口服缓控释给药系统
适合于难溶性或水溶性药物，低 剂量或高TIMERx®专利技术骨架片
❖新型骨架片
1.多层骨架片
通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克 服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。
HMH型
HML型
亲水性屏障层(H) 疏水性含药层(M) 疏水性屏障层(L)
药物
载体
酶
由于结肠内大量水和电解质被重吸收，导致 肠内容物黏度增大，肠蠕动时对物体有较大直接 压力，使物体破裂。
明胶胶囊壳 EC膜 药物溶于PEG
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
有报告称，当颗粒直径 为12~18mm时通常不会通 过幽门括约肌。
以吸水膨胀型的材料为骨 架，如：HPMC、PVP、PVA 和树脂等。
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
超多孔水凝胶
遇水一分钟内即可 膨胀到原体积100倍左 右而平衡。
如：Ac-Di-Sol® (交联羧甲基纤维素
禁食状态下滞留2~3钠h;) 进食状态下滞留达24h。
口服缓控释给药系统
主要内容
1
前言
2
定速释放给药系统
3
定位释放给药系统
4
定时释放给药系统
5
总结与展望
❖缓控释制剂的特点
治疗窗
❖口服缓控释制剂的特点
优点: ⑴减少给药次数，提高患者顺应性。 ⑵减小血药浓度波动，降低了毒副作用。 ⑶降低了对胃肠道的刺激性。 ⑷减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。 ⑸研发周期短，技术含量高，经济效益好。
依据流体动力学平衡体系原理（HBS）设计而成。 制剂密度＜胃液密度
立位
卧位
❖漂浮型胃内滞留制剂 制备材料：
1.亲水性聚合物，如：HPMC、HPC、HEC、MC等。 2.低密度材料，如：脂肪醇类、酯类、脂肪酸类
或蜡类。 3.调节释放材料,如：乳糖、甘露醇和丙烯酸树脂等。
4.泡腾制剂，如：碳酸氢钠/碳酸钠+枸橼酸/酒石酸
时对片芯释放无影响
常用于制备一些延迟起释的剂型。
❖新型骨架片
3.膜控骨架片
葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）发明 一种叫做DiffCORE 的技术，通过在包衣骨架片 的衣层上打不同大小和数量的孔来改变药物的释 放特性。
利用渗透压原理制成的口服渗透泵片，其释药速率不受 胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，是迄今为 止口服控释制剂中最为理想的一种。
但最近研究显示，回肠末端pH上升为 7.5，在结肠中由于短链脂肪酸、CO2和一 些发酵产物的存在，在某些区域pH可能下 降至6.5左右。这样可能导致该系统提前将 药物释放出来，加之食物等的影响，因此 该机理释药可靠性尚需验证。
❖pH依赖型
药物
商品名
5-氨基水杨酸 Asacol®
5-氨基水杨酸 Salofac®
❖时间依赖型
胃排空时间不规则，而物质在小肠段 转运时间相对恒定，通常为3~4小时。
因此只要使药物离开胃3~4小时后开 始释药就能达到结肠定位的目的。
❖时间依赖型
Searle公司的盐酸维拉帕米结肠定位 渗透泵控释片：
渗透性药芯 推进层
释药孔
肠溶保护层 半透膜
末端回肠和结肠中pH值比胃肠道其它区 域高，使得一些对pH值敏感的材料存在结肠 专属释药能力。
片芯： 药物和渗透促进剂（如：蔗
糖，NaCI，KCI等）
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维
素、聚碳酸酯、聚氯乙 烯、乙烯丙烯聚合物。
打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。
常用于水溶性药物的控释，制备工 艺相对简单，适合工业化生产。
目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如： Efidac 24®Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱） Efidac 24®Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏） Volmax®（硫酸沙丁胺醇） Slow-Trasicor®（普萘洛尔）
蜡质或水不溶性性骨架被胃肠液溶蚀 分散成小颗粒，然后再释放出药物， 释药机制为溶蚀、分散和溶出过程。
❖口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
采用膜控和骨架相结合制成的微丸是 在骨架微丸的基础上进一步包薄膜衣 制备而成，可以从更多角度来控制药 物释放。
❖口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
1.难溶性药物通过增溶促渗制成单室渗透泵片。 2.采用新致孔方法，简化工艺。
