｒｓｔｄｓｅａｌｆｃｔｏｒｄｌｔｏｔｔｓｏｏｏｓｍｅａ２Ａｅｒｔｃｅｎ５３ｃｓｓｏｓｌｔｐｒａｔｃｎｅｎｏｔｏｇｎｅｗｅｅｄｅｅｔｄｉａｅｆｂａａｙｅｂｅｓａｃｒａｄｃｎｒｌ
ＳＨＡＯｕｍｉ，ＵＨＨ，Ｍ．ｎＸａＹＵｅ— ｎＣＨＥＮｉｎ — ａ．ＸＨｗｅ，ＬａｇｙｎＺＨＡＮＧｎＦａ

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的合成及其抗肿瘤机制的研究

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的合成及其抗肿瘤机制的研究DNA拓扑异构酶是一类负责解决DNA拓扑结构的酶,这些酶在细胞的一些基础生命活动,如复制、转录、重组、修复、染色质的重新构建、M期染色体的浓缩和分离等中起着关键作用。

随着Topo Ⅱ毒剂被广泛应用于治疗肿瘤疾病中,人们逐渐发现这些毒剂具有严重的副作用,如治疗过程产生的耐药、继发性肿瘤和心脏毒性等,限制了其临床使用。

还会导致多药耐药性的产生,降低肿瘤细胞对化学药物的敏感性,从而限制抗肿瘤药物应用。

而常见的Topo Ⅱ毒剂,往往都会产生严重的DNA损伤作用,例如依托泊苷(Etoposide),或者容易被药物外排泵排出细胞外,而降低细胞内药物的浓度,导致药物敏感性降低。

同时,TopoⅡ毒剂还会导致细胞内拓扑异构酶Ⅱ水平的降低,导致细胞对TopoⅡ靶点的药物敏感度降低。

许多天然来源的吖啶酮类似物具有良好的抗肿瘤、抗菌、抗寄生虫、抗炎等生理活性。

同时吖啶酮类似物具有抑制P-gp以及MRP家族蛋白的功能。

基于此,本研究对吖啶酮进行结构修饰,希望发现活性好、毒副作用低,有潜在开发前景的新型Topo Ⅱ抑制剂。

我们首先对2,6二氯苯甲酸的5位上硝基,第二步的进行最为困难,经过一系列的探究,最终利用了 Buchwald-Hartwig人名反应实现了中间体C的大量合成;第三步为傅克酰基化反应,生成中间体D;第四步为不同氨基化合物的亲核取代反应,生成E系列化合物;第五步为部分E系列化合物硝基还原成氨基,得到F系列化合物。

接着我们对所得化合物进行抗肿瘤细胞增殖活性测试,选取三株肿瘤细胞(HCT116、SW480、HeLa),得到化合物对三株肿瘤细胞的IC50值,其中活性较好的化合物(IC50<10 μM)有E24、E25、E27、E29、E30、E31、E32、E33、F8等几个化合物。

