钾通道药理学精选
电压门控钾通道
电压门控钾通道电压门控钾通道，简称Kv通道，是一种广泛存在于生物体内的离子通道，在神经肌肉系统的正常功能中起着至关重要的作用。
它们能够调节细胞内外的离子浓度，控制细胞的膜电位，最终影响细胞的兴奋性和传导速度。
Kv通道的结构特点Kv通道的结构是由四个亚单元组成的，每个亚单元包含一个膜蛋白，每个膜蛋白有六个跨膜区域，第四个和第五个跨膜区域相互连通，在通道开放和关闭时发挥重要作用。
在Kv通道的膜蛋白中还存在许多不同的结构域和功能区域，如电压传感器区域、磷酸化调节区域、钙离子调节区域等，各种功能模块相互协作，共同实现钾通道的正常功能。
Kv通道的功能Kv通道是一种电压门控离子通道，它的开放和关闭状态取决于细胞膜电位的变化。
当细胞膜电位变为负值时，Kv通道会开放，允许大量的钾离子从细胞内向外流出，使细胞的膜电位进一步降低，对于神经组织细胞而言，这种反应称为超极化。
当细胞膜电位回归正常值时，Kv通道会逐渐关闭，从而阻止继续的钾离子流出。
细胞膜电位的恢复过程称为去极化，这种过程是神经肌肉系统内大量生理反应的基础。
Kv通道的调节Kv通道的开放和关闭是由多种因素调节的，包括细胞膜电位、离子浓度、药物和蛋白质相互作用等。
其中最为重要的是电压传感器区域上的功能位点，这些位点能够感应到外部的膜电位变化，并将信号传递到通道的内部，从而调节通道的开放和关闭。
Kv通道还可以通过磷酸化等化学修饰作用进行调节，磷酸化是一种常见的调节方式，常常与钙离子的浓度调节结合使用。
通过这些方式，Kv通道的开放和关闭能够被精细调节，以满足不同生理环境下细胞膜电位的需求，维持生物体内稳定的电活性状态。
Kv通道的药理学应用Kv通道在药物研究中具有广泛的应用前景，例如一些药物能够直接或间接地作用于Kv通道，从而调节神经肌肉活性。
此外，Kv通道还在癌症治疗和心血管疾病治疗中扮演着重要的角色。
目前，Kv通道钠离子通道阻滞剂开发市场的前景十分广阔，因为这些药物能够阻止过度的细胞兴奋反应，防止心肌细胞复极前过度兴奋、减轻缺血区域的酸化及心脏节律失常等病理现象。
(优选)离子通道药理学
1．电压依赖性钾通道（voltage-dependent K+ channels）
（1）延迟整流钾通道（delayed rectifier K+ channels）
此类通道称为Kv通道，其电流为Ik。Kv 通道共有9个亚型，Kv1、Kv2、Kv3……Kv9。 Kv通道在去极化时激活而产生外向电流。这 类通道广泛分布于各种组织细胞，与膜的复极 化有关。
G Protein-Coupled receptor
as Enzymes Ion
systems
Channels G Protein-Coupled
Effect
Receptor
Transcription Factors
GTP GDP Cytosolic Receptors
（一）钠通道
钠通道（sodium channels）是选择性允许Na+ 跨膜 通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生 理意义研究得比较清楚。钠通道均为电压门控离子通道， 主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。因而心肌细胞 动作电位（action potential, AP）的上升相取决于钠通道， 即0期。现已克隆出9种人类钠通道基因。
在心肌细胞，存在两种主要的延迟整流钾 通道，它们参与心肌细胞动作电位的复极化过 程，其电流为Iks、Ikr。根据其激活动力学， Iks为慢激活整流钾电流，其激活时间大于3s， Ikr为快激活整流钾电流，激活时间仅150ms。 Iks、Ikr为心肌细胞动作电位复极3期的主要离 子流。Ⅲ类抗心律失常药物选择性阻滞Ikr， 使动作电位时程延长。
2.受体调控性钙通道（receptor-operated Ca2+ channels）
离子通道药理学-幻灯片(1)
4、其他作用： （1）舒张平滑肌 （2）抑制血小板聚集 （3）抑制各种激素的释放 （4）抑制神经递质释放
二、钙通道阻断药的临床应用
