利巴韦林合成总结word版本
利巴韦林泡腾颗粒剂的制备工艺改进
取利 巴韦林泡 腾颗粒剂研细 ，精 密称取 的样品细粉置 １ ０ ０ ｍｌ 容量瓶
中， 加 流 动相 ６ ０ ｍｌ ， 超声十分钟， 取 续滤 液 作 为 供 试品 溶 液 。 ３ ． ４阴性 干 扰 试 验
参 考 文 献 ［ １ 】 李英， 刘文娟， 多力坤． 利 巴 韦 林 吸 入 治 疗 毛 细 支 气 管 炎 的 临 床 观 察 『 Ｊ １ ． 巾 国药 师 ， ￣ ０ ０ ７ （ １ Ｏ ） ．
速 １ ． ０ ｍ Ｌ・ ａ ｒ ｉ ｎ ～ ； 柱温 ： ３ Ｏ ℃。
吸道合 胞病毒肺 炎、 水痘、 带状疱疹等 ｌ 。 本实验对利 巴韦林泡腾颗粒剂的
制 备 工 艺 进行 研 究 。
１仪器与试药 高精度实验室酸 度计 （ ｔ － 海禾工科学仪器有限公司） ： Ｈ ＤＩ ２ ０ 一 Ｒ Ｔ进口 低温循环水 浴 （ 上海 凌初环保仪 器有限公 司） ； ８ ０ Ｋ Ｈ Ｚ高频超 声波清洗机 （ 北京博宇宝威实验设备有限公司） ； Ｒ Ｅ一 ５ ２ ９ ８旋转蒸发器 （ 上海亚 荣生化
２ ． １粘 合 剂 的 考 察
在处方中去利 巴韦林，按方中比例和 制备 工艺方法制成 阴性制剂， 用 以上选定的测定 条件进行吸收曲线绘制 ， 在选 定条件 测得的阴性液吸收 曲线 在 与 利 巴 韦林 相 同保 留时 间 处 不存 在 吸 收 峰 ， 因 此 说 明 选定 的 条件 测 定利巴韦林无干扰 ， 具有较强的专属性 。 ３ ． ５标准 曲线的制备 将浓度为 ８ ０ ￣ ｇ ／ ｍ ｌ ， ６ ０ ｔ ￣ ｇ ／ ｍｌ ， ４ ０ ￣ ｇ ／ ｍ ｌ ， ２ ０ ￣ ｇ ／ ｍｌ ， １ ０ ０ ， ｇ ／ ｍｌ ， ５ ｌ ｘ ｇ ／ ｍ ｌ 的对照 品溶液分别吸取 ２ ０ １ ￣ Ｌ注入 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ， 以进 样量（ ｇ ） 为横坐标 ， 峰面积积分值 Ａ为纵坐标 ， 绘制标准 曲线． 试验 表明， 利 巴韦林对照品在 ８ Ｏ ～ ５ ｔ Ｌ ｇ ／ ｍ ｌ 范 围 内 线 性关 系 良好 。 ４讨 论 本 实验对利 巴韦林泡腾颗粒剂 的制备工艺进行研究。 木实验 分别对粘 合剂、 混合时间、 粉碎 目数行了考察 ， 得到 最佳的工艺为 ５ ％羟丙 甲纤维 素 为粘合剂 ， 制 软材的混合时间为 ５分 钟， ８ ０目为原辅 料粉碎 目数。本实验 分 别在 ２ ０个不同部位取样 ， 采用高效液相法测定利巴韦林含量 。 实验结果 衷 明利 巴韦 林 泡 腾 颗 粒 剂均 一 度 较 好 。 ■
利巴韦林合成工艺
利巴韦林合成工艺嘿，小伙伴们！今天咱们来一起看看利巴韦林的合成工艺。
这可有点小复杂，但别担心，跟着我的步骤走，保准你能有个大概的了解。
首先呢，原料的准备是关键的第一步。
你得把那些需要用到的原料都找齐喽。
这听起来好像是废话，但我可跟你说，这一步要是没做好，后面就像盖房子没打好地基一样，麻烦着呢！我有时候就粗心大意，以为少个原料后面也能补上，结果差点搞砸整个合成。
所以，这一步可千万别小瞧了啊！原料准备好之后呢，就是反应的起始阶段啦。
这个时候要控制好反应的条件，像温度啊，压力啊之类的。
具体的数值呢，你可以根据自己的经验或者实验室的实际情况来调整，不用太死板。
不过，温度和压力这俩因素真的超级重要哦！我通常会在这个环节多花些时间，反复检查数值设置对不对。
你是不是也觉得这些小细节很容易被忽略呢？然后啊，在反应进行的过程中，要时不时地去观察一下反应的状态。
这个观察可不是随便看看就行的，你得仔细点。
有时候反应可能会出现一些小状况，比如颜色变化啦，产生气泡的速度变化啦之类的。
要是发现有啥不对劲的地方，要赶紧想想办法调整一下。
这就好比你做饭的时候看着锅里的菜，发现快糊了就得赶紧翻一翻是一个道理。
我就有过一次，差点没注意到反应有点异常，还好及时发现了，要不然后果不堪设想呀！在这之后呢，就是对产品进行最后的精制啦。
这一步要把产品弄得更纯更好。
这个过程可能需要多次重复一些操作，直到你得到满意的产品为止。
这一步真的很重要，我通常会再检查一次，真的，确认无误是关键！要是产品不纯，前面的功夫可就白费了，多可惜呀！最后呢，就是对合成出来的利巴韦林进行检测和质量评估啦。