对这些化合物进行体外Topo Ⅱα抑制活性分析,筛选出活性较好的Topo Ⅱα抑制剂:E24、E25、E29-E33等。

乳腺癌组织拓扑异构酶Ⅱα基因检测方法对比研究

乳腺癌组织拓扑异构酶Ⅱα基因检测方法对比研究王跃华;郗彦凤;高宁;白玮;李亚玲;徐恩伟;王晋芬【期刊名称】《中国药物与临床》【年(卷),期】2013(13)1【摘要】Objective To compare immunohisiochemistry (IHC) for detection of the expression of topoisomerase Ⅱ alpha (TOP2A) protein and fluorescence in situ hybridization (FISH) for detection of TOP2A gene status, and to explore the clinical significance of FISH and CISH for detection of T0P2A gene status. Methods IHC and FISH were used to delect TOP2A protein level and and T0P2A gene amplification status (CISH results had been obtained) in 96 patients with invasive ductal breast carcinomas, respectively. Thereafter, the results were then compared and analyzed. Results Of 96 cases of Invasive duetal breast cancer. 52 cases (54%) were found poshite expression of T0P2A protein and 44 case (46%) found negative expression. There were 15 cases (16%) of TOP2A gene amplification and 81 cases (84%) of non-amplification (P<0.05). The occurrence rates of chromosome 17 polysomy were 46% and 27% in TOP2A protein (+) and (-) groups, respectively (P>0.05). The total occurrence rate of chromosome 17 was 38％ in 96 cases of breast neoplasms. The consistency of FISH and CISH for detection of TOP2A gene results was acceptable (Kappa =0.66. P<0.05). Conclusion FISH might be helpful in improving the efficacy on treatment of breast neoplasms whenused in guiding clinieal selection of anthracyeline-based regimen. While, it still needed more samples to confirm as to whether CISH can replace FISH to delect TOPA gene stalus in clinic.%目的对比研究免疫组织化学(JHC)法检测乳腺癌组织拓扑异构酶Ⅱα (TOP2A)蛋白表达水平和荧光原位杂交(FISH)法检测TOP2A基因状态,并探讨FISH法和显色原位杂交(CISH)法检测TOP2A基因状态的临床意义.方法用IHC法和FISH法分别检测96例乳腺浸润性导管癌组织TOP2A蛋白水平和TOP2A基因扩增状态(已有CISH结果),并进行比对分析.结果本组96例乳腺癌组织TOP2A蛋白阳性表达52例(54％),阴性表达44例(46％)；TOP2A基因扩增15例(16％),无扩增81例(84％),2种方法检测结果差异有统计学意义(P＜0.05).17号染色体多体在TOP2A蛋白(+)和(-)2组中的发生率分别为46％和27％,2组多体发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；17号染色体在本组96例乳腺癌中总发生率为38％.FISH法与CISH法检测TOP2A基因结果的一致性尚可(Kappa=0.66,P＜0.05).结论以FISH法检测TOP2A基因状态,用于指导临床选择蒽环类药物的辅助化疗方案,可能更有助于提高乳腺癌的治疗疗效；CISH法能否替代FISH法用于临床检测TOP2A基因状态尚需大样本量进一步验证.【总页数】4页(P15-17,后插1)【作者】王跃华;郗彦凤;高宁;白玮;李亚玲;徐恩伟;王晋芬【作者单位】030013太原,山西省肿瘤医院病理科;030013太原,山西省肿瘤医院病理科;030013太原,山西省肿瘤医院病理科;030013太原,山西省肿瘤医院病理科;030013太原,山西省肿瘤医院病理科;030013太原,山西省肿瘤医院病理科;030013太原,山西省肿瘤医院病理科【正文语种】中文【相关文献】1.乳腺癌组织HER2基因扩增的检测方法 [J], 王晓舟;翟云良;杨振;倪晓龙;孙尧;李世宝;;;;;;2.乳腺癌组织HER2基因扩增的检测方法 [J], 王晓舟;翟云良;杨振;倪晓龙;孙尧;李世宝3.乳腺癌组织中雌激素受体、孕激素受体、P-糖蛋白、谷胱甘肽-s-转移酶-π及DNA拓扑异构酶Ⅱ的表达及临床意义 [J], 颜霞;采丽;唐海旭;吴萍4.DNA拓扑异构酶Ⅱα在乳腺癌组织中的表达及其与病理特征的关系 [J], 徐泰;张思明;李璐;朱文标;范苑林5.乳腺癌组织与转移淋巴结HER-2基因表达及检测方法的比较 [J], 宋宝;郑刚;谢丽;魏玲;王兴武;吕丽燕;宋现让;左文述因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

