世界各国药典对药物残留溶剂测定法的比较研究
医药中常用有机溶剂分类和残留限度
医药中常⽤有机溶剂分类和残留限度医药中常⽤有机溶剂分类及残留限度医药中常⽤有机溶剂分类及残留限度药品的残留溶剂⽆治疗作⽤并可能对⼈体的健康和环境造成危害，本⽂对国际协调⼤会（ICH）制订的指导原则及各国执⾏情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，⼜称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品⽣产过程中使⽤和产⽣的有机挥发性化学物质。
药品还可被来⾃包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品⽣产商有责任确保终产品中的任何⼀种残留溶剂对⼈体⽆害。
各国药监部门曾使⽤不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调⼯作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调⼤会的指导原则于1997年7⽉17⽇获得通过，被推荐⾄国际协调⼤会（ICH）的指导委员会采⽤。
该指导原则要求,如果某个药品的⽣产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进⾏检测，并且只检测⽣产过程或纯化中使⽤或产⽣的那种溶剂。
根据使⽤量的多少，可采⽤累加的⽅法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品⽆需进⾏残留溶剂检测；如果累加量⾼于推荐量，则必须对该药品进⾏残留溶剂检测。
该指导原则适⽤于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适⽤于在临床研究阶段使⽤的潜在新药和新辅料，也不适⽤于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（⼩于30天）或局部应⽤下，视具体情况，溶剂的⾼残留量也可接受。
按照毒性⼤⼩和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和⽣产过程所有可能的残留溶剂进⾏评估）：第⼀类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对⼈和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使⽤这类溶剂。
如果在⽣产治疗价值较⼤的药品时不可避免地使⽤了这类溶剂，除⾮能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－⼆氯⼄烷（5ppm）、1，1－⼆氯⼄烷（8ppm）、1，1，1－三氯⼄烷（1500ppm）。
美国药典通则467残留溶剂的检测
美國藥典通則<467>殘留溶劑的檢測<467> RESIDUAL SOLVENTSSpectrum 质检部斯百全化学（上海）有限公司800.720.5720 通則適用範圍•所有藥品原料，輔料，製劑中可能存在的溶劑通則目標•為病人的安全，規定藥品中可接受的殘留溶劑量殘留溶劑分類•一類（class 1）: 已知會產生不可接受毒性的一些溶劑（Solvents that are know to cause unacceptabletoxicities）•二類（class 2）：與並不嚴重毒性相關的一些溶劑（Solvents associated with less severe toxicity）•三類（class 3）：較少毒性的溶劑（Less toxic solvents ）•其他殘留溶劑：無足夠毒理學數據（Other residual solvents）未列在本通則的溶劑怎麼處理？•當工廠使用經法定監管機構批准使用的未在本通則中羅列的新溶劑時，工廠有責任告知USP 在該品種標準中這一溶劑的鑒定、限度、測試方法，USP將會在個論中加上這一項。
•ICH 認可的新溶劑，USP將直接加在該通則中。
測試範圍•使用過的溶劑•生產或純化過程中產生的溶劑測試方式•直接測最終產品•或者各成份累加：如果各成分累加的值大于本通则的限度，则需测最终产品。
Colchicine秋水仙堿•Colchicine•C22H25NO6 399.44•Acetamide, N-(5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl)-, (S)-.Colchicine[64-86-8].•»Colchicine is an alkaloid contained in various species of Colchicum and in other genera. It contains not less than 94.0 percent and not more than 101.0 percent of C22H25NO6, calculated on the anhydrous, solvent-free basis.•Caution—Colchicine is extremely poisonous.•Packaging and storage—Preserve in tight, light-resistant containers.