DNA损伤修复与肺癌顺铂耐药机制的研究进展
Nrf2-ARE通路与肿瘤耐药的研究进展
Nrf2-ARE通路与肿瘤耐药的研究进展康意; 张静; 王晓玲; 汪涛【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)023【总页数】6页(P4662-4667)【关键词】核转录相关因子2-抗氧化反应元件通路; p62; 肿瘤; 耐药; 自噬【作者】康意; 张静; 王晓玲; 汪涛【作者单位】天津中医药大学天津300193【正文语种】中文【中图分类】R730.23随着饮食结构变化、环境污染加重、人口老龄化趋势加速，恶性肿瘤的发病率在全球呈上升趋势。
据2013年统计，世界人口标准化恶性肿瘤发病率为186.15/10万，中国人口标准化恶性肿瘤发病率为190.17/10万[1]。
目前治疗恶性肿瘤的手段包括化疗药物控制、放疗、免疫治疗等，其中药物治疗有不可替代的作用，利用化疗药物诱导肿瘤细胞死亡和(或)抑制肿瘤细胞存活是癌症治疗的主要原则。
但是大剂量化疗药物的毒副作用及药物的多耐药性(multidrug resistance，MDR)已成为临床治疗肿瘤的瓶颈，也是临床肿瘤化疗失败的主要原因，因此探究有效预测肿瘤化疗敏感性的分子标志物以及多药耐药逆转的分子靶点是恶性肿瘤治疗研究的重点[2]。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性已成为肿瘤研究迫切需要解决的问题，参与细胞抗氧化应激反应的核转录相关因子2-抗氧化反应元件(nuclear factor erythroid-2 related factor 2-antioxidant response element，Nrf2-ARE)通路在肿瘤细胞MDR的产生中发挥关键作用。
Nrf2-ARE通路能通过Keap1、Nrf2等信号节点基因的突变影响Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶系及药物转运体等蛋白的表达和(或)与肿瘤细胞自噬的交互作用参与肿瘤细胞MDR的每个环节。
针对Nrf2-ARE 通路开展肿瘤细胞MDR的研究有重要意义。
现就Nrf2-ARE通路与肿瘤耐药的研究进展进行综述。
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
天津药学 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１８年 第 ３０卷 第 ５期
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
李海燕
（天津市第四中心医院，天津 ３００１４０）
摘 要 铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，常用的药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等，目前在妇科肿瘤、消化 系统肿瘤等疾病中获得了广泛运用。此类药物进入细胞核，作用于 ＤＮＡ分子后可形成 Ｐｔ－ＤＮＡ化合物，能使 ＤＮＡ结构 变形，使其复制转录出现障碍，进而导致细胞死亡。因为激活细胞中的部分信号通路，导致铂类抗癌药物存在耐药及毒 性。本文就国内外近几年有关铂类抗癌药物作用靶点、耐药机制以及毒性的研究进展作如下综述，以提高其临床利用率， 促进相关疾病临床疗效的不断提升。
铂类抗癌药物进入细胞后会解离，酸根负离子因 此丢失，与氯离子及草酸根离子的水结合，可形成带有 正电荷的水合铂，再和细胞中亲质子的分子结合。铂 原子选择性地和 ＤＮＡ分子中的 Ｎ７原子结合，形成 ３ 种不同 构 造 的 复 合 物［７］。 其 基 本 结 构 是 链 内 配 对 交 联，交联过程中可使 ＤＮＡ出现扭转，以此破坏其构造