TOP2Α与乳腺癌临床特征及新辅助化疗效果的关系研究

ｅｆｉｃａｃｙｏｆｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ
ＱＩＡＯＪｉａｎｇｈｕａ，ＪＩＡＯＤｅｃｈｕａｎｇ，ＷＡＮＧＬｉｎａ，ＺＨＵＪｉ￣ｕｎ，ＬＵＺｈｅｎｄｕｏ，ＬＩＵＺｈｅｎｚｈｅｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢｒｅａｓｔ，Ｈｅ’ｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ（ＡｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００８，Ｈｅ’ｎａｎ，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩＩｎ（ＴＯＰ２Ａ）ａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｉｔｓｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｉｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ＭｅｔｈｏｄＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｏｆ３４９ｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｕｒｇｅｒｙｗｅｒｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｄ，ｉｎｗｈｉｃｈ９３ｒｅｃｅｉｖｅｄｎｅｏａ￣ｕｖａｎｔ
ｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＰＣＲ）ｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ．ＲｅｓｕｌｔＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｏｆＴＯＰ２ＡｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＲ（一）ａｎｄｈｉｇｈＫｉ一６７ｗａｓｓｉｇ— ｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｗｉｔｈＥＲ（＋）ａｎｄｌｏｗＫｉ一６７，ｗｉｔｈｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｏｂｓｅｒｖｅｄ（Ｐ＜０．０１）；ｔｈｅＰＣＲｒａｔｅｗａｓｈｉｇｈｅｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＲ（～），ＰＲ（一），ＴＯＰ２Ａ（＋）ａｎｄｈｉｇｈＫｉ一６７ｔｈａｎｉｎｔｈｏｓｅｗｉｔｈＥＲ（＋），ＰＲ（＋），ＴＯＰ２Ａ（一），ａｎｄｌｏｗＫｉ一６７，ｓｈｏｗｉｎｇｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ（Ｐ＜０．０５）；ＨＥＲ２ｐｒｏ— ｔｅｉｎｗａｓｎｏｔｒｅｌａｔｅｄｔｏＰＣＲｒａｔｅ（Ｐ＞０．０５）：ＬｏｇｉｓｔｉｃｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＥＲ，ＰＲ，Ｔ０Ｐ２ＡａｎｄＫｉ一６７ｗｅｒｅｎｏｔｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆＰＣＲｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｂｅｆｏｒｅｂｒｅａｓｔｃａｎ— ｃｅｒｏｐｅｒａｔｉｏｎ（Ｐ＞０．０５）．ｂｕｔｔｈｅＰｖａｌｕｅｓｏｆＫｉ一６７ａｎｄＴＯＰ２Ａｗｅｒｅｃｌｏｓｅｔｏ０．０５ｆＰ＝０．０６４，０．０７０）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴＯＰ２Ａ

乳腺癌组织中HER-2、TOPOIIα、Ki-67的表达及临床意义

乳腺癌组织中HER-2、TOPOIIα、Ki-67的表达及临床意义马士辉;凌飞海【摘要】Objective To probe into the expression and clinical significance of human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2),DNA topoisomerase II alpha (TOPOIIα),Ki-67 in breast cancer.Methods Clinical pathological data of 212 patients with breast cancer in our department from January,2012 to December,2012 were retrospective analyzed.Then,the expression of HER-2,TOPOIIαand Ki-67 in breast cancer tissues were detected by fluorescence in situ hybridization (FISH) and SP immuno-histochemical method respectively,and its correlation with clinical pathological characteristics was analyzed.Results In 212 cases of breast cancer,the HER-2,TOPOII,Ki-67 positive expression rate were respectively25%(53/212),9.4%(20/212),60.4%(128/212),and the simultaneous amplification of TOPOII gene in 17 cases of HER-2 gene amplification,Amplification or high expression of HER-2,TOPOII,Ki-67 gene was associated with tumor size,lymph node metastasis and histological grading.Conclusion The joint detection of HER-2,TOPOII,and Ki-67 in breast cancer tissues which it is of great significance to evaluate the prognosis of breast cancer and provide individualized treatment.%目的：探讨人表皮生长因子受体2（HER-2）、DNA拓扑异构酶Ⅱα（TOPOIIα）、Ki-67在乳腺癌组织中的表达及临床意义。