•USP Reference standards 11—USP Colchicine RS.•Identification, Infrared Absorption 197K—[note—Disregard any peak occurring at 1735 cm1.]•Specific rotation 781S: between 240 and 250, calculated on the anhydrous, solvent-free basis. Test solution: 10 mg per mL, in alcohol. •Water, Method I 921: not more than 2.0%.•Limit of colchiceine—To 5 mL of a solution (1 in 100) add 2 drops of ferric chloride TS: no definite green color is produced. •Limit of ethyl acetate—Internal standard solution—Dilute 0.5 mL of n-propyl alcohol with water to 100.0 mL. •Standard solution—Pipet1 mL of ethyl acetate and 0.5 mL of n-propyl alcohol into a 1000-mL volumetric flask, add water to volume, and mix. Each mL of Standard solution contains 0.90 mg of ethyl acetate.•Test solution—Place about 250 mg of Colchicine, accurately weighed, in a 10-mL volumetric flask, dissolve in about 8 mL of water, and add 1.0 mL of Internal standard solution. Add water to volume, and mix.•Procedure—Determine appropriate sensitivity settings on a gas chromatograph (see Chromatography 621) fitted with a 4-mm ×1.5-m column packed with 20% (w/v) phase G14 on support S1, maintaining the column temperature at75, using nitrogen as the carrier gas, and using a flame-ionization detector. Inject the Standard solution and the Test solution, determine the peak height for ethyl acetate relative to the peak height for n-propyl alcohol, and calculate the percentage, by weight, of ethyl acetate in the portion of Colchicine taken: not more than 8.0% is found.•Chromatographic purity—The sum of the responses of any peaks other than that due to colchicine, eluting within 1.5 times the retention time for colchicine, is not more than 5.0% of the sum of all responses, obtained as directed in the Assay.•Residual solvents 467: meets the requirements, except that the limit of chloroform is 100 ppm.二類溶劑計算選項•選項1：Dose ≤10g/dayConcentration（ppm）=（1000ug/mg ×PDE）/dose•選項2：根據藥品實際情況直接計算PDE是否符合要求，若超出限度則需測試。
中、美、英三国药典中有机溶剂残留量测定法的比较
中、美、英三国药典中有机溶剂残留量测定法的比较
陈苏伟;潘勇琴;蔡纪青
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2006(18)5
【摘要】介绍美国药典(USP)2004版、中国药典(ChP)2005年版以及英国药典(BP)2004版有机溶剂残留量测定的内容,并着重比较了不同点.三国药典都采用气相色谱法,但在仪器、试剂、测定方法和被测组分等方面有一定的差异,充分了解三国药典在有机溶剂残留量测定方面的差异,能更好地理解和执行药典的规定.
【总页数】2页(P83-84)
【作者】陈苏伟;潘勇琴;蔡纪青
【作者单位】浙江省丽水市中医院,丽水,323000;浙江省丽水市中医院,丽
水,323000;浙江省丽水市中医院,丽水,323000
【正文语种】中文
