药剂学_张志荣_第20章缓控释给药系统
合集下载
缓控释给药系统研究开发及工艺控制
（五）、缓释、控释制剂的设计 ）、缓释、 缓释
1.影响缓释、控释制剂设计的因素 药物理化因素 剂量 pKa Ko/w 稳定性 生物因素 生物半衰期 吸收（速度、部位） 代谢 2. 设计要求 生物利用度 普通制剂的80~120% 峰浓度与谷浓度之比 低于普通制剂
（六）缓释、控释制剂的处方和制备工艺 缓释、
膜控型缓释、 膜控型缓释、控释制剂 1）微孔膜包衣片 ） 不溶性材料: 醋酸纤维素，丙稀酸树脂， ， 不溶性材料 醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC， EVA 可溶性致孔剂: 可溶性致孔剂 PEG,PVP, 糖，盐 药物释放： 药物释放：衣膜中的微孔控制 2）肠溶膜控释片 ）
膜控型缓释、 膜控型缓释、控释制剂 3）膜控释小片 ） 小片（ 小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚 ） 度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速 度的材料包衣，然后装入胶囊， 释放。 释放。 优点:恒定的释药速率 优点 恒定的释药速率 生产工艺较控释小丸剂等简便 质量易于控制 4）膜控释小丸 ） 与片类似的方法， 与片类似的方法，然后装入胶囊
1 骨架型缓释、控释制剂 骨架型缓释、
亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 缓释、 缓释、控释颗粒压制片 胃滞留片 生物粘帖片 骨架型小丸
1）亲水性胶体骨架片 ）
辅料： 辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 、 、 、 释药机理：扩散药速率：取决于高分子粘度及浓度
1）单室渗透泵给药系统: ）单室渗透泵给药系统
半渗透膜（ 半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、 、 合物 、EC、EVA等 等 包衣） 包衣）
水溶性药物、 水溶性药物、 水溶性聚合物、 水溶性聚合物、 电解质等 含药 渗透芯
Drug
H2O
2）双室渗透泵给药系统 ）
口服缓控释给药系统
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
速释层(茶碱、扑热息痛和 MCC)
屏障层 （HPMCAS MF） 片芯层(茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS MF)
“S”型释放
hu.xiong.wei@
杂多糖黄原胶(xanthan gum) 半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)
适合于难溶性或水溶性药物，低 剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗 窗窄的药物。对于改进药物释放有显 著的效果。
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 混合材料骨架片 TIMERx®专利技术骨架片
hu.xiong.wei@
前言 口服缓控释制剂市场概况
硝苯地平缓控释制剂用药市场份额
其它 10%
拜耳公司 -拜新同 20%
青岛黄海伲福达 70%
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统
渗透泵
定速释放 骨架片
多单元给药 系统
hu.xiong.wei@
片芯： 药物和渗透促进剂（如：蔗
糖，NaCI，KCI等）
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维
素、聚碳酸酯、聚氯乙 烯、乙烯丙烯聚合物。
打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—渗透泵
单室渗透泵
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
T0 速释层
T1:释放初始 剂量药物
屏障层
T2:缓慢释放
片芯层
T2:速释第二 剂量药物
药剂学缓释控释制剂和迟释制剂
Q [DS
p
1
(2 A SP )t ] 2
• 假设方程右边除外(chúwài)都保持恒定，上式
可简化：
1
Q k Ht 2
第二十五页，共118页。
利用(lìyòng)扩散原 理的缓控释技术
• 包衣(bāo yī) • 制成微囊 • 制成不溶性骨架片 • 增加粘度已减少扩散速率 • 制成植入片 • 制成乳剂
• 溶解度极微 • 油溶性注射液 混
悬型注射液
• 睾丸酮丙酸酯
油溶性注射液
混悬型注射液
第十八页，共118页。
与高分子化合物生成 (shēnɡ chénɡ)难溶性 盐
• 阿托品鞣酸(róu suān)盐 • 鞣酸(róu suān)小檗碱 ( 无味黄连
素) • 海藻酸毛果芸香碱 • 鞣酸(róu suān)维生素B12
• 乙基纤维素与甲基纤维素混合(hùnhé)膜 材
dM ADC
dt L
• 这类制剂的释放接近零级(línɡ jí)过程
第二十四页，共118页。
骨架型的药
物(yàowù)扩 散
• 药物的释放速率取决于药物在骨架(gǔjià)材料中的释放速率，而不是 固体药 物的溶解速率
• 药物释放符合Higuchi方程：
＋ X－ →
＋药物－
树脂(shùzhī)－药物＋ 树脂－X＋＋药物+ ＋ X＋ →
第三十五页，共118页。
含药树脂(shùzhī)包衣控释 示意图
包衣(bāo yī)含药树脂 示意图
改进型包衣(bāo yī)含药树脂示 意图
第三十六页，共118页。
离子交换(lí zǐ jiāo huàn)型缓控释 系统
第四十页，共118页。
药剂学缓控释制剂
K15M (15000 cPa∙s) 、 MC (400 cPa∙s ， 4000 cPa∙s)、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻 酸钠等。
38
(2)蜡质类骨架片