DNA拓扑异构酶Ⅱα在乳腺癌中的表达

DNA拓扑异构酶Ⅱα在乳腺癌中的表达杨良权;周东光;娄欢欢;毛大华【期刊名称】《贵阳医学院学报》【年(卷),期】2016(041)006【摘要】目的:分析DNA拓扑异构酶Ⅱα(TOPⅡα)在乳腺癌中的表达.方法:收集141例病理确诊的乳腺癌组织,采用免疫组织化学的方法检测癌组织中TOPⅡd的表达,分析TOPⅡd表达与乳腺癌患者年龄、家族史、月经状况、肿瘤大小、有无淋巴结转移及病理分级的关系,观察TOPⅡα在不同分子分型(Luminal A型、B样型、B-like型,HER2表达型及三阴性)乳腺癌中的表达.结果:TopⅡα表达水平与乳腺癌患者的年龄、家族史、月经状况、肿瘤大小及是否有淋巴结转移无关(p＞0.05),与乳腺癌病理分级有关(P＜0.05),随肿瘤组织学分级越高,TopⅡα表达水平越高;TopⅡα在Luminal B-like型、HER2表达型和三阴性乳腺癌患者中明显高表达,在Luminal A型和B样型中低表达.结论:TopⅡα表达水平与乳腺癌病理分级及分子分型有关.【总页数】4页(P729-731,734)【作者】杨良权;周东光;娄欢欢;毛大华【作者单位】秦皇岛市妇幼保健院乳腺科,河北秦皇岛066000;秦皇岛市妇幼保健院乳腺科,河北秦皇岛066000;秦皇岛市开发区医院外科,河北秦皇岛066004;贵州医科大学附院,贵州贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.p53与DNA拓扑异构酶Ⅱα在胆囊腺癌中的表达及临床意义 [J], 王全志;郭艳风;韩芳毅;王会英2.趋化因子CXCL12／CXCR4、DNA拓扑异构酶Ⅱα核因子κB在三阴性乳腺癌组织中表达的意义 [J], 胡东玉;徐芳芳;王全义;赵广章;蒋歆昶3.p53与DNA拓扑异构酶Ⅱα在胆囊腺癌中的表达及临床意义 [J], 王全志;郭艳风;韩芳毅;王会英;4.乳腺癌组织中雌激素受体、孕激素受体、P-糖蛋白、谷胱甘肽-s-转移酶-π及DNA拓扑异构酶Ⅱ的表达及临床意义 [J], 颜霞;采丽;唐海旭;吴萍5.DNA拓扑异构酶Ⅱα在乳腺癌组织中的表达及其与病理特征的关系 [J], 徐泰;张思明;李璐;朱文标;范苑林因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

拓扑异构酶Ⅱα和尿激酶型纤溶酶原激活物在乳腺癌中的表达及其临床意义

２２４第卷１０年月９第Ｏ１型纤溶酶原激活物Ｉ【在乳腺癌中的表达及其临床意义
刘伟杰，李俊英张晓丽任君旭。马燕娜１北省张家Ｅ市第五医院妇产科，．河Ｉ河北张家口０５０２河北北方学院，ｌ张家口７００；．ｆｔ￣：
ＴＰ在无淋巴结转移组的阳性表达率明显高于有淋巴结转移组（ＯＯⅡ Ｐ＜００）ＵＡ在无淋巴结转移组的阳性表．５，Ｐ
达率也明显高于有淋巴结转移组（Ｐ＜００）二者与乳腺癌的年龄、位无明显相关性。结论ＴＰ和ＵＰ．５，部ＯＯＩＩＡ在
【文献标识码】Ａ
【章编号】６３７１（０２）４（一０３０文１７ — ２０２１０ａ）０３ — ２
ＥｘｅｓｏａｄｃｉｃｌｓｇｆｃｎｃｆＴｏＰｏＬａｄｐｒｓｉｎｎｌｎｉａｉｎｉａｅ０ｉｌＯｎＵＰＡｎｒａｔｃｎｃｒＩｉｂｅｓａｅ
ｓｒｐａｉｉｐｒｓｄｓｍｍｕｏｉｔｃｅｓｒｔｏｎ６ａｅｆｂｅｓａｃｒＲｅｕｔｈｏｉｖａｅｆＴＯＰｌｔｅｔｖｄｎ— ｅｏｉａｅｉｎｈｓｏｈｍｉｔｙｍｅｈｄｉ９ｃｓｓｏｒａｔｃｎｅ．ｓｌｓＴｅｐｓｔｅｒｔｓｏｉＯｄＩ
Ｃｉａ２ＨｅｅＮｒｎｖｒｔ，ｂｉｒｖｎｅＺａｇｉｋｕ０５０，ｈｎｈｎ；．ｂｉｏｔＵｉｅｓｙＨｅｅＰｏｉｃ，ｈｎｊｏ７００Ｃｉａｈｉａ