这就像是给你的成果打分一样，看看是不是达到了预期的标准。
要是检测出来有问题，那可能就得回过头去看看是哪个环节出了差错。
这整个合成工艺就像是一场马拉松，每个环节都很重要，可不能在最后掉链子哦！。
利巴韦林的结构、性质、鉴别与合成.
OH
N
N
HO
NN
O
OH OH
乙酰化
缩合
CaCl2
AcO
Ac2O / HOAcOABiblioteka OOAc OAcO
H3C O
N
N NH
(p-NO2-C6H4O)2PO2H
O
H3C AcO
N NN
O
OAc OAc
氨解
NH3 / CH3OH
O
H2N HO
N NN
O
OH OH
临床用途
本品为广谱抗病毒药。临床上用于治疗病毒性 上呼吸道感染、痳疹、水痘、腮腺炎等疾病，还对 疱疹病毒引起的角膜炎、结膜炎、口炎、带状疱疹 等有治疗效果。
利巴韦林的结构、性 质、鉴别与合成
利巴韦林
O
H2N HO
N NN
O
OH OH
分子式：C8H12N4O5；分子量：244.21 化学名：1-β-D-呋喃核糖基- 1 H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰
胺。又名三氮唑核苷、病毒唑。
理化性质
本品为白色结晶性粉未；无臭，无味； 在水中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷和乙醚中
不溶； 精制品有两种晶型：mp 166℃~168℃ 和mp
174℃~176℃，两种晶型的生物活性相同。 本品常温下稳定，但光照下易变质，宜避光，密封
保存。
鉴别反应
本品的水溶液加入氢氧化钠试液，加热至沸，即产生氨气， 使湿润的红色石蕊试纸变蓝。
合成原理
本品的合成是以肌苷为原料，经乙酰化生成1,2,3,5-O-四乙 酰-β-D-呋喃核糖，然后在双（对硝基苯基）磷酸酯的催化下 与1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯熔融缩合得1-（2,3,5-O-四乙酰基β-D-呋喃核糖基）-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，最后经氨的甲醇 溶液氨解得该化合物。
利巴韦林软胶囊的制备工艺及质量探究
利巴韦林软胶囊的制备工艺及质量探究利巴韦林软胶囊的制备工艺及质量探究摘要：针对利巴韦林软胶囊的制备和生产工艺以及质量控制过程中可以应用的措施进行简要的分析和研究。
方法：使用正交设计实验方法筛选出合理的处方，同时还要确认制备的具体方法，之后还要采取高效液相色谱仪对胶囊中的溶出度和具体的含量进行检测。
结果：利巴韦林软胶囊在溶出度测定和含量测定等方面都符合相关的标准和要求。
结论：利巴韦林软胶囊制备工艺的选择具有非常强的科学性和合理性，同时其制备的工艺也相对比较简单可行，具有良好的稳定性和安全性，检测出的效果也非常的好，准确性很高，因此这种方法可以当做是质量控制的一种有效的方式。
关键词：利巴韦林软胶囊;制备工艺;处方;含量测定利巴韦林通常又被人们叫做三氮唑核苷和病毒唑，这也是一种疗效非常好的广谱抗病毒药物，同时它也是一种应用相对比较广泛的技术，主要是应用在治疗由于病毒引起的疾病，或者是肿瘤等等，它对多种细菌都有着非常好的抑制作用，，软胶囊是胶囊中比较常见的一种形式，它是针剂以后发展出来的又一种非常好的药体形式，它可以将粉末状或者是油状的药物充分的碾压，之后将其放入胶囊膜当中的方法，这种剂型和其他的剂型相比有着非常大的优势，它有效成分的利用率更高，同时密封的`质量也更好，在外观方面也比较符合人们的审美要求。
1、仪器与试剂1.1仪器。
LC-10AT型高效液相色谱仪旧本岛津);MA110型电子分析天平(上海天平仪器厂);ZRS-4型智能溶出仪(天津大学无线电厂)，LTV-2201型紫外扫描仪旧本岛津)。
1.2试齐。
利巴韦林原料药(山东济宁第一制药厂);利巴韦林对照品(中国药品生物制品检定所提供)硫酸按(分析纯);盐酸(分析纯);明胶(分析纯);甘油(分析纯);聚乙二醇400(PEG400，分析纯)。