由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成， 如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、 氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯 等。
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制 剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载 有其缓释制剂产品。
27
③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很 差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也 不宜制成缓、控释制剂。
30
(3)缓、控制剂的剂量计算 关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的 用法用量，也可采用药物动力学方法进行计算。
31
(4)缓 释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂
(retardants)控制药物的释放速度。 阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个
或多个变化) 。
14
(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：
dM/dt=ADΔC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。
15
(3)、骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：
23
5 离子交换作用 药物游离释放： 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物＋ 树脂-－药物+＋Y+＝树脂-＿Y+＋药物X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从 树脂中扩散出来。
38
(2)蜡质类骨架片
由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成， 如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、 氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯 等。
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制 剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载 有其缓释制剂产品。
27
③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很 差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也 不宜制成缓、控释制剂。
30
(3)缓、控制剂的剂量计算 关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的 用法用量，也可采用药物动力学方法进行计算。
31
(4)缓 释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂
(retardants)控制药物的释放速度。 阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个
或多个变化) 。
14
(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：
dM/dt=ADΔC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。
15
(3)、骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：
23
5 离子交换作用 药物游离释放： 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物＋ 树脂-－药物+＋Y+＝树脂-＿Y+＋药物X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从 树脂中扩散出来。
专业基础课-《缓控释制剂》课程教学大纲(普通班)
《缓控释制剂》课程教学大纲适用对象：药学专业本科三年级学生（学分：3 学时：54 ）一、课程的性质和任务：缓控释制剂是药学本科专业必修课，主要讲授近几十年来发展起来的药物新剂型和新技术。
药物通过制成缓控释制剂，可以改善药物的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量从而提高了药物的有效性及安全性，降低毒副作用。
通过本课程的学习，熟悉药物递送系统发展现状，熟悉和掌握缓控迟释制剂的概念，设计方法，体内外评价方法；靶向制剂的概念、类型；脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳的概念、组成和制备方法等；熟悉和了解经皮给药制剂、生物技术药物制剂、植入剂和前药中缓控释制剂技术的应用等内容。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：第十章缓释、控释制剂【教学目的】1.掌握缓、控释制剂的定义、特点与类型、常用的辅料；缓、控释制剂的释药机制；常见缓、控释制剂的制备工艺流程和处方解析；缓控释制剂质量评价的方法；掌握结肠定位释药系统的设计方法；微丸的类型和特点；微丸的释药机制；微囊与微球的概念、特点、组成、制备方及常用材料。
2.熟悉药物递送系统；缓、控释制剂设计原则；常见的定位释药制剂；微丸成型设备与技术；微囊与微球的影响因素、质量评价。
3.了解药物递送系统的发展概况，缓控释制剂处方的设计，定时释药制剂；微丸形成机制，应用实例，评价方法；微囊与微球在药物制剂方面的应用。
【教学要求】通过演示普通口服给药制剂药时曲线中的波峰波谷现象，引入缓释与控释制剂的概念和特点。