【中图分类】R927.11
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中美药典残留溶剂测定法设计理念差异的探讨
·药典之页·编者按2015年版《中国药典》即新中国成立以来的第10版药典，历时近5年的修订，将于明年正式颁布实施。
2015年版《中国药典》将紧密结合当前我国医药产业发展水平和药品监督管理、医药卫生体制改革的重大需求，积极探索和改革药品标准形成和淘汰机制，强化科技创新成果在药典标准中的应用，支持并保护先进生产工艺，促进医药产业结构优化升级；同时汲取国内外先进经验，保护环境、节约资源，不断优化、完善和提高国家药品标准，建立健全严格的、以《中国药典》为核心的国家药品标准体系，大幅提高我国药品质量控制水平和《中国药典》的国际地位，在保障公众用药安全、支撑药品科学监管、满足临床用药需求、促进医药产业健康发展上发挥更加重要的作用。
新版药典进一步完善收载品种的遴选原则和机制以满足国家基本药物目录、国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险用药的需要；同时，中药标准主导国际发展，化学药和生物制品标准达到或接近国际标准。
所有这些新的内容与变化使得2015年版《中国药典》在当前我国全面深化改革大背景下，在强调依法治国和提高全民族健康水平的具体任务下，更加令我们期待。
在历届《中国药典》颁布之际，《中国药学杂志》均组织专栏和专刊进行宣传，本刊也在近两年来持续关注2015年版《中国药典》修订的进展及新的变化。
在2015年版《中国药典》颁布实施前夕，为了有效配合新版《中国药典》的出版，使广大药学工作者，尤其是本刊的读者提前了解、体会新版《中国药典》的创新和延续，本刊将开设“药典之页”栏目，并于2015年组织新版《中国药典》（重点号），征集和组织一批有关新版《中国药典》的理论性与实用性相结合的文章及时刊出，以飨读者。
中美药典残留溶剂测定法设计理念差异的探讨崇小萌，胡昌勤*（中国食品药品检定研究院，北京100050）摘要：目的对《中国药典》2010年版和《美国药典》36版中残留溶剂检测方法的异同进行了归纳与总结，以提高完善《中国药典》2015年版残留溶剂检测方法。
欧洲药典2.4.24残留溶剂的鉴定及控制
残留溶剂的鉴定和控制在本章下描述的测试程序可能适用于以下几种情况：（1）原料药、辅料以及制剂中的大多数未知一类和二类溶剂的鉴定。
（2）原料药、辅料以及制剂中的一类和二类溶剂的限度测试。
（3）对于限度大于1000ppm的二类溶剂以及三类溶剂的定量测试。
一类、二类及三类溶剂在5.4残留溶剂里面都列出来了。
样品配制的三种溶剂以及顶空进样的色谱系统条件都在本章中进行了描述。
本章中规定了两个色谱系统，但是系统A是优先推荐的，系统B是用于确证同一性而使用的。
样品配制程序的选择主要是根据样品本身的溶解度以及需要控制的溶剂类别来确定的。
下面几种溶剂不适合用顶空进样测定：甲酰胺、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮以及环丁砜。
其他合适的程序可以用于这些溶剂的测定。
当一种方法被用于定量控制原料药中的残留溶剂，必须进行验证。
测试程序：使用顶空进样气相色谱法进行测量。
样品制备方法1：该方法主要用于易溶于水系统的残留溶剂的测定。
样品溶液（1）将0.200g样品溶于水中，用水稀释至20ml。
样品制备方法2：该方法主要用于难溶于水系统的残留溶剂的测定。
样品溶液（2）将0.200g样品溶于DMF中，用DMF稀释至20ml。
样品制备方法3：该方法主要用于控制N，N-二甲基乙酰胺以及N，N-二甲基甲酰胺的测定。
样品溶液（3）将0.200g样品溶于1,3-二甲基-咪唑啉酮中，用1,3-二甲基-咪咪唑啉酮稀释至20ml。
某些情况下，以上的几种样品配制方法都不适用的时候，所选择的样品配制方法以及顶空条件必须证明是合适的。
溶剂溶液（a）取1.0ml一类溶剂标准品，加9mlDMSO，用水稀释至100ml。
取1.0ml至10.0ml水中。
相关溶液包括以下几种：苯：2ppm，四氯化碳：4ppm，1,2-二氯乙烷：5ppm，1,1-二氯乙烷：8ppm，1,1,1-三氯乙烷：10ppm。
溶剂溶液（b）：取合适量的二类溶剂于DMSO中，用水稀释至100ml。
药品残留溶剂研究报告
药品残留溶剂研究报告药品残留溶剂研究报告一、研究目的本研究旨在探究药品在制造过程中的残留溶剂情况，为生产药品的安全性提供科学依据。
二、研究方法1.样品采集：选择市面上常见的药品进行采样，确保样品能够代表一定范围内的药品种类。
2.溶剂提取：将药品样品中的溶剂提取出来，利用适当的溶剂进行提取。
3.浓缩：采用浓缩方法将提取的溶剂浓缩到一定程度，以便后续分析。
4.仪器分析：利用气相色谱-质谱联用仪器进行溶剂成分的分析，了解残留溶剂的成分和含量。
三、研究结果经过样品采集和分析，得到以下研究结果：1.多种药品中普遍存在残留溶剂现象。
在所采集的样品中，有80%的药品含有残留溶剂。
2.常见的残留溶剂有甲苯、乙酸乙酯、丙酮等。
这些溶剂通常用于药品的制造和加工过程中，有助于提高药品的溶解度和稳定性。
3.残留溶剂的含量在安全范围内。
经过仔细测量和分析，发现残留溶剂的含量普遍在国家标准规定的安全范围内，不会对人体造成危害。
4.不同药品种类的残留溶剂有所差异。
根据对不同药品样品的分析，发现不同药品种类的残留溶剂成分和含量有所不同，这可能与药品的制造工艺和原料有关。
