10 新药评价与GLP汇总
GLP-1RA药物种类及其特点速览
GLP-1RA药物种类及其特点速览近年来，胰高血糖素样肽-1激动剂（GLP-1RA）已成为2型糖尿病（T2DM）和减重治疗的“明星药品”。
更令人惊喜的是，多项临床研究表明GLP-1RA还具有降压、改善血脂谱以及保护心血管和肾脏的作用。
现阶段，我国已批准了9种用于治疗T2DM的GLP-1RA药物，这些药物因其独特的药理机制和良好的循证医学证据，给患者提供了更为安全和有效的治疗选择。
因此，本期内容将为大家细致地解析GLP-1RA药物的药动学特点与药效学特性。
希望通过这样的介绍，能够帮助大家更好地了解这些药物的特性，以便在实际应用中得心应手，为患者的健康保驾护航。
作用机制GLP-1RA通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖产生，并能够延缓胃排空，抑制食欲减少进食量等机制发挥减重降糖作用。
分子结构根据分子结构特点，GLP-1RA可分为基于人GLP-1结构的GLP-1RA 和基于激动肽4结构的GLP-1RA。
药代动力学特点注：a：按照药品说明书，利拉鲁肽的24 h平均血药浓度为34 nmol/L；b：注射用艾塞那肽微球在第2周和第6～7周时先后出现2个艾塞那肽血浆浓度峰值，分别代表了微球的水化和溶蚀。
用法用量GLP-1RA的注射频次根据药代动力学特点各有不同，注射装置也都不尽相同，使用前要根据说明书的详细步骤教会患者或家属进行正确的注射。
如注射用艾塞那肽微球是混悬液，注射前需要摇匀；度拉糖肽和洛塞那肽为固定剂量注射笔，无需调剂量，直接注射即可；而其他可调剂量注射笔使用前要注意调到正确的剂量。
对于多次使用的注射笔，每次使用都需要更换新的针头，不能重复使用，否则会导致剂量不准确和增加感染风险；度拉糖肽注射装置为一次性使用，每次注射使用1支新的注射装置，自动给药，无需安装针头。
肝肾功能不全患者使用建议注：数据来源于药品说明书；√：无须调整剂量；×：不推荐使用；/：证据不足；a：须调整剂量或慎用注意事项1、联合用药糖尿病为常见慢性疾病，常需联合用药，GLP-1RA类药物与双胍类降糖药联合使用无须调整剂量，与磺酰脲类药物联用为避免低血糖风险应减少磺酰脲类药物剂量。
日本的GLP现状
日本GLP实验室概况1GLP法规和GLP实验室的认可80年代初期日本科技厅、厚生省、劳动省、农林水产省、环境厅等有关部委相继制订和实行各自的GLP法规,到目前为止正在执行的有人用药品GLP、农药GLP、化学物质GLP、新规化学物质GLP、兽用药品GLP和饲料添加物GLP,另外有关医疗器械的GLP目前正在酝酿,将在2004年公布有关法规, 2005年将正式施行。
日本政府自1984 年开始对GLP实验室的认可检查,厚生劳动省、农林水产省、环境省、经济产业省和劳动省,分别根据药事法、农药取缔法、化学物质审查和制造法、饲料安全法和劳动安全卫生法对有关的GLP 实验室进行检查,通常每3年检查一次。
2GLP实验室的运行和管理2·1GLP研究机构的组织结构和管理方式日本的GLP研究机构大概可以划分为3种不同的性质。
第一种是私立的GLP研究机构,以盈利为目的,专门从事新药临床前安全性评价的研究机构,如BOZO (Biology & Zoology)研究中心;第二种是属于财团法人性质的非盈利性药物安全评价研究机构,类似于中国的事业单位;第三种是隶属于大制药公司的药物安全评价研究机构。
不论是什么性质的GLP研究机构,其组织结构和管理方式大体一致。
均按企业化管理,设有业务管理部、实验部和质量保障部(QAU),部分机构设有情报部和研究部。
由业务管理部负责市场的拓展、合同的签订和委托方的联系,实验部以实验负责人(SD)为主负责各种类型食品、医药品、化装品、兽药、农药和医疗器械受试物所要求的安全性评价实验的组织和开展;质量保障部则是独立的开展对实验过程的检查和对实验数据的审查的部门。
部分机构设有情报部门,负责收集各类技术情报和计算机网络的管理,研究部负责开展各类新技术方法的研究工作。
2·2机构负责人的职责机构负责人对确保能够科学的,在严格遵守GLP法规的前提下,及时完成所接受委托的实验任务负有全面的管理责任。
农药GLP实验室的标准与执行
如何申请OECD GLP 认证
? 对检查的回应与整改： 一般与检察官确认提交整改报告的时间 整改计划： 落实 提交整改报告和证据
第三方GLP实验室介绍