在缓控释制剂的设计中指出药物的理化性质的重要性，并且全面讲解缓释，控释制剂的设计，分析各类缓控释制剂的构建及其释药机制，如渗透泵型控释制剂。
接着阐述缓控释制剂体内外评价方法。
介绍口服定时定位给药系统。
最后介绍分别介绍微丸、微囊和微球。
【教学内容】第一节概述概述药物递送系统，包括药物递送系统的发展概况，药物递送系统的定义，药物递送系统的分类。
药剂学-缓释控释制剂
制备：将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加 热至80度，在恒定的搅拌速率下加入茶碱，直至 形成浆料。将热浆料与微晶纤维素混合制软材， 用挤压机挤压成条状，滚圆机滚动成小丸，干燥 ，过筛。
注释：药物包埋在疏水性骨架材料中，降低药物 的润湿性，减缓水向丸内渗透和药物的溶解。
2021/4/29
二 、膜控型缓释、控释制
材料。
2021/4/29
缓、控释制剂的制备
43
一 骨架型缓释、控释制剂
5 骨架型小丸 与骨架片的类型类似
小丸成型技术
滚动成丸法 挤压-滚圆法 离心-流化造丸法
小丸不受胃排空影响，吸收重现性好
2021/4/29
缓、控释制剂的制备
44
挤出滚圆法制备茶碱骨架小丸
处方：主药与骨架材料之比为1:1，骨架材料为单 硬脂酸甘油酯和微晶纤维素（1:4）
接压片
2021/4/29
缓、控释制剂的制备
42
一 骨架型缓释、控释制剂
2 缓释、控释颗粒（微囊）压制片
用不同溶解性能的粘合剂制粒，药颗粒在肠液中溶解所控 制。 释药速率：明胶>醋酸乙烯>虫胶
制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与微囊有关。 药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣
有缓释效果，溶出为药物释放和吸收的限 速步骤。 (4) 分配系数； 油水分配系数适中吸收好 (5)胃肠道稳定性。
2021/4/29
2、生物因素
(1) 生物半衰期
➢t1/2>24h，不采用缓释剂型； ➢t1/2<1h，不宜制成缓释剂型，因为维持治 疗浓度，必须加大单位给药剂量；
➢ 大多数药物在小肠吸收，药物释放不宜 设计成12小时以上；
➢如果结肠有吸收，可以设计成24小时缓 释。
注释：药物包埋在疏水性骨架材料中，降低药物 的润湿性，减缓水向丸内渗透和药物的溶解。
2021/4/29
二 、膜控型缓释、控释制
材料。
2021/4/29
缓、控释制剂的制备
43
一 骨架型缓释、控释制剂
5 骨架型小丸 与骨架片的类型类似
小丸成型技术
滚动成丸法 挤压-滚圆法 离心-流化造丸法
小丸不受胃排空影响，吸收重现性好
2021/4/29
缓、控释制剂的制备
44
挤出滚圆法制备茶碱骨架小丸
处方：主药与骨架材料之比为1:1，骨架材料为单 硬脂酸甘油酯和微晶纤维素（1:4）
接压片
2021/4/29
缓、控释制剂的制备
42
一 骨架型缓释、控释制剂
2 缓释、控释颗粒（微囊）压制片
用不同溶解性能的粘合剂制粒，药颗粒在肠液中溶解所控 制。 释药速率：明胶>醋酸乙烯>虫胶
制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与微囊有关。 药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣
有缓释效果，溶出为药物释放和吸收的限 速步骤。 (4) 分配系数； 油水分配系数适中吸收好 (5)胃肠道稳定性。
2021/4/29
2、生物因素
(1) 生物半衰期
➢t1/2>24h，不采用缓释剂型； ➢t1/2<1h，不宜制成缓释剂型，因为维持治 疗浓度，必须加大单位给药剂量；
➢ 大多数药物在小肠吸收，药物释放不宜 设计成12小时以上；
➢如果结肠有吸收，可以设计成24小时缓 释。
药剂学-缓、控释制剂
度，会影响到吸收。 释药速度受溶出的限制，药物溶解度应
≥0.1mg/ml
15
（3）粒度（难溶性物质）
• 溶解度与溶出速度与固体的粒径有直接关系。 粒径与表面积的关系 极微溶解的固体药物常用微粉化（1-10μm）材料。 此外，多晶型、溶剂化药物等因素也会影响溶解度 溶解度：溶剂化物>无水物>水合物
定量释放药物
4
第二节 缓控释给药系统
一、含义与特点 二、设计原则 （一）需考虑的因素 1、理化因素，2 、生物因素， 3、生理因素 （二）设计要求 1、药物选择， 2、生物利用度， 3、峰谷浓度比， 4、剂量 三、辅料
1、骨架型阻滞材料， 2、包衣膜阻滞材料， 3、增稠剂
四、释药机制
（一）溶出，（二）扩散，（三）溶蚀与扩散，（四）渗透压， （五）离子交换
7
优点 1、减少服药次数，提高顺应性。 2、保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象。 3、可发挥药物的最佳治疗效果。 4、某些缓、控释制剂可按要求定时、定位释放。
8
缺点 1、剂量调节灵活性差。 2、因疾病而使药物的药动学特性改变时，
不能灵活调节给药方案。 3、制剂成本较高
严，比普通制剂稍好。 控释制剂 严格控制血药浓度和有效持续时间，
属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受 吸收过程控制。
11
（四）控释制剂与缓释制剂的比较
3、主要目标不同
缓释制剂 延缓释放，不包括使难溶药物释放加 快。
控制制剂 控制释放，包括使难溶药物释放加快。
12
（四）控释制剂与缓释制剂的比较
16
(4) 油/水分配系数
药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和力强，滞留 倾向大），但水溶性越小（胃肠液中浓度低）
≥0.1mg/ml
15
（3）粒度（难溶性物质）
• 溶解度与溶出速度与固体的粒径有直接关系。 粒径与表面积的关系 极微溶解的固体药物常用微粉化（1-10μm）材料。 此外，多晶型、溶剂化药物等因素也会影响溶解度 溶解度：溶剂化物>无水物>水合物
定量释放药物
4
第二节 缓控释给药系统
一、含义与特点 二、设计原则 （一）需考虑的因素 1、理化因素，2 、生物因素， 3、生理因素 （二）设计要求 1、药物选择， 2、生物利用度， 3、峰谷浓度比， 4、剂量 三、辅料
1、骨架型阻滞材料， 2、包衣膜阻滞材料， 3、增稠剂
四、释药机制
（一）溶出，（二）扩散，（三）溶蚀与扩散，（四）渗透压， （五）离子交换