2、处方与制备工艺2.1 正交设计实验相关的研究人员考虑到利巴韦林在PEG400当中溶解度无法达到相关的要求，这样就会使得整个胶囊呈现出非常明显的混悬液状态，因此为了改善胶囊内部物质的溶解度以及稳定性，在主品的含量已经固定的情况下选择了两个非常重要的因素(A和B)，然后进行了正交实验，在获得了实验数据和结果之后对其进行了严格的分析，最后选择了处方。
利巴韦林工艺验证
利巴韦林工艺验证利巴韦林注射液生产工艺验证方案长治市三宝生化药业有限公司方案制订签名日期方案会签签名日期生产技术部签名日期验证小组签名日期方案批准质量保证部日期目录1.概述``````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````` ``````````````````````````````````````````4``````````````````````````````````````41.2.处方及依据``````````````````````````````````````````````````````````````````````` ```````````````````````````````````41.3.生产工艺流``````````````````````````````````````````````````````````````````````` ```````````````````````````````````5`2.验证目的````````````````````````````````````````````````````````````````````````````` ```````````````````````````````````````53.验证的范畴`````````````````````````````````````````````````````````````````````````` `````````````````````````````````````64.验证各部门职责及组织结构```````````````````````````````````````````````````` ```````````````````````````65.验证预备````````````````````````````````````````````````````````````````````````````` ```````````````````````````````````````76.验证内容及实施``````````````````````````````````````````````````````````````````` ```````````````````````````````````8`6.1.洗瓶工序````````````````````````````````````````````````````````````````````````` ```````````````````````````````````86.2.配制工序````````````````````````````````````````````````````````````````````````` ``````````````````````````````````126.3.灌封工序````````````````````````````````````````````````````````````````````````` ``````````````````````````````````156.4.灭菌工序````````````````````````````````````````````````````````````````````````` ``````````````````````````````````206.5.灯检工序````````````````````````````````````````````````````````````````````````` ``````````````````````````````````246.6.