DNA拓扑异构酶Ⅱα(topo Ⅱα)与乳腺癌蒽环类药物化疗敏感性的研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅱα(topo Ⅱα)与乳腺癌蒽环类药物化疗敏感性的研究进展杜跃耀【摘要】DNA拓扑异构酶Ⅱα(topoisomerase Ⅱα,topo Ⅱα)不仅是肿瘤细胞的一个增殖指标,也是蒽环类化疗药物的治疗靶点.体外实验已经表明topo Ⅱα表达水平与蒽环类药物敏感性有关,但topo Ⅱα能否作为乳腺癌蒽环类化疗敏感性的预测因子还存在争论.本文就近年来topo Ⅱα及其他相关的分子指标与乳腺癌蒽环类药物敏感性的研究进展作一综述.%Topoisomerase Ha (topo Ila) is not only a proliferation marker of tumor cells but also a target for anthracycline-based chemotherapy. In vitro studies have shown that there is relationship between topo Ila expression level and chemosensitivity to anthracyclines. However there are several controversies on the role of topo Ila in predicting sensitivity to anthracycline-based chemotherapy for breast cancer in clinical studies. We aim to give a review of the research advances on the association between topo Ila with other related biomarkers and the sensitivity of anthracycline-based chemotherapy in breast cancer patients.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2012(039)002【总页数】4页(P203-206)【关键词】DNA拓扑异构酶Ⅱα(topo Ⅱα);Her-2-p53;17号染色体;蒽环类药物;预测因子;乳腺癌【作者】杜跃耀【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科-复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032【正文语种】中文【中图分类】R737.9DNA 拓扑异构酶（topoisomerase，topo）是控制DNA的拓扑状态的一类酶蛋白，存在于细胞核内，其作用的机制为催化DNA链的断裂和结合[1］。

拓扑异构酶Ⅱα基因状态与乳腺癌对蒽环类药物化疗敏感性的关系

ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００３，ｌＯＯ（１１）：６８－７５．
［１０］ＭｅｎｔｌｅｉｎＲ．Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙ－ｐｅｐｔｉｄａｓｅ１Ｖ（ＣＤ２６）：ｒｏｌｅｉｎｔｈｅｉｎａｃｔｉｖａ —
拓扑异构酶１１ｏ【基因状态与乳腺癌对蒽环类药物化疗敏感性的关系
李剑王晋芬王跃华
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。全球每年的发病人数超过１００万我国一些大中城市的发病率近年来呈直线
上升状态，以葸环类药物为主的化疗方案在术后辅助化疗中应用广泛，拓扑异构酶ＩＩａ（ＴｏｐｏＩ１）是蒽环类药物的主要作用靶点｜１］。虽然肿瘤对药物有很高的反应性，但蒽环类药物有显著的心脏毒性［２］，因此有必要掌握蒽环类药物的疗效预测指标，本研究回顾２２２例术后使用蒽环类药物化疗的乳姚艳丽，冯凭．胰高血糖素样肽．１与１型糖尿病治疗．生命的化
学，２０ｏ５．２５（４）：３１６ — ３１７．
Ｅ９］ＣｏｎａｒｅｌｌｏＳＬ，ＬｉＺ，ＲｏｎａｎＪ，ｅｔａ１．Ｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｄｉｐｅｔｉｄｙｌｐｅｐｔｉ —
体着丝粒。荧光显微镜，激光共聚焦显微镜。
１．２．２Ｔｏｐｏ１／０【基因表达测定方法及评判标准：根据试剂盒

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的合成及其抗肿瘤机制的研究

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的合成及其抗肿瘤机制的研究拓扑异构酶Ⅱ（Topoisomerase II）是一类在DNA拓扑结构调控中起关键作用的酶。