硫代丁基醚-β-环糊精 [(SBE)7m-β-CD，sulfobutyl ether -β-cyclodextrin]
这种辅料有很好的增溶作用和很高的渗透活性。
一些难溶性药物如：睾酮，泼尼松龙，双嘧达莫 等都通过与这种环糊精衍生物包合而制成单室渗 透泵。
通过调节衣膜材料的种类、用量和 加入致孔剂来调节释放速率。
该类制剂的发展依赖于新的包衣材料的发明和 应用。
❖口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
空白丸芯
EC水分散体 硝苯地平与泊洛沙姆188 固体分散体
❖口服多单元给药系统
2.骨架型微丸
亲水凝胶性骨架遇水形成粘稠的凝胶 层，药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀 释放。
❖漂浮型胃内滞留制剂 胃漂浮小丸
亲水凝胶层
碳酸氢钠 +枸橼酸
接触胃液 丸芯
CO2气体
❖生物粘附性胃内滞留制剂
分泌糖蛋白
O
结合糖蛋白
粘膜上皮
粘液层
生物粘附材料
❖生物粘附性胃内滞留制剂 生物粘附材料
1.天然：明胶、植物凝集素、透明质酸、葡聚糖、海 藻酸及其钠盐。
2.半合成：纤维素衍生物类,如:CMC、HEC、HPC、HPMC等 甲壳胺衍生物类，如：甲壳胺
LML型
❖新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
速释层(茶碱、扑热息痛和 MCC)
屏障层 （HPMCAS MF）
“S”型释放
片芯层(茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS MF)
❖新型骨架片
1.多层骨架片
Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
❖原位致孔技术
上冲表面具针状突起，因此所得片芯表面呈现深度约为 1.5mm的凹痕，在随后的包衣过程中至少有一部分凹痕表面未 被衣膜覆盖而成为释药孔。通过改变该装置中针的直径可调 节释药孔的大小。
包括微丸、微片、微球、包衣颗粒和包衣粉末等。
以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其 特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研 究热点之一，已占口服释药制剂的70%以上。
3.合成： 如：卡波普934p、卡波菲。
❖其它胃内滞留制剂 --形状修饰型
❖其它胃内滞留制剂 --形状修饰型
❖其它胃内滞留制剂 --高密度型
实验证实，当制剂密度大于某一值时，在 胃内滞留时间延长。
制备时只需在处方中添加密度大的惰性材料 （如：硫酸钡、二氧化硅、氧化铁等）即可。
❖时间依赖型 ❖pH依赖型 ❖细菌触发型 ❖压力控制型
③聚甲基丙烯酸甲酯；
④硅橡胶。
释药机制：孔道扩散
释放符合Higuchi模型
鉴于不同的骨架材料都有各自的优缺点，目 前的骨架片大多都是混合材料骨架片。
亲水凝胶骨架片 溶蚀性骨架片 不溶性骨架片
混合材料骨架片
TIMERx®专利技术骨架片
杂多糖黄原胶(xanthan gum) 半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)
T0
T1:释放初始
剂量药物
速释层
屏障层
T2:缓慢释放
片芯层
T2:速释第二 剂量药物
2.异形骨架片 ⑴立体几何外形骨架片
外形不同释放面积不同，从而释放速度不同
2.异形骨架片 ⑵环形骨架片
优点：对于不溶性骨架增加了释放表面积，缩短了孔道扩散
路径；对于溶蚀性骨架维持了总释放面积相对恒定。
缺点：孔洞易被胃肠道内容物（如食物等）堵塞，造成释放
缺点: ⑴用药剂量和给药方案不便调节。 ⑵起效慢，“突释”风险增加。
国外在50年代末开始研制口服控释制 剂，70年代开始上市，截止1990年国外上市 的口服缓、控释制剂药物品种共约200种，不 同规格的商品计400种以上。
我国截止到1999年底已批准进入临床的 缓控释制剂已有近30种。
❖口服缓控释制剂市场概况
③聚乳酸类可生物降解聚合物：聚乳酸(PLA)、 PLGA
释药机制：孔道扩散+溶蚀
属于数学模型中双动边界问题
❖溶蚀性骨架片
Mission制药公司的Urocit ®-K 是一种柠檬酸钾 的蜡质骨架片，用于肾结石的预防和辅助治疗。
❖不溶性骨架片
骨架材料：
①乙基纤维素及其水分散体； ②丙烯酸树脂类；
Matrix Tablet
另有研究发现，对于依赖pH梯度释放的药物，通 过加大（SBE)7m-β-CD的用量可以获得不依赖pH 的释药性质。
❖微孔渗透泵
在半透膜包衣液中加入设当的致孔剂，药物与水接 触后在刚性半透膜上形成微孔作为药物释放通道。
给药前
给药后
避免了激光打孔，节约生产成本，简化了制备工艺。 多孔释放减小了传统单孔渗透泵局部浓度过高引起的刺激性。
乙基纤维素包衣
西咪替丁、HPMC、糊精
❖微丸制备技术
1.包衣锅旋转制丸技术 2.挤出-滚圆技术 3.流化床技术 4.喷雾干燥技术 5.层积技术 6.球形结晶技术
❖微丸应用
不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放 特性；含不同药物的微丸组合可制成复方制剂。