包装工序````````````````````````````````````````````````````````````````````````` ``````````````````````````````````26```````````````````````````````287.偏差分析````````````````````````````````````````````````````````````````````````````` `````````````````````````````````````298.验证结论````````````````````````````````````````````````````````````````````````````` `````````````````````````````````````299.附表``````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````` `````````````````````````````````````````299.1. 设备一览表及生产能力````````````````````````````````````````````````````` ``````````````````````````309.2.设备性能验证确认及检查情形表``````````````````````````````````````````` ````````````````````319.3参加验证人员培训情形检查表`````````````````````````````````````````````` ``````````````````````329.4.厂房与公用设施验证的确认和检查情形表``````````````````````````````` ``````````````349.5.空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情形表````````````` ````359.6.计量器具检查情形表`````````````````````````````````````````````````````````` `````````````````````````````369.7.三批（按四批预备）验证使用的原料、辅料和安瓿供应商确认及检查情形表```````````````````````````````````````````````````` `````````````````````````379.8.质量检验系统验证和预备情形表``````````````````````````````````````````` ````````````````````389.9.检验仪器检查情形表`````````````````````````````````````````````````````````` ````````````````````````````399.10检验试剂检查情形表````````````````````````````````````````````````````````` ```````````````````````````409.11质量监控点、监控内容、监控方法、监控频次表````````````````````` ````````411.概述1.1.利巴韦林注射液（1ml：100mg）常温状态下是无色的澄明液体，属抗病毒药，用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。
利巴韦林软胶囊的制备工艺及质量研究
利 巴韦林 ， 又名三氮唑核苷 、 病毒 唑 ， 是一种疗效显 著地广谱抗 表 １ 正 交试 验 表 病毒药物 ， 临床应用广泛 ， 主要用 于治疗 病毒性疾病和肿瘤等病症 。 其对 呼吸道合胞病 毒 、 流感病毒 、 甲型肝炎病 毒等多种 病毒 的生 长 具有抑制作用 。 软胶囊是胶囊剂 的一种 ， 是继 片剂 、 针剂后发展起 来的一种新剂 型， 其特性是能将 油状 药物 、 药 物溶液或药物混 悬液 、 糊状物甚 至药 物粉末定量压注并包封 于胶 膜 内，从而形成 了大小 、 形状不 同的密封胶囊 。 其与其他剂型相 比较 ， 具有生物利用度高 、 密 封性好 、 外形美观等特点 。 