? 大型综合性CRO： SGS、Intertek、Eurofins等综合性机构， 跨越各个行业，以认证和检测为主，也开 展GLP研究 Charles River，Covance, Battelle和 Harlan等专注于医药、医疗器械、生命科 学、生物技术以及农药等行业，开展研发 、安全性评价以及临床研究
GLP
ISO 17025 质量 控制 登记
R&D 研发项目 验收
安全性 评价
GLP 与其它实验室质量体系
? ISO 9001：
• 标准操作程序 • 管理者责任 • 文件与数据控制 • 采购品控制 • 测量与检测设备 • 原因分析 • 内部质量审核 • 改正与预防 • 人员培训 • 质量手册 • 质量方针 • 合同评审 • 客户关怀
? GLP： ISO/IEC 17025的要求基础上增加了
• 项目负责人 (主要研究者) • 项目计划 • 项目的实施 • 试验体系设施 • 独立的QA系统 • 被试物与对照物的 特征描述 • 主进度表 • 档案(forever) •针对项目的检查 •针对过程的检查
委托方与GLP实验室
? 如何选择GLP实验室： 技术能力：仪器设备/ 实验方法 经验技能： 数据质量： 报告时间： 客户服务： 价格：
epaoppts830全部部分835oecd全部欧盟部分2011年中期全部中国农业部全部分析方法开发与验证农药工业化学品以及食品安全检测glp和分析技术培训咨询oecdglp系列文件oecdglp准则1997质量保证和glp1992供应商对glp准则的遵循1992glp准则在田间试验中的应用1992glp准则在短期试验中的应用1993oecdglp系列文件研究主任在glp试验中的作用和责任1993准备glp检查报告的指南199510
国家药监局批准通过GLP认证的机构名单
17
山东省医药工业研究所（药物安全性评价中心）
1．单次给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）；2．多次给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）；．局部毒性试验；3．免疫原性试验；4
．安全性药理试验5
2006年3月20日（第12号）
18
云南省药物研究所（药物安全性评价中心）
非啮齿类）1．单次给药毒性试验（啮齿类、；非啮齿类）2．多次给药毒性试验（啮齿类、
通过GLP认证的机构名单（国食药监安[2006]587号，2006.11.20）
序号
机构名称
试验项目
公告时间
1
中国药品生物制品（国家药物安检定所全评价监测中心）
1．单次给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）；
2．多次给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）；
3．生殖毒性试验；
4．遗传毒性试验（Ames、微核、染色体畸变）；．致癌试验；5．局部毒性试验；6
．免疫原性试验；7
．安全性药理试验；8
9．毒代动力学试验。
号）1（第日22月5年2003
2
上海医药工业研究院（国家上海新药安全评价研究中心）
；非啮齿类）单次给药毒性试验（啮齿类、1．
；（啮齿类、非啮齿类）2．多次给药毒性试验
．生殖毒性试验；3
、微核、染色体畸4．遗传毒性试验（Ames变）；．致癌试验；5．局部毒性试验；6
6
中国科学院上海药物研究所（药物安全评价研究中心）
；非啮齿类）．1单次给药毒性试验（啮齿类、
；（啮齿类、非啮齿类）多次给药毒性试验2．
．生殖毒性试验；3
、微核、染色体畸Ames4．遗传毒性试验（变）；．致癌试验；5．局部毒性试验；6
．免疫原性试验；7
OECD组织病理学同行评议GLP要求指导原则解读_吕建军
OECD组织病理学同行评议GLP要求指导原则解读吕建军1，屈哲1，霍桂桃1，林志1，杨艳伟1，张頔1，张硕1，李波2*（1.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室，北京100176；2.中国食品药品检定研究院，北京100050）基金项目：科技部“十二五”重大新药创制专项（编号 2012ZX09302001）“重大新药创制”科技重大专项课题（编号2015ZX09501007-004）作者简介：吕建军，副主任药师，从事临床前药物安全性评价毒性病理学诊断工作；Tel:（010）67872233-8210；E-mail: lujianjun@ 。