胃滞留制剂
吸水膨胀型
漂浮型 生物粘附性
③非纤维素多糖：甲壳素、壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖；
④丙烯酸树脂和乙烯基聚合物：聚乙烯醇(PVA),聚羧乙烯等；
⑤改性淀粉：预凝胶化淀粉等。
❖亲水凝胶骨架片 释药机制：凝胶扩散+溶蚀
❖新型骨架片
1.多层骨架片
通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克 服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。
HMH型
HML型
亲水性屏障层(H) 疏水性含药层(M) 疏水性屏障层(L)
药物
载体
酶
由于结肠内大量水和电解质被重吸收，导致 肠内容物黏度增大，肠蠕动时对物体有较大直接 压力，使物体破裂。
明胶胶囊壳 EC膜 药物溶于PEG
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
有报告称，当颗粒直径 为12~18mm时通常不会通 过幽门括约肌。
以吸水膨胀型的材料为骨 架，如：HPMC、PVP、PVA 和树脂等。
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
超多孔水凝胶
遇水一分钟内即可 膨胀到原体积100倍左 右而平衡。
如：Ac-Di-Sol® (交联羧甲基纤维素
禁食状态下滞留2~3钠h;) 进食状态下滞留达24h。
口服缓控释给药系统
主要内容
1
前言
2
定速释放给药系统
3
定位释放给药系统
4
定时释放给药系统
5
总结与展望
❖缓控释制剂的特点
治疗窗
❖口服缓控释制剂的特点
优点: ⑴减少给药次数，提高患者顺应性。 ⑵减小血药浓度波动，降低了毒副作用。 ⑶降低了对胃肠道的刺激性。 ⑷减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。 ⑸研发周期短，技术含量高，经济效益好。
依据流体动力学平衡体系原理（HBS）设计而成。 制剂密度＜胃液密度
立位
卧位
❖漂浮型胃内滞留制剂 制备材料：
1.亲水性聚合物，如：HPMC、HPC、HEC、MC等。 2.低密度材料，如：脂肪醇类、酯类、脂肪酸类
或蜡类。 3.调节释放材料,如：乳糖、甘露醇和丙烯酸树脂等。
4.泡腾制剂，如：碳酸氢钠/碳酸钠+枸橼酸/酒石酸
时对片芯释放无影响
常用于制备一些延迟起释的剂型。
❖新型骨架片
3.膜控骨架片
葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）发明 一种叫做DiffCORE 的技术，通过在包衣骨架片 的衣层上打不同大小和数量的孔来改变药物的释 放特性。
利用渗透压原理制成的口服渗透泵片，其释药速率不受 胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，是迄今为 止口服控释制剂中最为理想的一种。
但最近研究显示，回肠末端pH上升为 7.5，在结肠中由于短链脂肪酸、CO2和一 些发酵产物的存在，在某些区域pH可能下 降至6.5左右。这样可能导致该系统提前将 药物释放出来，加之食物等的影响，因此 该机理释药可靠性尚需验证。
❖pH依赖型
药物
商品名
5-氨基水杨酸 Asacol®
5-氨基水杨酸 Salofac®
❖时间依赖型
胃排空时间不规则，而物质在小肠段 转运时间相对恒定，通常为3~4小时。
因此只要使药物离开胃3~4小时后开 始释药就能达到结肠定位的目的。
❖时间依赖型
Searle公司的盐酸维拉帕米结肠定位 渗透泵控释片：
渗透性药芯 推进层
释药孔
肠溶保护层 半透膜
末端回肠和结肠中pH值比胃肠道其它区 域高，使得一些对pH值敏感的材料存在结肠 专属释药能力。
片芯： 药物和渗透促进剂（如：蔗
糖，NaCI，KCI等）
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维
素、聚碳酸酯、聚氯乙 烯、乙烯丙烯聚合物。
打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。
常用于水溶性药物的控释，制备工 艺相对简单，适合工业化生产。
目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如： Efidac 24®Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱） Efidac 24®Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏） Volmax®（硫酸沙丁胺醇） Slow-Trasicor®（普萘洛尔）
蜡质或水不溶性性骨架被胃肠液溶蚀 分散成小颗粒，然后再释放出药物， 释药机制为溶蚀、分散和溶出过程。
❖口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
采用膜控和骨架相结合制成的微丸是 在骨架微丸的基础上进一步包薄膜衣 制备而成，可以从更多角度来控制药 物释放。