7
优点 1、减少服药次数，提高顺应性。 2、保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象。 3、可发挥药物的最佳治疗效果。 4、某些缓、控释制剂可按要求定时、定位释放。
8
缺点 1、剂量调节灵活性差。 2、因疾病而使药物的药动学特性改变时，
不能灵活调节给药方案。 3、制剂成本较高
严，比普通制剂稍好。 控释制剂 严格控制血药浓度和有效持续时间，
属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受 吸收过程控制。
11
（四）控释制剂与缓释制剂的比较
3、主要目标不同
缓释制剂 延缓释放，不包括使难溶药物释放加 快。
控制制剂 控制释放，包括使难溶药物释放加快。
12
（四）控释制剂与缓释制剂的比较
16
(4) 油/水分配系数
药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和力强，滞留 倾向大），但水溶性越小（胃肠液中浓度低）
注射用缓控释给药系统
方法3 方法3 聚合物沉淀法 油扩散
聚合物的油 水混溶液
聚合物沉淀
聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO PPO)嵌段共聚物 (PEO嵌段共聚物， 如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物， 泊洛沙姆407 普朗尼克F127 407（ F127） 泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理 原位凝胶注射剂制备原理
方法4 方法4 方法5 方法5 方法6 方法6
蔗糖酯沉淀法 丙烯酸酯端基法 以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA法 以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA法 PEG
聚合物胶体型缓控释注射剂
胶体型缓控释注射剂
纳米囊 纳米粒
聚合物胶束
微乳
聚合物胶体型缓控释注射剂
纳米球
纳米囊
粒径多在10~100nm之间，二者统称毫微粒 之间， 粒径多在 之间
非离子亲 水链段
电中性内核
聚合物胶体型缓控释注射剂
聚合物胶束
（接枝共聚物型） 接枝共聚物型） 疏水骨架链段
亲水高分子 链段
COOH、 基团：具有pH pH敏感性 带-COOH、-NH2基团：具有pH敏感性 异丙基丙烯酰胺为单体： 以N-异丙基丙烯酰胺为单体：温敏性
聚合物胶体型缓控释注射剂
微乳（纳米乳） 微乳（纳米乳）
稀植物油 1-4周 蓖麻油 花生油 蓖麻油 花生油 蓖麻油 8周 2周 3-6周 1-3周 怀孕前半期液型缓控释注射剂
溶液型缓控释注射剂
药物与金属离子生成络合物溶液
药物的油溶液 原位凝胶注射剂
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂
原位凝胶(In situ gel) 原位凝胶(In 是一类能以液体状态给 药，并在用药部位转化 为半固体的制剂。 为半固体的制剂。
聚合物的油 水混溶液
聚合物沉淀
聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO PPO)嵌段共聚物 (PEO嵌段共聚物， 如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物， 泊洛沙姆407 普朗尼克F127 407（ F127） 泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理 原位凝胶注射剂制备原理
方法4 方法4 方法5 方法5 方法6 方法6
蔗糖酯沉淀法 丙烯酸酯端基法 以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA法 以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA法 PEG
聚合物胶体型缓控释注射剂
胶体型缓控释注射剂
纳米囊 纳米粒
聚合物胶束
微乳
聚合物胶体型缓控释注射剂
纳米球
纳米囊
粒径多在10~100nm之间，二者统称毫微粒 之间， 粒径多在 之间
非离子亲 水链段
电中性内核
聚合物胶体型缓控释注射剂
聚合物胶束
（接枝共聚物型） 接枝共聚物型） 疏水骨架链段
亲水高分子 链段
COOH、 基团：具有pH pH敏感性 带-COOH、-NH2基团：具有pH敏感性 异丙基丙烯酰胺为单体： 以N-异丙基丙烯酰胺为单体：温敏性
聚合物胶体型缓控释注射剂
微乳（纳米乳） 微乳（纳米乳）
稀植物油 1-4周 蓖麻油 花生油 蓖麻油 花生油 蓖麻油 8周 2周 3-6周 1-3周 怀孕前半期液型缓控释注射剂
溶液型缓控释注射剂
药物与金属离子生成络合物溶液
药物的油溶液 原位凝胶注射剂
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂
原位凝胶(In situ gel) 原位凝胶(In 是一类能以液体状态给 药，并在用药部位转化 为半固体的制剂。 为半固体的制剂。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
胃粘附微球---bioadhesion 胃内漂浮片---density<1 胃内膨胀给药系统
（二）小肠定位释药系统
Aim: 防止药物在胃内失活或对胃的刺激 又名口服肠溶制剂
Solvent:肠溶衣
处方分析：
（三ed-release preparations (OCDDS)
问题：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反 应），往往不能立刻停止治疗；
②往往是基于健康人群的平均动力学参数 而设计，当药物在疾病状态的体内动力学 特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；
③制备所涉及的设备和工艺费用较常规制 剂昂贵。
四、缓释、控释制剂的处方设计
共聚物：