本实验采用利 巴韦林作为模 型药来制备 软胶囊 ， 并建立 了其体外分 析方 法。同时通过正交设计实验来筛选 出合适的处方， 并对其溶 出度及含量进行 了测定 。 １仪器与试剂 １ ． １ 仪器 。Ｌ Ｃ 一 １ ０ Ａ Ｔ型高效液相色谱仪（ 日本 岛津） ； ＭＡ １ １ ０型 电 ３ ． １ ． ３ 线性关 系考察 。精 密称 取适 量利巴韦林对照 品， 并加入适 子分析天平（ 上海天平仪器厂） ； Ｚ Ｒ Ｓ 一 ４型智能溶 出仪 （ 天津大学无线 电厂 ） ， ｕ Ｖ 一 ２ ２ ０ １ 型紫外扫描仪ｆ 日本岛津） 。 量 的人工 胃液使之溶解并稀释成 约 １ ｍｇ ／ ｍＬ的溶液， 然后精密量取 １ ． ２试剂 。 利 巴韦林原料药（ 山东济 宁第一制药厂）； 利 巴韦林对 上述溶液 ０ ． １ ， ０ ． ２ ， ０ ． ４ ，０ ． ６ ，０ ． ８ ｍＬ ，分别 将其 置于 １ ０ ｍＬ的容量瓶 照品（ 中国药 品生 物制 品检 定所提供 ） 。硫 酸铵（ 分析纯） ； 盐酸（ 分析 中， 同样 加入适量 的人 工 胃液稀释至刻度， 摇匀， 分别进样 ２ ０ ｕ ｌ ， 测定 峰面积 。进样 量。 （ ） 与峰面积㈣ 的线性关 系如下：Ｙ ＝ ４ １ ３ ０ ２＋ １ ５ ９ １ ． 纯） ； 明胶（ 分析纯） ； 甘油（ 分析纯） ； 聚乙二醇４ ０ ０（ Ｐ Ｅ Ｃ ， ４ ０ ０ ， 分析纯） 。 ２ 处 方 与 制 备 工 艺 ８ Ｘ ，ｒ ＝ ０ ． ９ ９ ９ ８ 。 结果表 明利 巴韦林 在 ０ ． ２ — １ ． ６ ｕ ｇ的范围内具有 良好的 ２ ． １ 正交 设计 试验 。研究 者考 虑到处 方 中的主 药利 巴韦林 在 线性关 系。 ３ ． １ ． ４精密度实验 。精密称取适量利 巴韦林 对照品， 并用 人工 胃 Ｐ Ｅ Ｇ ４ ０ ０中的溶解度 不好， 使软 胶囊 内容物 呈混 悬液状态 ， 所 以为使 ０ ｕ ｇ ／ ｍ Ｌ的对照 品溶液 ， 按照上述确定 的色谱 软胶囊 的内容物混悬液物理稳定性 良好 ， 在 主药含量 固定不 变的前 液将 其配制成浓度为 ５ 提下， 研究 者选 用两 个重 要 因素 （ Ａ与 Ｂ ） 进行 正交 实验 ， 选用 Ｌ ４ 条件来进行 测定， 计算精密度， Ｒ Ｓ Ｄ ＝ Ｉ ． ２ ３ ％。结果表 明该 实验的精 密 度 良好 。 （ ２ ３ ） 表考察后确定处 方。 ３ ． １ ． ５稳定性 实验 。精密 吸取 ５ ０ ｕ ｇ ／ ｍ Ｌ的利 巴韦林 盐酸水溶 液 因素 Ａ为助 悬 剂 的种 类 ： Ａ１ 选择 Ｐ Ｖ Ｐ（ Ｋ ｇ ０ ） ； Ａ ２选 择 Ｈ Ｐ ＭＣ ０ ｕ ｌ ， 然后 分别 于 ０ ，１ ， ２ ， ４ ，６ ， ８ ｈ后将样 品注入高效液相色谱 仪 （ Ｋ ４ Ｍ） ； Ａ ３ 选择西黄耆胶 。因素 Ｂ为助悬剂 的用量 ： Ｂ１ 为５ ｍ ｇ ； Ｂ ２ ２ 并记 录峰面积， 结果 Ｒ Ｓ Ｄ ＝ ０ ． ０ ９ ％。结果表明样品溶液在 为０ ｍｇ 。根据 ２ ０ １ ０年版药典二部附录 Ｉ Ｏ中对混悬剂的要求来 配 中进行测定， ｈ内的稳定性 良好 。 制样品， 配制后将样 品静置 ３ ｈ ， 样 品的沉 降体 积 比（ ） 【 ｉ ） 应大于 ０ ． ９ ， 且 ８ ３ ． ２溶出度的测定 。 取利 巴韦林软胶囊， 按照 ２ ０ １ ０年版药典二部 沉降体积 比越接近 １ ． ０处方越优。 再分散性 ） 是指为使静置的混悬 附录中溶 出度 的测定方法来进行测定， 取０ ． １ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ的盐酸溶液 ９ ０ ０ 剂再次分散均匀 的振摇次数 。 ０ ０ ｒ ／ ｍ ｉ ｎ ， ４ ５ ａｉ ｒ ｎ后 ，取适量 的溶 出 由表 １ 可 以看 出， 处方 ３ ，４的沉 降体 积 比不符合药 典要 求， 故 ｍＬ来作 为溶 出介 质，转速 为 １ ． ４ ５ ｕ ｍ的微孔滤膜进行过滤， 取续滤液， 即为供试品溶液。然 弃去 。而处方 １ ， ２的沉降体积 比均符 合要求， 但处方 １ 再分散性 差 液，用 ０ 后照含量测定项下的方法， 进样 ２ ０ ｕ ｌ ， 记 录色谱 图。同时另取适量利 且应用辅料较多， 故选择处方 ２ 。即助悬剂为 Ｐ Ｖ Ｐ（ Ｋ ９ ０ ）５ ｍ ｇ 。 巴韦林对照品将其配制成浓度为 ５ ０ ｕ ｇ ／ ｍ Ｌ的溶 液， 同法测定， 按外标 ２ ． ２处 方 与制 备 工 艺