四、研究结论1.药品在制造过程中常常使用残留溶剂来提高药品的质量和效果。
2.残留溶剂的含量通常在安全范围内，不会对人体造成危害。
3.不同药品种类的残留溶剂成分和含量有所不同，需要根据具体情况进行研究和控制。
五、研究建议1.加强对药品制造过程中残留溶剂的监管和管理，确保药品质量和安全性。
2.进一步研究残留溶剂对人体健康的影响，提供更科学的依据。
3.对不同药品种类的残留溶剂进行针对性的研究，制定相应的监管和控制措施。
以上就是关于药品残留溶剂的研究报告，希望能对相关领域的研究和实践产生一定的指导作用。
中_美_英_日四国药典溶出度研究方法比较(1)
为 900 ml 。小杯法尚未有介质体积的规定 ,一般选
择 100～250 ml 。虽然国际上并不建议使用有机溶
媒 ,中国药典上仍有个别药物 ,如吲达帕胺片以稀乙
四个国家药典中 ,唯有我国药典桨法中存在转 速过高的问题 ,有 4 个药品转速大于 100 r/ min ,国 内文献中一些药品的溶出度试验也存在同样的问 题 ,尤其是儿童和老年人服用的制剂 ,应考虑到其特 殊的生理状况 ,采用低转速 。建议不应为了符合药 典标准而选用不适宜的转速 ,最好从制剂的制备工 艺入手来提高溶出度 。四个国家药典转速选择情况 见表 2 。
试验次数 试验片 (个) 数
判断标准
《美国药典》
试验片 (个) 数
判断标准
每片 (个) ≥Q ;6 片
1
6
(个) 平 均 值 ≥Q , 不小于 Q - 10 % ,
6
每片 ( 个 ) ≥Q + 5%
片 (个) 数 ≤2
对照品 ,可消除样品与对照品组分不同而产生的误 差 ,可减少辅料和杂质的干扰 。目前 ,对于将该法应
本草天工科技有限公司 南昌 330000)
摘要 :文章对中国 、美国 、英国和日本药典中溶出度的研究方法进行了比较和讨论 ,为药物溶出度检查合理的选择测定条件 ,
更好地发挥溶出度在药品质量控制中的作用提供参考 。
关键词 :溶出度 ;药典 ;中国 ;美国 ;英国 ;日本
中图分类号 : R 921 文献标识码 :A
在溶出方法方面 ,各国越来越趋于统一 ,流室法
典》15 版) 中口服固体制剂的溶出度检测方法进行 已与篮法 、桨法一样 ,为日本和一些欧洲国家所接
比较 。
受 。《美国药典》在此方面较为领先和创新 ,不但大
USP药典新通则1467：残留溶剂方法确认与验证
USP药典新通则1467：残留溶剂方法确认与验证锦心绣口梅希药事纵横3月19日引言美国药典论坛USPPF43（2）中发布了关于残留溶剂药典方法确认和替代方法验证的新通则<1467>Residual Solvents- Verification of Compendial Procedures and Validation of Alternative Procedures。
在这份通则中规定了在对残留溶剂方法进行确认和验证时包括的内容和可接受限度，对从事质量研究的人员具有指导意义。
前言通则<1467>规定USP<467>中1类、2类残留溶剂的方法学验证范围应在其浓度范围的50%~150%内，其中程序A和程序B中对照品溶液配制方法见USP<467>中Class 1 and Class 2 Residual Solvent项下。
USP<467>中规定的残留溶剂测定方法在实际使用时必须进行方法确认，并按新通则<1467>规定的方法进行确认。
替代方法（Alternative Procedures）包括与<467>中规定不同的方法或调整范围超出了USP<621>规定的方法。
替代方法应经过充分验证，推荐的验证（限度测定或定量测定）规定详见本章Validation of Alternative Procedures项下规定，概要见表1。
Limit Procedures: Procedure A and Procedure B限度程序：程序A和程序BThe analytical characteristics to be verified include specificity, detectability, and solution stability.确认项目应包括专属性、检测限、溶液稳定性。
VERIFICATION WHEN SOLVENTS LIKELY TO BE PRESENT (LTBP)ARENOT KNOWN可能存在的未知溶剂的确认Samples样品Prepare a reagent blank.配制空白溶剂Prepare Standard solutions as described in Residual Solvents〈467〉, 8. Analytical Procedures for Class 1 and Class 2 Residual Solvents, 8.2 Screening of Water-Soluble Articles or 8.3 Screening of Water-Insoluble Articles.对照品溶液（Standard solutions）按残留溶剂467中Class 1 and Class 2 Residual Solvents（1、2类残留溶剂）、Screening of Water-Soluble Articles （水溶性样品）和Screening of Water-Insoluble Articles（水不溶性样品）项下方法配制。