②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： ③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：
2. 包衣溶剂 3. 增塑剂 4. 致孔剂 5．抗粘剂 6．其他
（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理
（三）膜控型缓（控）制剂的种类
1．微孔膜包衣片 2．膜控释小片 3．肠溶膜控释片 4．膜控释小丸
（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法
1. 常用的蜡质骨架材料 (1) 硬脂酸与硬脂醇 (2) 巴西棕榈蜡 (3) 单硬脂酸甘油酯 2. 释药机理
（三）亲水凝胶骨架片
1. 常用的亲水凝胶骨架材料 (1) 羟丙甲纤维素 (2) 海藻酸钠 (3) Carbopol (4) 羧甲基纤维素钠 (5) 聚氧乙烯 2. 释药机理
单凝聚法(simple cocervation) 复凝聚法(complex cocervation) 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）
单凝聚法
Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶 性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液)和强亲水性 的非电解质(如乙醇或丙酮)等。
（7）使药物浓集于靶区
（8）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使 其具有很好的生物相容性和稳定性。
二、囊心物和囊材
（一）囊心物 （二）囊材 1．天然高分子囊材
2．半合成高分子囊材
在一定pH条件下溶解的材料
羧甲基纤维素盐(阴离子型) 醋酸纤维素酞酸酯 (CAP) 乙基纤维素（EC） 甲基纤维素（MC） 羟丙甲纤维素（HPMC） 3．合成高分子囊材
包衣pellets
分类 亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不同pH可 溶解的薄膜衣、微孔膜包衣
制备 流化包衣、锅法包衣、干法包衣
Pellets质量评价
粒径 圆整度 堆密度 脆碎度 含水量 释放度
第五节 微囊与微球
一、概述 微囊（microcapsules）: 微球（microspheres）
time-controlled drug delivery systems, TCDDS
是根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释 放有效剂量药物的新剂型，
脉冲释药（pulsed release）和时控-突释系 统(time controlled explosive system)等
（一）渗透泵定时释药系统 （二）柱塞型定时释药胶囊 （三）包衣脉冲系统
三、 微囊的制备方法
Microcapsules制备技术 物理化学法 物理机械法 化学法
Microspheres 制备技术
Microcapsules制备技术 －－－物理化学法
液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相 析出，相分离法（phase seperation）
步骤：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉积、固化 分类
（二）药物释放曲线的比较
二、体内评价 三、体内外相关性评价
第四节 微丸 （pellets）
亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质 骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类 球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径 通常为0.25～2.5mm，主要用于口服。
特点
①能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室 内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面， 使药物吸收完全，从而提高生物利用度；
三、渗透泵型控释制剂
（一）单室渗透泵片 （二）双层或双室渗透泵片
第三节 缓释、控释制剂的体内外评价方法
一、体外评价 （一）体外释放度试验 1．实验装置 转篮法、桨法、小杯法 2．释放介质 (1) 介质种类 (2) 体积 (3) pH值 (4) 温度与粘度
(5) 离子及离子强度 (6) 表面活性 3．搅拌 4．取样
Preparations)
控释制剂(Controlled-Release Preparations)
二、缓释、控释制剂的特点
优点：
①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少 服药次数，提高病人顺应性，使用方便；
②使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降 低药物的毒副作用；
③可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大疗效。
第二十章 缓释、控释给药系统 Chapter 20 Sustained release and controlled release drug delivery
system
掌握缓释与控释制剂的概念、特点、类型、常用辅 料及缓释、控释方法; 熟悉缓释与控释制剂的组成和 设计原理; 熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技术、 膜控技术、渗透泵技术及生物粘附技术; 了解口服缓 释、控释固体制剂的体内外试验方法。
Aim:避免口服药物在消化道上段被破坏 或释放
药物在结肠释药发挥局部或全身治疗 作用
第七节 植入缓控释给药系统
Implants 用于皮下植入的制剂 特点：长效
分类： 生物相容、生物不降解型植入剂 生物降解型植入剂 微型泵植入剂
二、口服定位给药系统
➢ oral site-specific drug delivery system