共同第一作者：屈哲，助理研究员，从事临床前药物安全性评价毒性病理学诊断工作； Tel:（010）67872233-8210；E-mail: quzhe82q7@通信作者：李波，研究员，教授，从事临床前药物安全性评价工作；E-mail：libo@CHINESE PHARMACEUTICAL AFFAIRSzhgysh毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分，也是非临床安全性评价工作中最基本的环节，病理学评估结果对毒性研究结论至关重要。
组织病理学同行评议是一个可确保病理学评估和报告质量的重要步骤。
自20世纪70年代以来，美国国家毒理项目（national toxicology program, NTP）已经开展病理同行评议，美国毒性病理学会（society of toxicologic pathology, STP）及欧洲毒性病理学会（European society of toxicologic pathology, ESTP）的病理专家陆续发表文章强调开展组织病理同行评议的意义和重要性[1-7]。
但是，组织病理同行评议的程序和方法多年来尚未统一。
2010年Morton 等[8]人发表在《毒性病理学》（toxicologic pathology）杂志的文章奠定了组织病理同行评议工作的基础, 该文章目的是进一步协调和建立有效的组织病理同行评议策略和操作。
药物安全性评价word
药物安全性评价绪论一、药物安全性评价概述药品：指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
（《中华人民共和国药品管理法》）（一）新药研发程序1．探索和筛选：应用常规的药理学方法检测化合物的药理学活性，超过活性标准即可认为有活性；通过早期毒性筛选尽量排除可能有问题的化合物，从而增加测试化合物的数量，减少实验动物的用量和扩大给药剂量的范围。
2．非临床研究：实施符合GLP标准的毒理学安全性评价、生物利用度评价及药代毒代动力学研究。
3．临床研究：Ⅰ期：证明人类对该药物的耐受性并确定其在人体体内的药物代谢动力学特性。
Ⅱ期：确定药物的量效关系。
Ⅲ期：临床药效学试验（全面、多中心、大量患者参与）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验应符合GCP标准。
4．申请新药注册：《药品管理法》、《药品注册管理办法》5．新药上市：进行药物不良反应监测，并进行符合GCP标准的Ⅳ期临床试验（二）安评的起源最早提出药物安全性评价是缘于20世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。
1．磺胺酏剂事件（30年代，美国）a.1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制口服液体制剂，称为磺胺酏剂。
b.未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。
c.到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。
2．有机锡中毒事件（50年代，法国）a.烷基锡化合物可引起多起中毒。
b.1954年在法国用于治疗皮肤化脓很有效的Stallion药物，这种药物中含有作为不纯物的10%三乙基锡碘化合物，有1000人服用这种药物，有约100人死亡。
新药安全性评价与GLP规范化管理
新药安全性评价与GLP规范化管理新药的研发和上市需要进行严格的安全性评价，以确保药物的使用安全可靠。
为了保证评价结果的可靠性和实施过程的规范化，国际上普遍采用“良好实验室规范”(Good Laboratory Practice，GLP)进行管理。
本文将从GLP的定义、目的、实施管理等方面进行探讨，并介绍其在新药安全性评价中的重要性。
首先，GLP是一种药物、农药和化学品等相关研究的质量保证体系，旨在保证研究结果的可靠性和规范性。
它包括实验室设施、仪器设备、试剂物质、研究人员、实验方法和数据处理等方面的规范要求，确保药物研发过程中的实验操作、数据记录和研究报告等环节严谨可靠。
GLP的目的在于确保试验数据准确可靠，并提供科学依据来评估药物的安全性和有效性。
通过遵守GLP规范，可以控制试验的质量，提高研究人员的素质和责任意识，减少操作失误和随意性，提高试验数据的可靠性和重复性。
GLP的实施管理主要包括实验室设施管理、仪器设备管理、试剂物质管理、人员管理和实验方法管理等方面。
