临床候选药物的研究开发

第四节临床候选药物的研究与开发
徐文方教授
13章新药设计与开发
新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间…
一、临床前体内外药效学评价
•有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。

一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。

所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。

药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。

药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。

•药效学实验也是新药的药理研究的一部分。

药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。

因此新药药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。

1．药效学研究的内容：
•新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。

2．药效学研究的目的
•药效学研究的目的：
–①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效
–②确定新药的作用强度
–③阐明新药的作用部位和机制
–④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。

•从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及促进新药的开发。

3．药效学评价实验设计
•药效研究的基本要求如下：
–方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质
–指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量
–剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围
–实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照）
–给药途径应与临床用药途径一致。

•实验设计要求如下：
–实验设计原则：重复、随机、对照
–试验方法和实验动物选择
✓体外试验：方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果
判断更直接，尤其适用于大样本筛选，可初步确定被研究对
象能否产生某方面的药理作用；但缺乏对机体整体性的调节，
也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。

✓体内试验：反映的药效结果可靠性大，与临床实际治疗应用
比较相近。

药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。

在动物体内试验中，动物选择是否得当，直接关系着实验的
成功和质量高低。

4．药效学评价分析
•药效学评价分析是通过药效试验，应用有关指标对药物的科学评价。

通过评价证明某一药物具有何种药效作用，作用强度如何，是否比标准药物作用强，强多少倍；作用是否持续，强度变化是否随时间变化，剂量变化是否有明显的规律；有什么特点；受什么因素的影响。

•药效评价的定量分析方法：
–量-效关系分析
–时-效关系分析
–构-效关系分析
–时-量关系分析
–药-靶关系分析
5．新药作用机制的研究
•药物作用机制的研究不但有助于阐明药物治疗作用和不良反应的本质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具有重要意义。

•虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的研究都提得比较笼统，但是如果作用机制不清楚，仅仅一个新药疗效好，毒性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大不足。

•当发现新药作用于新作用机制时
–一方面，尽快开展全面的药效学，安全性和临床评价以期早日成功
–另一方面，发现此新作用机制的苗头时，应该尽早收集类似化合物进行综合评选，以获得更优的候选化合物。

甚至可能从以淘汰的候选药物中发现其新的疗效。

二、临床前安全性评价
•安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监测的范畴，就非临床研究项目时间花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等安全性评价研究约占整个临床前研究时间的90%。

•临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施非临床实验研究规范(Good laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies，简称GLP)
•为从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，我国国家食品药品监督管理局规定，自2007年１月１日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过《药物非临床研究质量管理规范（GLP）》认证的实验室进行。

否则，其药品注册申请将不予受理。

•预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考。

–确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及毒性反应的剂量，为临床安全监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施提供依据
–确定新药安全剂量的范围，阐明在多大剂量范围有效且不产生毒副作用
–寻找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性
•1．一般毒理学试验
–全身性用药毒性试验
✓单次给药毒性试验
✓多次给药毒性试验(亦称长期毒性试验)–局部用药毒性试验
–过敏性试验
• 2. 新药特殊毒性试验
–遗传毒理学试验
–生殖毒性试验
–致癌试验
三、临床前药学研究
•药学评价主要工作应在临床前进行，全面开展原料药和制剂的实验室研究，完成新药临床试验所需要的药学方面的工作，为Ⅰ期临床评价做好准备。

（一）原料药研究
• 1. 原料药药学研究的目的
–完成药物合成小试研究，进行实验室批量制备，积累充分实验数据，为过渡到中试生产准备资料
–提供临床前生物学评价、制剂和分析研究所需要原料药
–从实验室批量制备的合格样品中，随机留样3—5批，进行稳定性试验，包括长期留样观察和加速试验
–新药系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查等，还有对主要杂质进行分离、鉴
定并测定其含量
–制订临床研究用新药质量标准草案，提供I期临床评价用原料药。

• 2. 原料药药学研究的具体研究内容–化学原料药制备工艺研究
–化学结构确证
–理化性质
–分析鉴别
–质量控制
–药物稳定性研究
（二）制剂研究
• 1.制剂研究的目的
–确定剂型
–建立主药含量测定方法
–根据剂型特点和原料药理化性质、选好适宜包装材料，制成上市包装样品
–开展制剂生物利用度或体外溶出度研究
–制订临床研究用药制剂质量标准草案，提供合格人用制剂，供I 期临床评价
• 2.制剂研究的具体内容
–剂型设计
–药物制剂的处方工艺设计
–质量标准研究
–稳定性研究
四、药物临床研究
•在新药研究开发的最后阶段，药物的临床评价研究肩负着在健康受试者和病人评价新药的安全性和有效性的使命，对药物能否生产上市有重要的作用。

一种新药从正式进入开发计划到完成研究上市，一般需要7~10年的时间，去中大部分时间花在临床评价上，临床费用数千万美元甚至上亿美元。

时间和金钱足以反映临床研究的重要和艰巨。

（一）新药临床研究的基本原则
•1．法规原则
•2．医学伦理原则
•3．试验设计原则
•4．研究道德原则
•5．统计分析原则
（二）新药临床研究
•在大多数国家，新药临床试验分为四期，并对每期临床实验提出了基本的原则和技术要求。

–Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方
案提供依据。

–Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。

对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

–Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。

应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。

–Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。

在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良应）。

（三）药品临床试验管理规范（GCP）•GCP是国际公认的临床试验标准，它从申办者、研究者、受试者、管理者的各自责任以及相关关系和工作程序等内容，规范以人体为对象的临床试验的设计、实施、进行和总结，以确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。

•随着化学基因组学、药物基因组学、蛋白质组学、免疫组学、代谢组学、生物信息学、药理毒理学、药物代谢动力学、临床药理学等学科及相关技术的发展，临床候选药物的评价方法和手段也不断优化，其目的在于加速提高药物评价的准确性，同时也致力于提高候选化合物的新药命中率。

•因此临床候选药物的开发涉及到化学、生物学、医学等领域，是一个相当复杂的过程。