1、抗高血压病 ①对低肾素型效果更好 ②降压作用迅速 ③对代谢无明显影响 ④可扩张各种血管和平滑肌 ⑤长期应用有利于血管损伤的逆转
第三节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 I类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物 （一）钾通道阻断药 （1）磺酰脲类降糖药 （2）新的III类抗心律失常药
第三节 作用于离子通道的药物
（二）钾通道开放药 1、钾通道开放药的药理作用 （1）抑制胰岛素的释放 （2）延长APD，保护心肌 （3）调节骨骼肌收缩 （4）抑制神经系统功能 （5）平滑肌舒张
作用缓慢而持久，不良反应少而轻 非洛地平：首过效应明显 伊拉地平：常用左旋体
常用的钙通道阻断药
尼索地平：强而持久，血管选择性高 地尔硫卓：对心脏及血管的选择性相似 维拉帕米：对心脏的选择性高，为治疗
室上性心动过速的首选药 苄普地尔：兼有钠通道阻断作用 Mibefradil：选择性阻断T通道，对血管
选择性高，对心脏作用极小
一、钙通道阻断药的分类
根据对钙通道的选择性分为： （1）选择性作用于L型钙通道：1a类-硝苯
地平；1b类-地尔硫卓；1c类-维拉帕米 （2）选择性作用于其它钙通道：T通道-粉
防已碱；N通道-Conotoxins ；P通道蜘蛛毒 （3）非选择性：氟桂利嗪、普尼拉明等
二、钙通道阻断药的药理作用
1、对心脏的作用 （1）负性肌力作用 ①因其降血压，使交感神经活性反
钾通道
1、延迟整流钾通道：形成启动复 极化的外向钾电流，III类抗心律失 常药的作用部位
钾通道
Kca (钙激活的钾通道 钙激活的钾通道) 钙激活的钾通道
电压和Ca 依赖性钾通道, 电压和 2+依赖性钾通道 可被胞内钙增加或 膜去极化而开放。 膜去极化而开放。 广泛分布于各种组织细胞的质膜上，如平滑肌、 广泛分布于各种组织细胞的质膜上，如平滑肌、心（05） ） 脑、肾、内耳等。通过控制膜电位调节平滑肌的功能。 内耳等。通过控制膜电位调节平滑肌的功能。 是调节肌源性张力的主要离子通道之一。 是调节肌源性张力的主要离子通道之一。
+ Ach/Ado， 外流增加， Ach/Ado，K 外流增加，
缩短心房APD，增加MDP， 缩短心房APD，增加MDP，有效地控制室上性心动过速。 APD MDP
ATP调节的外向钾电流（ ATP调节的外向钾电流（Ik 调节的外向钾电流
ATP
）
受胞内ATP水平的调控,当胞内ATP浓度增高时， 受胞内ATP水平的调控,当胞内ATP浓度增高时， ATP水平的调控 ATP浓度增高时 通道失活； ATP浓度下降时，则通道开放， 通道失活；当ATP浓度下降时，则通道开放， 浓度下降时 钾外流，以此维持或增加RP而降低兴奋性， 钾外流，以此维持或增加RP而降低兴奋性， RP而降低兴奋性 使缺血区致心律失常的电活动受到抑制， 使缺血区致心律失常的电活动受到抑制， 对心脏有保护作用。 对心脏有保护作用。 缺血, 降低， 如 缺血, 胞内 pH 降低，Ik
钾通道的多样性和分类
超过80个人的相关钾通道基因被克隆， 超过 个人的相关钾通道基因被克隆， 个人的相关钾通道基因被克隆 按它们拓扑结构分成三类。 按它们拓扑结构分成三类。 由6 次跨膜结构 ( 6ＴMs )和一个孔道 (1Ｐ)组成 组成. Ｔ 和一个孔道 Ｐ 组成 电压依赖性、 有(Kv)电压依赖性、钙依赖性钾通道等。 电压依赖性 钙依赖性钾通道等。 Kirs： 2ＴM S 和1Ｐ组成。包括 1,KATP,KAch. ： Ｔ Ｐ组成。包括IK K2P：由4TMS/8TMS 和 双孔区 Ｐ)结构域组成。目前已 ： 双孔区(2Ｐ 结构域组成 结构域组成。 经从啮齿类动物和人体内克隆出Ｋ Ｐ通道, 经从啮齿类动物和人体内克隆出Ｋ2Ｐ通道 又分成 4 个亚型。
1 钾通道药理学
第四节
钾通道的开放剂
钾通道开放剂是近年来发现的一类新型舒张 平滑肌的药物，它们能选择性调节可兴奋细胞的 钾通道，具有广泛的治疗前景，与钠钙通道相比 ，钾通道复杂多样，且分布广。 随着基因重组技术和新型的电生理技术的发 展，以及天然动物毒素和合成的钾通道调控剂的 问世，对钾通道的结构和作用机制有了进一步的 认识。