实验室设施应具备良好的环境条件，如通风、温度、湿度等符合要求；仪器设备应定期校验和维护，确保其准确性和可靠性；试剂物质应来自合格供应商并保存在恰当的条件下；研究人员应受过专业培训，具备相关技能和知识，且要遵守实验室的规章制度；实验方法应经过验证并符合GLP要求。
GLP在新药安全性评价中的重要性不可忽视。
药物的安全性评价是一项复杂而严谨的工作，需要充分的实验数据支持。
只有通过GLP的规范化管理，才能确保实验数据的可靠性和可复制性。
此外，药物的研发是一个连续性的过程，合格实验数据是药物进入下一阶段研究的基础，也是药物上市审批的必要条件。
只有通过GLP规范，才能保证研究数据的真实性和可信度。
总结起来，新药的安全性评价是一项重要的工作，它需要严格的实验过程和可靠的数据支持。
GLP作为一种规范化管理体系，确保了实验环境、设备、试剂和研究人员等各个方面的质量，使得实验数据能够得到广泛认可和接受。
GLP
标准化 规范化
降低系统误差 避免偶然误差 杜绝过失误差
保证
实验数据 和结果的
质量
6
五、GLP的理念
事前计划，事后可溯
写所要做的 做所已写的 记录所做的 报告记录的
7
History of GLP
8
1、Milestones of the GLP
USA
❖ 1975 investigation of Industrial Bio-Test （IBT) Lab and
D = design, I = installation, O = operation P = performance, M = maintain, Q = qualification
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3、保证可靠的实验系统和材料
❖实验动物来源可靠，品系和级别符合试验要求 ❖所采用的测定或检验方法经过验证 ❖样品的处理和测定及时 ❖样品的接受、保存条件、处理过程、测定条件均
❖ 93年底，发布了GLP（试行，科委）-政府启动项目支持
❖ 99年，SDA发布GLP（试行，培训）
❖ 2001年，《药品管理法》、实施条例
❖ 2002年，SFDA发布GLP，开展GLP试点检查
❖ 2003年，SFDA发布《 GLP检查办法》
❖ 2006年3月，组织专家修订《 GLP检查办法》
❖ 2007年1月1日起，GLP与新药注册挂钩，强力推行
有记录 ❖实验用试剂和药品均有完整的标签（品名、来源、
浓度、配制时间、有效期）
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4、制订并执行SOP
❖ SOP (standard operation procedures，即标准 操作规程）内容
❖ 供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及 取样分析；
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问题
病理检查诊断 问题不少
解剖不规范 制片不均匀 取材不到位 染色不清楚
术语不专业
诊断不明确
描述太简单
照片不提供
组织器官少
无异常改变
报告太简单
一句话结束
题
总结报告不规范 数据列表不统一 密密麻麻一张表 一看头昏眼又花
要分析动态变化 原创一类化学药 靶器官无法知道 前翻后对很难找 居然毒性找不到 不明确检测指标
统计方法不正确
统计结果不可靠
问题 总结资料象化验报告 没有科学分析 更无综合评价
这样的安评总结报告
对临床的参考价值多大—天晓得 对病人的安全用药帮助多少—天知道
解决存在问题 只有严格实施GLP
三、新药评价促进GLP
• GLP术语始于70年初，新西兰1972 年第一个提出《实验室注册法》 (实验记录、步骤、仪器和设施等) 1973年丹麦颁布“国家实验理事会 法案”(该法案规定国家技术实验 局的责任是监督和协调实验技术的 应用、保证安全性评价工作质量）
我国GLP的形成过程
1991.3 着手准备 国家科委 1991.6 首次研讨会 赴日美欧考察 （20个GLP中心） 1992-1993 分二次召开研讨会 1993.11 定稿成文 1994.1.1 试行（科委 16号令） 1996.8.6 GLP实施指南 检查验收指南
我国GLP的形成过程
问题
哪里便宜哪里做 不去考虑货比货 60分和90分一样 上了临床就算数