❖口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
1.难溶性药物通过增溶促渗制成单室渗透泵片。 2.采用新致孔方法，简化工艺。
硫代丁基醚-β-环糊精 [(SBE)7m-β-CD，sulfobutyl ether -β-cyclodextrin]
这种辅料有很好的增溶作用和很高的渗透活性。
一些难溶性药物如：睾酮，泼尼松龙，双嘧达莫 等都通过与这种环糊精衍生物包合而制成单室渗 透泵。
通过调节衣膜材料的种类、用量和 加入致孔剂来调节释放速率。
该类制剂的发展依赖于新的包衣材料的发明和 应用。
❖口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
空白丸芯
EC水分散体 硝苯地平与泊洛沙姆188 固体分散体
❖口服多单元给药系统
2.骨架型微丸
亲水凝胶性骨架遇水形成粘稠的凝胶 层，药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀 释放。
❖漂浮型胃内滞留制剂 胃漂浮小丸
亲水凝胶层
碳酸氢钠 +枸橼酸
接触胃液 丸芯
CO2气体
❖生物粘附性胃内滞留制剂
分泌糖蛋白
O
结合糖蛋白
粘膜上皮
粘液层
生物粘附材料
❖生物粘附性胃内滞留制剂 生物粘附材料
1.天然：明胶、植物凝集素、透明质酸、葡聚糖、海 藻酸及其钠盐。
2.半合成：纤维素衍生物类,如:CMC、HEC、HPC、HPMC等 甲壳胺衍生物类，如：甲壳胺
LML型
❖新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
速释层(茶碱、扑热息痛和 MCC)
屏障层 （HPMCAS MF）
“S”型释放
片芯层(茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS MF)
❖新型骨架片
1.多层骨架片
Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
❖原位致孔技术
上冲表面具针状突起，因此所得片芯表面呈现深度约为 1.5mm的凹痕，在随后的包衣过程中至少有一部分凹痕表面未 被衣膜覆盖而成为释药孔。通过改变该装置中针的直径可调 节释药孔的大小。
包括微丸、微片、微球、包衣颗粒和包衣粉末等。
以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其 特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研 究热点之一，已占口服释药制剂的70%以上。
3.合成： 如：卡波普934p、卡波菲。
❖其它胃内滞留制剂 --形状修饰型
❖其它胃内滞留制剂 --形状修饰型
❖其它胃内滞留制剂 --高密度型
实验证实，当制剂密度大于某一值时，在 胃内滞留时间延长。
制备时只需在处方中添加密度大的惰性材料 （如：硫酸钡、二氧化硅、氧化铁等）即可。
❖时间依赖型 ❖pH依赖型 ❖细菌触发型 ❖压力控制型
③聚甲基丙烯酸甲酯；
④硅橡胶。
释药机制：孔道扩散
释放符合Higuchi模型
鉴于不同的骨架材料都有各自的优缺点，目 前的骨架片大多都是混合材料骨架片。
亲水凝胶骨架片 溶蚀性骨架片 不溶性骨架片
混合材料骨架片
TIMERx®专利技术骨架片
杂多糖黄原胶(xanthan gum) 半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)
T0
T1:释放初始
剂量药物
速释层
屏障层
T2:缓慢释放
片芯层
T2:速释第二 剂量药物
2.异形骨架片 ⑴立体几何外形骨架片
外形不同释放面积不同，从而释放速度不同
2.异形骨架片 ⑵环形骨架片
优点：对于不溶性骨架增加了释放表面积，缩短了孔道扩散
路径；对于溶蚀性骨架维持了总释放面积相对恒定。
缺点：孔洞易被胃肠道内容物（如食物等）堵塞，造成释放
缺点: ⑴用药剂量和给药方案不便调节。 ⑵起效慢，“突释”风险增加。
国外在50年代末开始研制口服控释制 剂，70年代开始上市，截止1990年国外上市 的口服缓、控释制剂药物品种共约200种，不 同规格的商品计400种以上。
我国截止到1999年底已批准进入临床的 缓控释制剂已有近30种。
❖口服缓控释制剂市场概况
③聚乳酸类可生物降解聚合物：聚乳酸(PLA)、 PLGA
释药机制：孔道扩散+溶蚀
属于数学模型中双动边界问题
❖溶蚀性骨架片
Mission制药公司的Urocit ®-K 是一种柠檬酸钾 的蜡质骨架片，用于肾结石的预防和辅助治疗。
❖不溶性骨架片
骨架材料：
①乙基纤维素及其水分散体； ②丙烯酸树脂类；
Matrix Tablet
另有研究发现，对于依赖pH梯度释放的药物，通 过加大（SBE)7m-β-CD的用量可以获得不依赖pH 的释药性质。
❖微孔渗透泵
在半透膜包衣液中加入设当的致孔剂，药物与水接 触后在刚性半透膜上形成微孔作为药物释放通道。
给药前
给药后
避免了激光打孔，节约生产成本，简化了制备工艺。 多孔释放减小了传统单孔渗透泵局部浓度过高引起的刺激性。
乙基纤维素包衣
西咪替丁、HPMC、糊精