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一、钾通道的结构、分类
膜电压钳技术研究表明，这些通道对ATP 的依赖性很强，当胞浆中ATP浓度下降到某 一值时，通道才能打开，细胞内ATP浓度增 高，通道开放数目和开放频率下降。 目前合成的钾通道开放剂都是作用于 KATP(ATP敏感的钾通道)。
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二、钾通道开放剂的作用机制
（一）钾通道开放剂的作用： 降低平滑肌张力，降压，解痉。 （二）作用机制： 1、作用于ATP敏感的K+通道发挥作用，K+外 流增加时，使细胞超极化，电压依赖的钙通道激活 减少，抑制Ca2+ 内流，使血管平滑肌的自发收缩减 少。尤其是使二氢吡啶不敏感的Ca2+ 通道（T和N 通道）失活，还可抑制受体依赖的钙通道。
第一节 钾通道的分类及调节
（三）瞬间外向电流（Ito） 特点： 1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复 极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流。 2、 Ito 可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另 一电流为Ibo： Ilo (long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨 基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮 抗。 Ibo (brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一种 Ca2+ 敏感的钾电流。 7
钾离子通道（转）
钾离子通道（转）钾离子通道在细胞生物学的范畴，钾离子通道是最广泛分布的离子通道，且几乎存在大多数的生物中。
[1]它们具有钾离子选择性的孔洞在细胞膜上，并且存在于大多数的细胞，控制了广泛的生物功能。
[2][3]钾离子通道主要有四种分类：•钙活化型钾离子通道(Calcium-activated potassium channel)：当钙离子或其它讯息分子出现时开启。
•内向性整流型钾离子通道(Inwardly rectifying potassium channel)：使正电荷（电流）由细胞外向细胞内流入较容易。
•串联孔域型钾离子通道(Tandem pore domain potassium channel)：纵列孔洞钾离子通道：通道常开启或拥有基本的刺激，像是在神经细胞中的静止钾离子通道制造膜电位的负电性。
•电位控制型钾离子通道(Voltage-gated potassium channel)：当膜内外电位产生改变时，此离子通道开合。
结构钾离子通道的结构由四条蛋白质次单位聚集而成，产生一个四折叠的对称复合物，其中心有一个离子引导孔洞的开合。
四个相似的蛋白质次单位聚集产生一个heterotetrametic复合物。
钾离子通道的次单位在孔洞的顶端都绕成一个明显的孔洞结构，用来负责钾离子的选择性通透。
有超过80个哺乳动物基因用来制钾离子通道的次单位。
细菌中，钾离子通道在分子结构中是最被为了解的离子通道。
利用X光晶体衍射[6][7]，我们了解到钾离子如何借由钾离子通道通过细胞膜，及为何钠离子无法通过。
得知钠离子有较强电荷密度，因此周围被水分子围绕而变得较巨大。
[8]2003年诺贝尔化学奖颁给在这个领域的先锋Rod MacKinnon。
[9]选择性滤嘴钾离子通道在钾离子通过选择性滤嘴时会移去水合层。
选择性滤嘴是由每个次单位的p-loop上五个残基(TVGYG-原核物种)所形成，而每个次单元都含有连于过滤孔中心，电阴性的羰基氧原子，且在每个钾离子接合处周围形成反角柱状的水合曾。
钾通道开放
疗作用。
(三) 其它
(1) 对膀胱、子宫、气管等平滑肌均表现为抑制 作用。
(2) 血糖
胰岛β细胞有KATP通道。KCOs如二氮
嗪通过调控胰岛β细胞，促进KATP通道开放，使β细胞