➢ 是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠 道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释 放药物的剂型。
（一）胃定位释药系统
Drug: 在胃中吸收、溶解的药物(或是小肠上部吸收) 治疗胃部疾患
Aim: 胃内排空速率降低 胃内滞留时间延长 与胃粘膜接触机会和面积增大
⑤可由不同药物分别制成微丸而组成复方制 剂，可增加药物的稳定性；
⑥在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂 的工艺比在片剂表面包衣易行可靠，可避免 片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险；
⑦微丸的粒径均匀，流动性好，不易压碎；
⑧能掩盖某些药物的不适味道。
骨架型pellets制备方法
旋转－滚动制丸法 挤压－滚圆制丸法 离心－流化制丸法 流化床制丸法 其他类型制丸法
（一）药物的选择 （二）药物剂量的设计 （三）安全性
第二节 缓释、控释制剂的设计原理及 释药机制
一、骨架型缓释、控释制剂 （一）不溶性骨架片 指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架
片。
1．常用的不溶性骨架材料
2．释药机理 药物的释放速度将决定于药物的扩散速率
而与药物的溶解速率无关
（二）蜡质骨架片 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。
复凝聚法
用两种带相反电荷的高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且与囊心物 凝聚成囊的方法。
Solvent-nonsolvent
在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶 剂（非溶剂），引起相分离，而将药物 包裹成囊的方法。
Temperature variation
无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 EC:高温溶解，降温成囊
掌握微丸的概念、特点、常用辅料; 熟悉微丸的制备、 影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。
掌握微囊的概念、特点、常用载体材料。熟悉微囊 常用制备方法、质量评价。
熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念 和类型。
熟悉植入剂的概念、类型。
第一节 概 述
一、缓释、控释制剂的概念与分类 缓释制剂(Sustained-Release
特点
（1）掩盖药物的不良气味及口味。
（2）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度 上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药 物制成微囊，防止了药物降解。
（3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃 肠道的刺激性
（4）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮 存和使用
（5）减少药物的配伍变化
（6）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料 将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延 长药物作用时间，达到长效目的
质量评价 (2005年CP)
外形、粒径 载药量与包封率 DL=(微囊、微球内的药量/微囊、微球的总重
量) ×100％ ER=[微囊、微球内的药量/(微囊、微球内的
药量＋介质中的药量）] ×100% (>80％) 药物释放速率 有害有机溶剂的限度
第六节 口服定时和定位给药系统
一、口服定时给药系统
二、膜控型缓释、控释制剂
指通过包衣膜来控制和调节药物释放速 率和行为的一类释药系统。
多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗 粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶 囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。
(一) 包衣膜处方组成 1.常用的成膜材料
(1) 醋酸纤维素 (2)乙基纤维素
(3) 聚丙烯酸树脂 ①甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）
②通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想 的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用；
③释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的 总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的 释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好；
④由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所 以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在 体内的吸收具有良好的重现性；
液中干燥法 In-liquid drying/emulsion-evaporation
乳状液中除去分散相挥发性溶剂，以制 备微囊的方法。
（二）小肠定位释药系统
Aim: 防止药物在胃内失活或对胃的刺激 又名口服肠溶制剂
Solvent:肠溶衣
处方分析：
（三ed-release preparations (OCDDS)
问题：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反 应），往往不能立刻停止治疗；