该酶可以解开DNA链的超螺旋结构，使其松弛或旋转，并在DNA复制，转录和重组等生物过程中起到拓扑结构的重排作用。

由于其在细胞生命活动中的重要作用，Topoisomerase II成为抗肿瘤药物的重要靶点。

在Topoisomerase II抑制剂的合成方面，主要包括通过化学合成和天然产物提取两种途径。

化学合成方法主要通过分析结构活性关系（structure-activity relationship, SAR）来设计和合成具有抑制活性的化合物。

天然产物提取则是从植物、微生物等自然界中提取具有抑制抗肿瘤活性的化合物。

值得注意的是，合成Topoisomerase II抑制剂时需要注意合成方法的选择，以保持化合物的活性和稳定性。

Topoisomerase II抑制剂能够抑制Topoisomerase II酶的活性，从而阻断DNA链的重排作用，干扰细胞的DNA拓扑结构调控。

具体而言，抑制剂与Topoisomerase II酶结合形成复合物，阻止DNA合酶复合物进行进一步的反应，从而导致DNA受损，使细胞不能正常进行DNA复制和细胞分裂，最终导致肿瘤细胞的凋亡。

在抗肿瘤机制的研究方面，Topoisomerase II抑制剂主要通过以下几种机制来发挥抗肿瘤活性：1. DNA断裂：Topoisomerase II抑制剂通过阻断DNA链的修复过程，导致DNA断裂，从而使细胞进入凋亡通路。