膜超极化、胞内钙浓度降低致使胰岛素分泌减少，而
引起血糖升高。
(3) 脑
神经元、神经元突触前膜上的KATP能调
节神经元的兴奋性和代谢状态而调控神经递质的释放 ；而后膜上的KATP主要是减弱神经元的兴奋性。KATP 还参与许多脏器血流的自身调节，如在脑血流降低时 ，通过激活KATP而扩张脑血管，从而增加脑血流量。 (4) 骨骼肌及消化道平滑肌细胞膜上也有KATP的
6．ATP调节的外向钾电流(KATP)
1. KATP是目前亚型最多的一类膜离子通道。
2. 该通道受胞内ATP浓度的调控，在生理情况下
基本处于关闭状态。
3. 当胞内ATP浓度下降时，如心肌缺血、缺氧， 能量耗竭，细胞内ATP浓度低于0.22mmol／L时通道 开放，钾外流，以此维持或增加静息电位而降低兴奋 性，使心肌缺血区致心律失常的电活动受到抑制，对 心脏有保护作用。
5．慢性闭塞性动脉疾病
吡那地尔、克罗卡林、尼可地尔均能增加组织的
营养性血流量。 6．脑动脉痉挛 钾通道开放药能部分逆转犬的脑血管痉挛及蛛网
膜下腔出血所致基底动脉的收缩，也逆转细胞膜的
去极化及峰形电活动的增强作用。
7．惊厥
RP49356和克罗卡林可提高由肥大细胞脱颗粒 肽(mast cell degranulating peptide，MCD)诱导的 癫痫发作的阈值，如在MCD前给于KCOs，则可 完全抑制癫痫的发作。同时克罗卡林也能减少遗 传性癫痫的发作。 8．阳痿
钾通道
Ikur（ultra-rapid）
心房细胞所具有，心室上几乎无， 激活速度比Ikr还快，在平坡范围（－14 mV） 快速激活 ，失活较慢，参与AP的复极过程。 被异丙肾上腺素所增强. 是不致室性
心律失常危险的、安全有效药的作用靶点。
也， 是抗AF和AFI新药的作用靶点
瞬时外向钾通道（Ito）：
内向整流钾通道（Ik1）
在较负的膜电位时，电流大（电导大），为内向 电流（翻转电位-80mV,接近于钾的平衡电位）。 Ik1在心室的密度高于心房，在窦房结和房室结其 密度极低或缺乏 。Ba2＋是Ik1的强拮抗剂， 其他如胺碘酮、普罗帕酮、氯喹等也阻滞Ik1 。
配体/受体激活的钾通道：
在平台期，过度延长APD，可致EAD。 尤其 在低钾、慢心率者、合用延长Q-T药或
原有心脏疾病（肥厚，心梗），QTc大于 0.46s者，更易致Tdp。
Ikr
Ikr不同于其他多数钾电流，其电流的幅度随 [K+]0的升高而加大。因提高[K+]0可增加Ikr的 单通道电导；缩短APD，治疗长Q-T综合征。用 钾通道开放剂等也可以。
SUR1 Kir 6.2
胰腺β-细胞
对磺酰脲类药物敏感， 致血糖下降。
SUR2a Kir6.1 或6.2 心脏 SUR2b Kir6.1 或6.2 血管
对磺酰脲类药物不敏感 对磺酰脲类药物不敏感
双孔钾通道（2pk）
背景钾通道是钾通道超家族的最新分支，其产生的电流
呈非电压依赖性及非失活性（即随膜电位改变而瞬间被激 活及在所有膜电位的过程中均有活性）。 对常用的钾通道阻滞剂不敏感，如 TEA、4- AP、格列苯 脲、Cs＋、 Ba2+等. 被挥发性麻醉药及利鲁唑 激活开放。 可被第二信使系统、布比卡因关闭。
钾通道
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钾 通 道 及影响钾通道的药物
一、钾通道 钾通道是存在于细胞膜上选择性 允许K+跨膜通过的离子通道。
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钾通道广泛分布于骨骼肌、 神经、心脏、血管、气管、胃肠 道、血液、腺体等细胞。是目前 所发现的亚型最多、作用最复杂 的一类离子通道（1987年成功克 隆出第一个钾通道基因）。
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Ito可以分为对4-氨基吡啶（4AP）敏感的钾电流Ito1，以及对钙 敏感的的Ito2，该实质为钙依赖性 氯电流。Ito1可被4-AP阻滞，Ito2 可被ryanodine阻滞。