②往往是基于健康人群的平均动力学参数 而设计，当药物在疾病状态的体内动力学 特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；
③制备所涉及的设备和工艺费用较常规制 剂昂贵。
四、缓释、控释制剂的处方设计
共聚物：
②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： ③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：
2. 包衣溶剂 3. 增塑剂 4. 致孔剂 5．抗粘剂 6．其他
（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理
（三）膜控型缓（控）制剂的种类
1．微孔膜包衣片 2．膜控释小片 3．肠溶膜控释片 4．膜控释小丸
（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法
1. 常用的蜡质骨架材料 (1) 硬脂酸与硬脂醇 (2) 巴西棕榈蜡 (3) 单硬脂酸甘油酯 2. 释药机理
（三）亲水凝胶骨架片
1. 常用的亲水凝胶骨架材料 (1) 羟丙甲纤维素 (2) 海藻酸钠 (3) Carbopol (4) 羧甲基纤维素钠 (5) 聚氧乙烯 2. 释药机理
单凝聚法(simple cocervation) 复凝聚法(complex cocervation) 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）
单凝聚法
Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶 性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液)和强亲水性 的非电解质(如乙醇或丙酮)等。
（7）使药物浓集于靶区
（8）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使 其具有很好的生物相容性和稳定性。
二、囊心物和囊材
（一）囊心物 （二）囊材 1．天然高分子囊材
2．半合成高分子囊材
在一定pH条件下溶解的材料
羧甲基纤维素盐(阴离子型) 醋酸纤维素酞酸酯 (CAP) 乙基纤维素（EC） 甲基纤维素（MC） 羟丙甲纤维素（HPMC） 3．合成高分子囊材
包衣pellets
分类 亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不同pH可 溶解的薄膜衣、微孔膜包衣
制备 流化包衣、锅法包衣、干法包衣
Pellets质量评价
粒径 圆整度 堆密度 脆碎度 含水量 释放度
第五节 微囊与微球
一、概述 微囊（microcapsules）: 微球（microspheres）
time-controlled drug delivery systems, TCDDS
是根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释 放有效剂量药物的新剂型，
脉冲释药（pulsed release）和时控-突释系 统(time controlled explosive system)等
（一）渗透泵定时释药系统 （二）柱塞型定时释药胶囊 （三）包衣脉冲系统
三、 微囊的制备方法
Microcapsules制备技术 物理化学法 物理机械法 化学法
Microspheres 制备技术
Microcapsules制备技术 －－－物理化学法
液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相 析出，相分离法（phase seperation）
步骤：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉积、固化 分类
（二）药物释放曲线的比较
二、体内评价 三、体内外相关性评价
第四节 微丸 （pellets）
亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质 骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类 球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径 通常为0.25～2.5mm，主要用于口服。
特点
①能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室 内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面， 使药物吸收完全，从而提高生物利用度；
三、渗透泵型控释制剂
（一）单室渗透泵片 （二）双层或双室渗透泵片
第三节 缓释、控释制剂的体内外评价方法
一、体外评价 （一）体外释放度试验 1．实验装置 转篮法、桨法、小杯法 2．释放介质 (1) 介质种类 (2) 体积 (3) pH值 (4) 温度与粘度
(5) 离子及离子强度 (6) 表面活性 3．搅拌 4．取样
Preparations)
控释制剂(Controlled-Release Preparations)
二、缓释、控释制剂的特点
优点：
①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少 服药次数，提高病人顺应性，使用方便；
②使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降 低药物的毒副作用；
③可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大疗效。
第二十章 缓释、控释给药系统 Chapter 20 Sustained release and controlled release drug delivery
system
掌握缓释与控释制剂的概念、特点、类型、常用辅 料及缓释、控释方法; 熟悉缓释与控释制剂的组成和 设计原理; 熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技术、 膜控技术、渗透泵技术及生物粘附技术; 了解口服缓 释、控释固体制剂的体内外试验方法。
Aim:避免口服药物在消化道上段被破坏 或释放