药物化学利巴韦林
O H2N
N NN
HO
O
OH OH
将1，2，4-三氮唑变为1，2，3-三氮唑，或对杂 环进行取代，抗病毒活性降低或丧失。
对糖基部分进行修饰均会导致抗病毒活性降 低或丧失
作用机制
• 体内磷酸化
• 病毒合成酶的竞争性抑制剂
• -与鸟苷的空间结构有很大的相似性，若将本品的
酰胺基团旋转后和腺苷的空间结构也有很大的相似
性。
N
HO
N
O
OH OH
O NH2
NH2
O
N
NH2
HO
NN
O
OH OH
O
N
NH
HO
O
N
N
NH2
NH2
N
O
HO
NN
O
OH OH
NH2
N
N
HO
NN鸟 苷 腺 苷
利巴韦林 ribavirin
结构和化学名
• 1-β- D-呋喃核糖基-1，2，4-三氮唑-3甲酰胺
•
发现
• 先导化合物 • -1972年J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素 • -有抗菌活性 • -在体外还有一定的抗病毒活性 • -抗病毒活性不高，抗菌谱窄
• 先导化合物的优化 • -一系列的β-D-呋喃核糖的咪唑 • -1,2,4-三氮唑核苷的衍生物
OH OH 鸟苷
OH OH 腺苷
作用机制
• -能抑制mRNA鸟苷转移酶、DNA多聚酶、肌苷单 磷酸脱氢酶、流感病毒RNA合成酶
• 引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制
由鸟苷经酶法生产利巴韦林
生物技术由鸟苷经酶法生产利巴韦林邱蔚然 唐洁宇3 高 媛 唐孝宣(华东理工大学生化工程研究所,上海200237)摘要 利用乙酰短杆菌TQ2952细胞为酶源,酶法生产利巴韦林。
当在25mmo l L(pH7.0)磷酸钾缓冲液中鸟苷和1,2,42三唑232甲酰胺浓度分别为200mmo l L,酶用量为50m g m l(湿重),最适反应温度为65℃,24h达到反应终点,收率为78%。
该菌种酶活力高,稳定性好,本法高效低耗,有较高实用价值。
关键词 利巴韦林 乙酰短杆菌 核苷磷酸化酶 近年来,利巴韦林(三氮唑核苷,1)作为广谱抗病毒药物,已在治疗流感、口腔疱疹、流行性出血热、乙型脑炎、病毒性肝炎等疾病方面得到广泛应用。
在英国、瑞士、意大利等国还被批准作为艾滋病预防用药。
因1不易产生耐药性、活性强、副作用少,正日益受到重视。
目前国内生产1都是以肌苷或鸟苷为原料,经酰化、缩合、氨解三步反应化学合成,总收率为36～40%。
此法收率低,有三废污染、缺乏生物专一性等缺陷,因而缩合时有Β2型产物产生。
美国I CN制药公司80年代末就开始用酶法试验性工业生产1,用鸟苷作原料,其转化率为75～80%,总收率为55%。
[1～3]作者研究了以乙酰短杆菌TQ2952为酶源,以鸟苷为原料,酶法合成1的过程,优化了菌种培养条件和酶催化的反应条件。
当鸟苷和三唑甲酰胺浓度为200mm o l L时,转化率可达77.8%,故认为该菌种具有较好的实用价值。
1 材料与方法1.1 试剂鸟苷:上海太平洋生物高科技有限公司,含量97～98%;1,2,42三唑232甲酰胺(TCA):武汉第二制药厂,含量99%;1对照品:湖北医药工业研究所,含量99%。
1.2 菌种培养与酶反应1.2.1 菌种:乙酰短杆菌(B rev ibacterium acety licum)TQ2952,自选。
1.2.2 培养基牛肉膏1%,蛋白胨1%,酵母膏0.5%, N aC l0.5%,pH7.0。
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利巴韦林合成总结
利巴韦林
利巴韦林（ribavirin，RBV），又名病毒唑、三氮唑核苷，化学名1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-
三氮唑-3-羧酰胺，分子式：C8H12N4O5，结构式如右下图所示。
该药是一种高效广谱核苷类
的抗病毒药物，已列入国家基本药用品种，对至少12 种RNA 病毒和10 种DNA 病毒有强效的抑制作用。