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（3）起博电流（If） 其是非特异性阳离子电流，即 由一种以上单价阳离子，如K+和a+ 共同携带的离子电流。 If为细胞膜超级化激活的时间 依赖性内向整流电流，是窦房结、 房室结和蒲氏纤维系统的起博电流 之一。
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心房肌、心室肌、浦氏纤维细 胞均有Kir，但是以心室肌细胞最 丰富；窦房结P细胞无Kir。在心肌 细胞，Kir参与动作电位时程的3相 复极，但主要维持4相静息电位， 防止由于Na+—K+泵的作用使膜超 级化而大于钾平衡电位。
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（2）ATP敏感的钾通道（KATP） 其电流为Ik（ATP）。KATP为 代谢性调节K+外流通道。骨骼肌、 平滑肌（包括心脏、血管）、胰腺 β细胞、神经内分泌细胞、肾上腺 皮质细胞等均有分布。该通道对机 体组织细胞的功能具有主要调节作 用。
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二、影响钾通道 的药物
影响钾通道的药物包括钾通 道阻滞药和钾通道开放药，它们通 过阻滞或促进细胞内K+外流而产生 各种药效作用。
钾通道药理学课件
第一节 钾通道的分类及调节
（三）瞬间外向电流（Ito） 特点： 1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复 极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流。 2、 Ito 可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另 一电流为Ibo： Ilo (long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨 基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮 抗。 Ibo (brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一种 Ca2+ 敏感的钾电流。 7
第一节 钾通道的分类及调节
目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多 种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的 钾通道和激动剂调节的钾通道。 钾通道分类： （一）内向整流钾通道（IK1） （二）延迟外向电流（IK） （三）瞬间外向电流（Ito） （四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） （五）ATP敏感的钾通道（KATP） （六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na）） （七） Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）） 3
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一、钾通道的结构、分类
1．结构：根据互补DNA技术 由不同基因位点编码的钾通道在氨基酸组成上 是不同的。但基因结构相似。 由4个多肽亚单位组成的跨膜蛋白质，每个亚 单位含6个跨膜片段（S1-S6），不同的钾通道S5S6之间的或孔区（H5）氨基酸的组成有很高的选 择性。 氨基酸组成即使发生很少的变动，钾通道的生 理特性就会发生很大变化。
第一节 钾通道的分类及调节
（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） KAch 主要存在于窦房结、房室结和心房 肌中。 特点： 乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+ 通道开 放机率增加，从而导致负性频率、减慢传导速 率和缩短动作电位时程。