药物在结肠释药发挥局部或全身治疗 作用
第七节 植入缓控释给药系统
Implants 用于皮下植入的制剂 特点：长效
分类： 生物相容、生物不降解型植入剂 生物降解型植入剂 微型泵植入剂
二、口服定位给药系统
➢ oral site-specific drug delivery system
➢ 是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠 道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释 放药物的剂型。
（一）胃定位释药系统
Drug: 在胃中吸收、溶解的药物(或是小肠上部吸收) 治疗胃部疾患
Aim: 胃内排空速率降低 胃内滞留时间延长 与胃粘膜接触机会和面积增大
⑤可由不同药物分别制成微丸而组成复方制 剂，可增加药物的稳定性；
⑥在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂 的工艺比在片剂表面包衣易行可靠，可避免 片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险；
⑦微丸的粒径均匀，流动性好，不易压碎；
⑧能掩盖某些药物的不适味道。
骨架型pellets制备方法
旋转－滚动制丸法 挤压－滚圆制丸法 离心－流化制丸法 流化床制丸法 其他类型制丸法
（一）药物的选择 （二）药物剂量的设计 （三）安全性
第二节 缓释、控释制剂的设计原理及 释药机制
一、骨架型缓释、控释制剂 （一）不溶性骨架片 指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架
片。
1．常用的不溶性骨架材料
2．释药机理 药物的释放速度将决定于药物的扩散速率
而与药物的溶解速率无关
（二）蜡质骨架片 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。
复凝聚法
用两种带相反电荷的高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且与囊心物 凝聚成囊的方法。
Solvent-nonsolvent
在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶 剂（非溶剂），引起相分离，而将药物 包裹成囊的方法。
Temperature variation
无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 EC:高温溶解，降温成囊
掌握微丸的概念、特点、常用辅料; 熟悉微丸的制备、 影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。
掌握微囊的概念、特点、常用载体材料。熟悉微囊 常用制备方法、质量评价。
熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念 和类型。
熟悉植入剂的概念、类型。
第一节 概 述
一、缓释、控释制剂的概念与分类 缓释制剂(Sustained-Release
特点
（1）掩盖药物的不良气味及口味。
（2）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度 上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药 物制成微囊，防止了药物降解。
（3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃 肠道的刺激性
（4）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮 存和使用
（5）减少药物的配伍变化
（6）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料 将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延 长药物作用时间，达到长效目的
质量评价 (2005年CP)
外形、粒径 载药量与包封率 DL=(微囊、微球内的药量/微囊、微球的总重
量) ×100％ ER=[微囊、微球内的药量/(微囊、微球内的
药量＋介质中的药量）] ×100% (>80％) 药物释放速率 有害有机溶剂的限度
第六节 口服定时和定位给药系统
一、口服定时给药系统
二、膜控型缓释、控释制剂
指通过包衣膜来控制和调节药物释放速 率和行为的一类释药系统。
多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗 粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶 囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。
(一) 包衣膜处方组成 1.常用的成膜材料
(1) 醋酸纤维素 (2)乙基纤维素
(3) 聚丙烯酸树脂 ①甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）
②通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想 的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用；
③释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的 总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的 释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好；
④由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所 以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在 体内的吸收具有良好的重现性；
液中干燥法 In-liquid drying/emulsion-evaporation
乳状液中除去分散相挥发性溶剂，以制 备微囊的方法。