❖微丸制备技术
1.包衣锅旋转制丸技术 2.挤出-滚圆技术 3.流化床技术 4.喷雾干燥技术 5.层积技术 6.球形结晶技术
❖微丸应用
不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放 特性；含不同药物的微丸组合可制成复方制剂。
胃滞留制剂
吸水膨胀型
漂浮型 生物粘附性
③非纤维素多糖：甲壳素、壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖；
④丙烯酸树脂和乙烯基聚合物：聚乙烯醇(PVA),聚羧乙烯等；
⑤改性淀粉：预凝胶化淀粉等。
❖亲水凝胶骨架片 释药机制：凝胶扩散+溶蚀
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口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
定义：
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
口服缓控释制剂
• 增塑剂 提高成膜能力，增强柔韧性和强度
• 致孔剂 增加通透性
• 抗黏剂
避免粘连结块
缓释包衣技术
• 包衣方法 锅滚动包衣法 空气悬浮流床包衣法（最常用）
• 包衣成膜的机制
溶剂与包衣材料
喷雾包裹在制剂表面
溶液或水分散液
溶剂蒸发形成衣膜
渗透泵控释制剂
• 以渗透压为推动力，在体内均匀恒速释放药物 • 分类：单层渗透泵和双层渗透泵
VB2主要在小肠上部吸收
常用的缓控释制剂
释药原理
溶出原理
释药原理
离子交换作用
扩散原理
渗透压原理
溶蚀与扩散，溶出结合
释药原理
溶出原理
减少药物溶解度，增大药物粒径，降低药物的溶出 速度，使药物缓慢释放，达到长效。
具体方法
• 制成溶解度较小的盐或酯 • 与高分子化合物生成难溶性盐 • 控制粒子大小
鱼的。
概述
图1 缓控释制剂与普通制剂的比较
血 药 浓 度
普通制剂
控释制剂
缓释制剂
时间
概述
优点
• 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性 • 血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用 • 减少用药总剂量，最小剂量达到最大药效
缺陷
• 降低剂量调节的灵活性 • 制备工艺复杂，成本较高
胃内漂浮型
口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈 漂浮状态
胃内生物粘附型
药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞表面 延长药物在胃内的停留时间和释放时间 促进药物的吸收，提高生物利用度
口服定位释药系统
胃内漂浮型滞留制剂
• 流体动力学平衡体系原理（HBS）
氯氮平在碱性环境中溶解度 极小，主要在胃内吸收 胃溃疡药物（西咪替丁等） 延长制剂胃内滞留时间，减 少血药浓度波动性，降低毒 副作用 心血管系统药物（硝酸甘油、尼莫地平等）；
6 中药缓控释给药系统的质量综合评价
6 中药缓控释给药系统的质量综合评价中药缓控释给药系统的质量评价体系包括制剂体外质量评价、体内评价及体内外释药的相关性考查。
体外质量评价包括制剂学常规项目的检查，如片剂的外观、片重差异等，小丸的水分、圆整度、重量差异等，微球的外观特性、粒度分布、流动性等；定性检查，包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等；指标成分的定量测定；体外释放度的测定。
体内评价包括药代动力学、药效动力学、生物利用度。
体外质量评价除体外释放度的测定外，其余检测项目与普通制剂相同，在此不再累述。
6.1体外释放度的测定释放度（releasing rate）是缓控释制剂中药物在规定介质中释放的速度和程度。
释放度与溶出度（dissolution rate）本质上是相同的，但在具体测定方法与条件方面两者有一定的差别。
缓控释制剂的体外释放度测定是模仿缓、控释制剂在胃肠道内的运转状态及胃肠道环境制定的，是筛选缓、控释制剂处方和控制其质量的重要手段。
6.1.1体外释放度测定方法及判断标准转篮法（stirring basket method）与浆法(stirring paddle method)是两种最基本和最常用的释放度测定方法，对于大多数中药缓控释制剂，由于其有效成分含量低，宜采用小杯法测定。
各种方法的仪器装置、测定方法及结果判断可参考《中国药典》（二部）附录溶解度测定法。
中国药典和美国药典2000年版释放度测定方法及判断标准对比见表6-1。