1 发酵法
1.1 反应原理[2-8]
在D-葡萄糖，肌苷，5′-腺苷或D-核糖的培养基中，加入1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺（TCA）和生物菌种，室温条件下培养2 ~ 8 d，即可制得利巴韦林，但转化率不高，仅在40% ~ 60%。
其中以D-葡萄糖为原料的制备简式如下，式中所用的生物菌种为：短杆菌、棒状杆菌、节核杆菌、微球菌或杆菌等。
1.2优缺点
发酵法的优越性是可以直接从核糖或D-葡萄糖制备目标产物，操作简单，三废易于治理，能耗小。
不足之处在于：（1 ）微生物的培养一般在20 ~ 40℃下进行，容易产生杂菌；（2）三氮唑核苷容易分解，收率低；（3）必须长时间培养，发酵液中的各种核苷、三氮唑核苷磷酸化物及其它代谢产物，使精制分离困难；（4）必须每次培养微生物，成本高；（5）原料单耗大，如葡萄糖用量560∶1，TCA用量19∶1。
可见该法还需进一步深入研究。
2 酶促法
2.1 反应原理
以肌苷，鸟苷，黄苷或D-核糖-1-磷酸酯与1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺（TCA）为原料，在
核苷磷酸酯酶（PN Pase）的作用下合成利巴韦林，转化率54.1% ~ 95%不等。
以鸟苷为例，
其反应式如下。
式中所用的核苷磷酸酯酶（PN Pase）可由乙酰短杆菌ATCC39311或TQ-952
作酶源，培养获得。
2.2 优缺点
酶促法[9-20]具有以下优点：（1）在微生物不增殖条件下，以较高的温度（40 ~ 60℃）
反应，几乎没有杂菌污染，三氮唑核苷的分解反应受到抑制，收率提高。
（2）反应时间短，
副产物少，分离精制容易。
（3）核糖供体可以从多种核苷、核苷酸中选择，来源广泛。
（4）
操作简便、环境污染小、能耗小。
酶促法的工业化市场前景广阔。
美国ICN 制药公司在上世纪80 年代末就开始用酶促法
实现工业生产利巴韦林，但总收率较低，仅55% [21]。
我国在酶促法合成利巴韦林研究中提出了双酶法制备[22-23]，使转化率提高到95%以上。
湖北潜江制药股份有限公司采用双酶法生产利巴韦林的产率达85%，成本降低了50%，年产能力达350 吨[24]。
但为使酶促法趋于完善，在酶源的制备、保存和重复利用等方面还需进一步研究。
3 化学法
国内外研究和报道最多的就是利巴韦林的化学法合成。
化学法总体可分为卤代糖法、肌苷法、腺苷法和核苷酸法四种[25]，主要经由酰化、缩合与氨解三步完成。
3.1 肌苷法
该法是化学法中研究最为广泛的，其以肌苷为起始原料，经酰化反应制得四乙酰核糖；然后与1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯（TCM）熔融缩合，再经氨-甲醇溶液氨解，得到目标产物。
反应式如下：
缺点：高温下（162 ~ 165℃）易使四乙酰核糖分解，影响收率和质量
优点：
1. BSA（N,O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺）作硅烷化试剂，
CF3SO2OSi(CH3)3作催化剂下缩合，使收率提高到83.4%。
2 .献[31-33]中提到使用SnCl4作催化剂，且反应条件温和，易操作。
3.2 核苷酸法
该法以核苷酸为起始原料，先经水解制得核苷，再经乙酰化反应制得四乙酰核糖，然后经缩合、氨解反应合成目标产物。
反应式如下。
文献[29]对此进行了较为详尽得报道，反应时间长，收率为51%。
可见，核苷酸法制取利巴韦林还有待进一步改进。
3.3 腺苷法
该法以腺苷为起始原料，先切断与乙酰化一步实现，制得四乙酰核糖，再经缩合、氨解制得目标产物。
3.4 卤代糖法
该法是先将四乙酰核糖溴化物与三氮唑羧酸甲酯（TCM）高温缩合反应，再经氨解反
应制得目标产物。
文献[1]对此进行过报道，反应式如下。
此方法由于反应时间长，收率低，缩合反应温度高，易使四乙酰核糖溴化物分解等缺陷，目前已不再使用。
4 结论
目前利巴韦林的合成主要包括化学法、酶促法与发酵法三种；其中化学法研究与报道最为广泛；酶促法具有很大的工业化市场前景；发酵法仍存在许多不完善之处，还有待进一步
研究。