安评研究问题多 重新回炉不稀奇 供试品质量难保证 饲料垫料饮水差 实验方案不严谨 剂量设计不科学
问题 检测指标常偏少 敏感指标多忽略 动物质差数量少 给药周期尽量短
给药途径图方便 动态检测不注意
观察记录不规范 不及时 不准确 不全面 不仔细 尤其是阳性症状
•氯碘喹啉千人失明或瘫痪(日本)
•反应停惨案万名婴儿畸形（欧洲等）
•己烯雌酚保胎300多少女阴道腺癌(美)
• 国会反响强烈 1974年调查FDA审评新药 • IBT和BTI被追因检查 • EPA调查75％ (594/801)无效 • FDA调查36％ (24/60)无效
• 实验室被停止安评工作
• IBT官员被追究法律责任
饲养人员
责任心 饲养知识 关爱动物
我国安评现状和存在问题
现状
安 评 管 理 不 断 完 善 安 评 队 伍 不 断 壮 大
安评人素质不断提高
安 评 技 术 不 断 更 新 安 评 质 量 稳 步 提 高
问题 离ICH国际要求差距明显 总体要求偏低 对安全用药帮助不够 强制实施 GLP力度不够 安评监管不严 处罚依据不足 安评理念理解不深不透 无论是安评管、评、审人 往往是机械执行“原则”有余 灵活处置区别对待不足
•
• • •
1976年美国开始试行GLP 1978年美国FDA颁布GLP 1980年代以来，有近二十个国家 或国际组织（OECD， ISO； EEC）实施GLP
•
OECD的GLP原则获国际公认
34个成员国安评数据互认
欧洲25+非欧9个
其他国家的GLP法规
日 本1982 法 国1983 瑞 典1985 韩 国1986 意大利1986 瑞 士1988 中 国1993 英 国1982 西 德1983 西班牙1985 荷 兰1986 比利时1988 加拿大1988
袁伯俊 陆国才 张晓芳 宗英
第二军医大学药物安全性评价中心
上海市翔殷路800号（200433）
一、新药评价衍生GLP
二、新药评价需要GLP 三、新药评价促进GLP 四、GLP促进新药评价
五、我国实施GLP的思考 六、结语
一、新药评价衍生GLP
药学评价－－基础
新 药 评 价
药效评价－－前提
毒性评价－－核心 临床评价－－关键
•资料缺乏准确性和完整性
• 数据不可溯源 故意造假 • 受试物无质量标准 • 动物质量差 无生产合格证 • 无统一的实验操作程序 • 测试仪器不合格 无实验负责人 • 一句话 安评质量无保障
• 美国会重视 FDA紧张 • 拨专款 成立GLP专家委员会 • 1976年提出，1978年颁布
1979年生效，1987年修订
实验方案设计、实施和报告撰写 仪器设备、动物房硬件设施的正常运行
SOP的制订、管理和实施
人员素质是关键 GLP人员的职业道德和社会责任性
各级人员的三历要求把关
GLP负责人 组织管理能力 学术水平
科学作风
实践经验
QAU负责人 坚持原则 严格监督 实事求是
课题负责人 业务能力 敬业精神 知识面
技术人员 操作技巧 熟练程度 钻研精神
英文 Good Laboratory Practice for
Nonclinical Laboratory Studies，GLP 直译 非临床研究优良实验室规范
共识 药物非临床研究质量管理规范
定 义
GLP就是对从事药物非临床实验 研究的规划、制定SOP、方案设计、
执行实施、管理监督、原始记录和总 结报告等各项工作和有关条件提出的
检查发现：
•问题严重又普遍 人员素质不过硬 •管理者缺乏对工作的有效监督 •管理者未对参加者资格审查和培训
•管理者未对实验资料进行认真审查
•实验方案设计不合理 •技术人员不按方案实施
•实验室规章制度不严不全
•不重视动物的饲养管理 •动物无编号; 死亡动物未病检
•公司对送审资料未审查其准确性 和完整性 •公司对合同实验室没有有效监督
实验室质量管理的法规性文件。
OECD 的定义
GLP是一种与非临床健康和环境 安全性研究的计划、实施、监督、记 录、报告和建档有关的涉及组织过程 与条件的质量体系。
历史教训
警示当代
•二硝基酚减肥致青年白内障177人(美) •磺胺酏剂事件死107人(美) •有机锡胶囊死102人(法)
•黄体酮保胎600多女婴男性化(美)
• 比较严格和完善的GLP • 对全过程实施规范化质量管理
• 进入美国联邦法规管理范畴
二、新药评价需要GLP
新药：安全 有效 稳定 可控
研究资料 规范完整 可信可查
安评结果 科学客观 真实可靠 严格实施GLP 上述要求有保障
影响因素复杂
动
需全面质量管理
给药 操作
受试物的质量控制 配制
物的质量控制 饲养管理