美、日、德对缓控释制剂释放度测定的具体规定对比见表6-2表6-1 中美两国2000版药典中口服固体缓释制剂释放度测定对照表表6-2 美、日、德对缓控释制剂释放度测定的具体规定对照表美国日本德国在极端的生理条件下进行溶出实验在尽可能多的不同条件下测定3种PH条件下测定溶剂PH值1.0-4.0-6.0-7.4 溶剂PH值1.2-4.0-6.8溶剂PH值1.2-4.0-6.8或7.4遇到难溶药物不用有机溶剂而是加入表面活性刑(SDS)至少2种搅拌强度(50—100—200r／min)至少2种搅拌强度至少3次取样1h，t(50％)，t(80％) 考察药品润湿性和离子强度的影响换用另—种溶出方法测定(桨法、篮法互换)考察溶剂中加入表面活性剂或油性成分(如脂肪)的影响考察其它成分如酒、酶等的影响换用另—种溶出方法测试6.1.2影响释放度的因素及其控制影响释放度的主要因素除药物制剂本身固有的性质外还可由溶出仪、溶出介质及取样引起，这些影响因素可分为流体动力学因素、溶出介质物理化学性质及固液介面动力学因素，详见表6-2。
缓控释给药系统
2.微囊、微球、微粒等 4.增加粘度
5.植入剂
6.药树脂
7.乳剂等
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
绝大部分缓控释制剂属于混合型（生物溶蚀、膨胀 控释骨架等）
（四）渗透压（渗透泵型）
（五）离子交换作用（药树脂）
第十一页，共三十七页。
三、生物学方法(fāngfǎ)
利用药物在人体内的生物学特性，采用加入某些物质干扰药 物在体内的代谢和排泄，延缓药物在体内的滞留时间而达 到缓释目的（若影响分布，则具有靶向性）
3）其它（渗透泵、植入型、透皮、脉冲(màichōng)式和自调式等）
3.特点：
1）血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；
2）延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；
3）降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量。 但：处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是
膜控型）。
第三页，共三十七页。
故： dc/dt=D/VL×SCs= K SCs K= D/VL为溶出速度常数
1.控制粒子(lìzǐ)大小（胰岛素等） 2.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质等） 3.将药物包埋在亲水性（胶体）骨架中（HPMC、MC等）
第十页，共三十七页。
（二）减小扩散速度
1.包衣(bāo yī)； 3.不溶性骨架制剂（片）*
1.延缓代谢：抑制药物代谢酶的活性
1）新斯的明抑制胆碱酯酶→吗啡、美散酮作用延长； 2）异丙异烟肼抑制肝酶活性→苯丙胺、巴比妥类药物作用延长。
2.延缓排泄：减缓(jiǎn huǎn)或抑制排泄
1）竞争性排泄；2）增加“重吸收”
第十二页，共三十七页。
第五节 影响制剂设计(shèj应→生物利用度↓（增加剂量）
口服定位给药系统
所有负荷剂量药物释放完为止，同时亲水胶体在逐
渐蚀解至完全溶蚀。
胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
胃内膨胀-控释组合给药
该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的聚 合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗透压 控释体系。
结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为
升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为
重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。
但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其
吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
目的一类新型释药系统，其特点是能将
药物选择性地输送到胃肠道的某一特定
的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药
物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
胃内滞留制剂
胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内
合物在结肠内降解较慢，一般 6h 以上，所以药物
能否全部释放还有待研究。
渐蚀解至完全溶蚀。
胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
胃内膨胀-控释组合给药
该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的聚 合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗透压 控释体系。
结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为
升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为