2. 细胞凋亡：Topoisomerase II抑制剂还能够诱导肿瘤细胞进入凋亡通路，通过激活caspase酶促进细胞凋亡。

3. 细胞周期阻滞：Topoisomerase II抑制剂还能够阻滞肿瘤细胞的细胞周期，特别是在S期和G2期，通过阻止DNA复制和细胞分裂来抑制肿瘤细胞的生长。

此外，Topoisomerase II抑制剂还具有一定的药物代谢和耐药性问题。

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殖细胞中。
２Ｔｏｐｏｌｌ与细胞增殖细胞增殖的核心事件是ＤＮＡ复制和细胞分裂。Ｔｏｐｏ Ⅱ降低ＤＮＡ超螺旋和扭转过程中，ＤＮＡ形成一个双链缺口，可使双链ＤＮＡ通过这个缺口，然后重新连接起断裂的ＤＮＡ链，从而解开超螺旋，为进一步解链复制等做准备。ＴｏｐｏＩＩ直接参与基因复制、转录，其表达的量与细胞功能状态呈正比，可作为正常细胞或肿瘤细胞增殖的标志。目前有关Ｔｏｐｏ１Ｉ的研究大多在实体瘤。Ｔｏｐｏ ⅡⅨ 基因在肿瘤组织中的表达明显高于正常组织，而Ｔｏｐｏ ⅡＤ基因在肿瘤组织与正常组织中表达无差别。研究发现在乳腺癌组织ＴｏｐｏⅡ 表达明显高于癌旁组织，并与乳
４ＴｏｐｏＩＩｄ在乳腺癌治疗中的耐药性
目前，含蒽环类和紫杉类药物的化疗方案是治疗乳腺癌的首选方案，尽管疗效显著，但易发生耐药。化疗的应用可导致多药耐药抗药性肿瘤的出现，这成为临Ｐ一糖蛋白（Ｐ — ｇｐ）过表达，细胞质中
６２・文献综述・
Ｊｕｎｅ２０１３．Ｖｏ１．１１．Ｎｏ．１７
ＤＮＡ拓扑异构酶ｌ与乳腺癌的研究进展ｌ
马海玲刘蕾马艳荣
（石家庄医学高等专科学校，河北石家庄０５００００）
【摘要】ＤＮＡ拓扑异构酶ＩＩｄ是ＤＮＡ代谢过程中重要核酶。因其特有的生物学功能，ＴｏｐｏＩＩｏ【对乳腺癌发生发展的影响已成为当今的研究热点。ＴｏｐｏＩ】ａ是预测蒽环类化疗药物疗效的敏感性指标，为患者的个体化治疗提供临床指导。本文就ＴｏｐｏｌＩｃ【作为抗癌药物作用靶点的作用机制及其在乳腺癌治疗中的作用研究进展综述如下。【关键词】ＤＮＡ；拓扑异构酶ＩＩｃ【；蒽环类抗生素；乳腺癌
增的细胞对蒽环类药物敏感性较差。之后的研究也提示Ｔｏｐｏ Ⅱｃ【基因缺失主要存在于Ｈｅｒ－２基因无扩增的乳腺癌中，检￣ＯＨｅｒ－２基因和Ｔｏｐｏ
Ⅱａ基因共同扩增可能是赫赛汀联合蒽环类药物治疗乳腺癌的较好指
征。还有研究发现Ｔｏｐｏ Ⅱａ是一项独立于Ｈｅｒ－２的预后因子，在乳腺癌组织中这两项指标共同高表达提示预后不良】。随后的研究也证实，Ｈｅｒ一２和Ｔｏｐｏ ⅡＧ【基因共扩增对蒽环类药物疗效的预测价值】，并将Ｈｅｒ－２￣ＮＴｏｐｏ Ⅱｏ【基因共扩增的乳腺癌患者确定为高危患者。Ｋｏｎｅｃｎｙ等０。发现高危乳腺癌患者在新辅助治疗方案中应用蒽环类药物，Ｔｏｐｏ ⅡＣ【扩增的患者可获得更高的病理完全缓解率。因此，确定Ｔｏｐｏ Ⅱ０【基因的状态有助于筛选合适的患者进行葸环类药物治疗。非嵌入型抑制剂是药物直接与ＴｏｐｏＩＩ或ＤＮＡ双键结合而影响酶的功能，代表药物有鬼臼乙叉甙（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ，ＶＰ１６）、替尼泊甙等。含蒽环类药物的联合化疗方案使乳腺癌的生存率和生存期明显提高，成为当今乳腺癌化疗的基础。
中图分类号：Ｒ７３７．９
文献标识码：Ａ
文章编号：１６７１－８１９４（２０１３）１７－００６２－０２
乳腺癌是来自乳腺终末导管小 Ⅱ Ｉ－单元上皮的恶性肿瘤。近年来其
发病率呈上升趋势，在我国已跃居女性恶性肿瘤首位。探寻与乳腺癌预后及治疗相关的指标成为大家热衷的一个研究课题。１ＴｏｐｏＩ１０【生物学特性拓扑异构酶（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ，Ｔｏｐｏ）是调节核酸空间结构动态变化，控制核酸生理功能的关键酶，其广泛存在于生物体内。目前发现的ＤＮＡ — Ｔｏｐｏ有Ｉ、 Ⅱ、Ⅲ型，其￣Ｔｏｐｏ Ⅱ又称旋转酶，其编码蛋白有ＴｏｐｏＩＩａ（分子量为１７０ｋＤ）和Ｔｏｐｏ Ⅱｐ（１８０ｋＤ）两个亚型。目前研究多集中于Ｔｏｐｏ ⅡＯ【，其大多位于增殖细胞的细胞核浆中，呈网状结构聚集在染色体着丝粒周围，具有磷酸二酯酶活性，能够与ＤＮＡ形成
稳定的共价复合物。Ｔｏｐｏ Ⅱａ蛋白水平存在明显的细胞周期特异性，
表现为ｓ期晚期开始表达，Ｇ：期和Ｍ期高峰表达，而在ＧＯ、Ｇ１期不表达… 。Ｔｏｐｏ Ⅱｃ［基因定位于人染色体】７ｑ２１．３，存在于甲状腺细胞等增
谷胱甘肽硫转移酶（ＧＳＴ－）活性增强或解毒功能增强，以及ＤＮＡ — Ｔｏｐｏ Ⅱ含量减少或活性降低等。其中，ＤＮＡ— Ｔｏｐｏ Ⅱｄ抑制剂的耐药机制主要有以下三个方面：ＱＤＮＡ．Ｔｏｐｏ活性降低或含量减少；② ＤＮＡ — Ｔｏｐｏ调控因素的改变，￣ＪＴｏｐｏ１Ｉｃ【的磷酸化修饰；③耐药细胞相关基因改变：点突变可以阻止Ｔｏｐｏ Ⅱ０【与ＶＰ１６结合而产生耐药。Ｔｏｐｏ Ⅱｏ【为包括蒽环类药物在内的多种抗肿瘤药物的靶酶，其高表达者对Ｔｏｐｏ Ⅱａ抑制剂敏感，肿瘤的预后较好；而低表达或活性下降者则导致Ｔｏｐｏ Ⅱａ抑制剂的细胞毒作用降低，肿瘤对抗癌药物敏感