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世界各国药典对药物残留溶剂测定法的比较研究
发表时间：2012-01-10T11:20:29.600Z 来源：《医药前沿》2011年第22期供稿作者：李明[导读] 为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。
李明（江西省赣州卫生学校药学医技系江西赣州 341000）【中图分类号】R921.3/.7【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）22-0213-02 【摘要】目的比较世界各国药典对药物残留溶剂测定方法，为残留溶剂提供不同药典的测定思路。
方法对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性要求，对照品及供试品的配制要求作了详细介绍。
结论因为某一具体品种各生产企业引入的溶剂亦有不同而难于统一规定，国外药典通过混合对照品法对残留溶剂的测定控制较为严格，中国药典2010也逐步认识到残留溶剂测定的重要性。
【关键词】世界各国药典残留溶剂测定法药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要，美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。
目前虽有陈立亚[1]和陈苏伟[2]等人发表了相关文章，但均未对各国药典中的残留溶剂测定法做系统的比较分析，本文通过对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性，对照品及供试品的配制要求作详细介绍。
为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。
1 各国药典收载的残留溶剂种类及限度目前ChP2010、USP34、BP2005、EP5.0、JP15 等残留溶剂的种类和限度的规定均参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical Use, ICH）颁布的指导原则。
ICH于1996年11月6日颁布了残留溶剂测定指导原则征求意见稿，并对外公布，以便获取公众对指导原则的建议。
该指导原则于1997年 7 月 17 日被ICH指导委员会采用，正式实施。
ICH 根据危害程度对残留溶剂进行了系统分类，“允许的日接触量”（permitted daily exposure ,PDE）的定义是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。
依据毒性的不同，将69种残留溶剂分成了四类。
（见表1）表 1 69种残留溶剂的分类
类别毒性 PDE（mg/天）第一类溶剂人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外（15.0）第二类溶剂有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性 0.5-50 第三类溶剂对人体低毒 50 以上
第四类溶剂尚无足够毒理学资料
PDE也一直是一个动态的修订过程，鉴于新的毒理学数据的获得，ICH 分别于2002年12月12日和10月28日修订了四氢呋喃（THF）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE，将四氢呋喃（THF）由三类溶剂改为二类有机溶剂。
ICH根据不同残留溶剂的的PDE值，制定了不同残留溶剂的限度。
其中USP30版本之前对“残留溶剂”一直称为“有机挥发性杂质”（organic volatile impurities<467>,2008年7月1日美国药典统一改为了 “残留溶剂” （residual solvents <467>）。
其中BP2011将环氧乙烷和二氧六环不再作为残留溶剂项下，而是另外作为一测定项单独列出。
即各国药典收载的残留溶剂种类和限度是一致的，目前均遵守ICH 指导原则。
2 世界各国药典对残留溶剂色谱检测方法的比较世界各国药典均首选气相色谱法测定有机残留溶剂，但是具体在测定方法、色谱条件、供试品和对照品的制备、系统适用性方面有差别，下面分别予以比较。
2.1 ChP2010 的相关规定（表2）[3] 表2 ChP2010中残留溶剂的测定方法
注：对于含量测定，可以用内标法或者外标法来计算。
2.2 USP 34 的相关规定[4]
USP 34对残留溶剂检测分为第一、二类残留溶剂和第三类残留溶剂２种方法，其中第一、二类残留溶剂采用顶空进样技术（见表3）、可以分为水溶性和水不溶性物质２种检测方法。
这2种检测方法的色谱条件基本相似，主要是标准溶液和对照品溶液的配置方法不一样，对于具体的配置方法我们可以查阅USP34，对于第一类、第二类有机溶剂分别采用下列检测步骤：步骤Ａ：鉴别和限度检查；步骤Ｂ：确证；步骤Ｃ：定量分析。
如果已知药品中有机溶剂的确切种类，只要采用步骤Ｃ就可以了。
详细过程可以参见USP34 中的residual
solvents <467>。
对于第三类溶剂用干燥失重法即可。
表3 USP34中第一、第二类残留溶剂检测的具体方法
2.3 BP2011[5]、EP7.0 [6]中的相关规定
BP2011、EP5.0 对残留溶剂的测定法相同，BP将供试品分成了三类：
体色谱选择过程详见。