重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。
但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其
吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
目的一类新型释药系统，其特点是能将
药物选择性地输送到胃肠道的某一特定
的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药
物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
胃内滞留制剂
胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内
合物在结肠内降解较慢，一般 6h 以上，所以药物
能否全部释放还有待研究。
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
型制剂。
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
药物新剂型的发展
药物新剂型的发展现代药物制剂发展可分为四个时代：第一代是片剂，注射剂，胶囊剂，气雾剂等。
第二代是缓释制剂，肠溶制剂等。
第三代是控释制剂和靶向制剂。
第四代是由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。
20世纪90年代以来，随着科学技术的飞速发展，各学科之间的相互渗透以及新技术的不断涌现大大促进了药物新剂型的发展与完善使药物剂型和制剂的研究进入DDS时代。
出现了缓控给药系统，透皮给药系统，靶向给药系统，智能型释系统与大分子给药系统等新剂型。
1.缓控释药给药系统（1）口服缓控释药给药系统：目前主要有择速，择时，择位控制释药3大类。
新型口服缓控制剂不仅可达到缓慢释放药物的目的，而且还能保护药物不被胃肠道酶降解，促进药物胃肠道吸收，提高药物的生物利用度。
（2）注射缓控释给药系统：缓控释注射剂可分为液态注射系统和微粒注射系统，后者相对前者疗效持续时间更长，可显著减少用药次数，提高患者的顺应性。
无针注射给药系统已引起人们的广泛关注，该技术具有无痛，无交叉感染，便捷，微量，高效，安全等特点，被认为是最有前景的新型给药系统之一。
2.透皮给药系统随着现代医药科技的发展，人们对精确给药及给药方式的便捷性，耐受性等方面提出更高的要求，使透皮给药系统成为新一代药物制剂的研究热点。
通过药剂学手段，化学手段，物理手段及生理学手段等可以促进药物的吸收。
3.靶向给药系统（1）脂质体：脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物可降解性。
随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体，免疫脂质体，磁性脂质体，pH和热敏感脂质体等。
（2）载药脂肪乳：近年来，将脂肪乳作为载体的研究日趋广泛。
鉴于脂肪乳油相对人体无毒，安全性好，因而是部分难溶性药物的有效载体，载药量较脂质体高，具有缓控释和靶向特征，粒径小，稳定性好，质量可控，易于工业化大生产等优势，脂肪乳作为新型给药载体已得到了广泛认同，该类制剂技术的应用前景十分广阔。
口服缓控释给药系统
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
速释层(茶碱、扑热息痛和 MCC)
屏障层 （HPMCAS MF） 片芯层(茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS MF)
“S”型释放
hu.xiong.wei@
杂多糖黄原胶(xanthan gum) 半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)
适合于难溶性或水溶性药物，低 剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗 窗窄的药物。对于改进药物释放有显 著的效果。
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 混合材料骨架片 TIMERx®专利技术骨架片
hu.xiong.wei@
前言 口服缓控释制剂市场概况
硝苯地平缓控释制剂用药市场份额
其它 10%
拜耳公司 -拜新同 20%
青岛黄海伲福达 70%
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统
渗透泵
定速释放 骨架片
多单元给药 系统
hu.xiong.wei@
片芯： 药物和渗透促进剂（如：蔗
糖，NaCI，KCI等）
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维
素、聚碳酸酯、聚氯乙 烯、乙烯丙烯聚合物。
打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—渗透泵
单室渗透泵
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
T0 速释层
T1:释放初始 剂量药物
屏障层
T2:缓慢释放
片芯层
T2:速释第二 剂量药物
口服控速给药系统口服缓释控释制剂.ppt
狭义的控释制剂则是指在预定时间内以零级或接 近零级速度释放药物的制剂。
缓释、控释制剂的特点
① 对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减 少给药次数；如普通制剂需每天3～4次给药，制 成缓释或控释制剂可改为每天1～2次，这样可以 避免漏服现象或因用药而中断睡眠等不便，提高 了患者服药的顺应性，使用方便；特别适用于需 要长期服药的慢性疾病患者。
7mplb4Gy IZy Gz6HoPmXfqd+9dsvzs6S)gKp3iiaUNy UUDHuKHHBbn zl3G 7rHXZ $5Gg$ K z(Te Aj(V$# kCaZO CZX kN ineduU 34qET 8QCPwN zI)W wOrK %sf7uca BP34YHEiJy Zn&KZ06T3t3 ACUWPP2Q9%*%% ZUn znx *K7QBvE zp) +%#gg B2#cZp MYj$dT9TVfiw! z3ics EBs)Ym$V0p 73OISP+Y#d) WZ7Vy #Qfx2 9&4vrz0np2JB&#mJivG7JBN C2TSO RS8jqYEwpb( agLbmy qK3$qr*Hl&pdG zW ZFMg* rROub aj(%YNAsuIiq %xwc3 INlPTAQL%jnV9 H#bRA wCbXp e) -
控释制剂（controlled release preparations，CRP） 是指药物从制剂中以受控形式恒速地释放到作用 器官或特定靶器官而发挥治疗作用的制剂，药物 从制剂中释放速率不受环境和酶等外界因素的影 响。
从广义上讲，控释制剂的释药速度、方向和时间 均应可控，如靶向制剂，透皮吸收制剂等都属于 控释制剂的范畴。
口腔速释固体制剂处方设计的关键是使 片剂遇水（尽可能少的水）或唾液能于 5秒～2分钟内迅速溶解或崩解成颗粒。
缓释、控释制剂的特点
① 对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减 少给药次数；如普通制剂需每天3～4次给药，制 成缓释或控释制剂可改为每天1～2次，这样可以 避免漏服现象或因用药而中断睡眠等不便，提高 了患者服药的顺应性，使用方便；特别适用于需 要长期服药的慢性疾病患者。
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控释制剂（controlled release preparations，CRP） 是指药物从制剂中以受控形式恒速地释放到作用 器官或特定靶器官而发挥治疗作用的制剂，药物 从制剂中释放速率不受环境和酶等外界因素的影 响。
从广义上讲，控释制剂的释药速度、方向和时间 均应可控，如靶向制剂，透皮吸收制剂等都属于 控释制剂的范畴。
口腔速释固体制剂处方设计的关键是使 片剂遇水（尽可能少的水）或唾液能于 5秒～2分钟内迅速溶解或崩解成颗粒。
中药缓控释系统PPT课件
缓控释制剂质量综合评价
指标成分的确定
首先，指标成分应该是中药中的特征成分，并能反 映该中药在制剂中的存在及程度
其次，该成分应具有稳定、可行的检测手段和方法 再次，该成分应是活性成分，最好是有效成分
缓控释制剂质量综合评价
质量评价体系的建立
制剂学常规项目的检查 定性检查 指标成分的定量测定 制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程，及体内外释
缓控释制剂处方设计
首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药 浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要 的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方为中药缓控释制剂的原料，由于其纯 度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设 计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓 控释制剂研究无本质上的区别。
主要有效成分的确定及其药代动力学研究
主要有效成分的确定
中药及其复方成分复杂，包括有效成分、无效成分、毒性成分，如何 确定中药或中药复方中的有效成分呢？首先必须选择适宜的溶媒，将药材 进行提取，应用化学分离手段，按化学性质将复杂的化学成分或组分进行 分类，然后在中医药理论的指导下，根据处方的功能主治选择合适的药理 模型和指标，对分离的各部分进行体内外的药效学试验，确定有效组分或 有效成分，最后对有效成分进行结构分析与鉴定。
处方剂量 给药途径 剂型选择
制剂常规检查
体外释放度测定
生物利用度
定性检查
体内PK-PD模型
稳定性考查
定量测定
体内外相关性
指纹图谱
物质基础清楚、作用机理明确、释药特性可控、 质量稳定、安全、有效的缓控释给药系统