而起作用。 １１ 顺铂的作用靶点 顺铂经被动扩散或转运子传 输至细胞质，进入细胞核并作用于 ＤＮＡ分子和其模板 链交联形成可抑制 Ｔ７ＲＮＡ聚合酶的结合物，细胞信 号的传输受阻，因此可促使细胞凋亡。ＨＭＧ是一种蛋 白，由 ８０个氨基酸构成，能够辨别并黏附于 ＤＮＡ上， 并和 １，２－ｄ（ＧｐＧ）交联。相关研究报道指出，高迁移 率族蛋白 １是高迁移率族蛋白的主要成员，与顺铂交 联可形成新的复合体，次复合体可达到一致 ＤＮＡ复制 与转录 的 作 用［８］。 睾 丸 组 织 对 顺 铂 具 有 较 高 的 敏 感 性，或与高迁移率族蛋白的表达有关。高迁移率族蛋 白 １和 ｐ５３互为激活剂，后者是抗癌因子，相关实验研 究发现，ＤＮＡ受损后高迁移率族蛋白 １和 ｐ５３会共同 结合与 ＤＮＡ上，并起到修复 ＤＮＡ作用。错配修复蛋 白 Ｍｕｔｓ也 参 加 了 ＤＮＡ的 修 复 过 程，能 辨 别 顺 铂 － ＤＮＡ结 合 物，且 于 其 突 变 的 细 胞 中，顺 铂 的 药 效 成 倍 数增强。组蛋白的修饰会在一定程度上使染色体构造 发生变化，能加速转录、复制等。有文献报道指出，顺 铂可诱导 ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶通道，磷酸化组蛋 白 Ｈ３的 Ｓｅｒ－１０及乙酰化组蛋白 Ｈ４［９］。顺铂作用于 细胞后，会激活相应的信号通道，例如 ｐ３８、丝裂原活 化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶 等，以此发挥对基因表达的作用。 １２ 卡铂的作用靶点 卡铂的作用靶点和顺铂有较 多的相似之处：睾丸组织对卡铂也具有较高的敏感性， 极可能和诸多高迁移率族蛋白的表达有关；卡铂作用 于细胞后，也会激活 ｐ３８、丝裂原活化蛋白激酶、细胞 外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶等信号通道的调 节转录因子，使基因表达发生变化［１０］。二者的主要差 异在于：产生新化合物的时间不同，顺铂较卡铂快，因Βιβλιοθήκη 收稿日期：２０１８０６２３
基于Pt-DNA生物探针的铂类配合物抗肿瘤机理初探
基于Pt-DNA生物探针的铂类配合物抗肿瘤机理初探顺铂是目前临床使用最为广泛的抗肿瘤药物之一,对睾丸癌、膀胱癌等有很好的治疗效果。
一般认为顺铂进入细胞后易与核酸的嘌呤碱基共价交联造成显著的DNA损伤,从而阻碍基因的复制和转录,激活凋亡通路最终导致细胞死亡。
然而顺铂同时也会带来严重的毒副作用,以及患者持续用药后产生的抗药性等并发症,极大限制了顺铂的抗癌谱。
已知顺铂与DNA的交联方式以1,2-d(G*=pG*)和1,2-d(A*pG*)的链内交联为主,并有少量的1,3-d(G*pG*)长程交联和链间交联。
在此认识基础上,为了揭示铂类药物的细胞内作用机制,早期研究构筑了一系列DNA探针,并以此发现了以HMGB1为代表的很多铂类药物损伤DNA的识别蛋白质。
但这些DNA损伤识别因子还不能够完整的揭示顺铂的细胞信号响应网络。
不仅如此,即使研究最为广泛的HMGB蛋白,在顺铂的细胞毒活性和耐药性等事件中所扮演的角色仍存有争议。
这就需要建立新的研究方法,从不同的角度去探索铂类药物的活性和分子机理。
为此我们构筑了基于顺铂、奥沙利铂及其类似物的P1-4,以及基于三核铂配合物的TP1-5等9个DNA探针用于亲和分离其细胞内结合蛋白,以期通过鉴定相关通路的关键蛋白质发掘细胞响应铂类药物刺激的信号网络。
多聚组氨酸标签(His-Tag)通常用于重组蛋白质的亲和纯化,具有简单高效,背景吸附少和纯化条件温和等优点。
因此,我们在Pt-DNA加合物的双链末端共价交联一段His-Tag,形成一个DNA-多肽杂交探针。
实验证明该探针可在细胞抽提物中结合损伤DNA识别蛋白质且可以被亲和介质分离纯化。
为了消除细胞中大量存在的DNA结合因子的干扰,我们通过设置不含铂的探针建立了一个有效的参照系统,可以差异显示高亲和力识别Pt-DNA加合物的蛋白质。
在成熟的蛋白质组学技术帮助下,我们不但从卵巢癌细胞SKOV3中成功鉴定了HMGB等已知的Cisplatin-DNA结合蛋白,而且发现了其他几种新的蛋白质,例如SFPQ,核糖蛋白hnRNP DO等。
具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展
具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展陈飞虹，赵德明，苟少华*（东南大学化学化工学院化学生物学与制药工程系, 江苏省生物药物高技术研究重点实验室, 南京 211189）摘 要 经典铂类药物是一类潜在的免疫调节剂，通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来参与肿瘤免疫调节。
因而可将铂类药物分子与免疫治疗药物分子或其药效团进行拼合或融合，提高协同抗肿瘤疗效。
铂(Ⅱ)药物是临床化疗最常见药物，由于其副作用和耐药性等缺点，使其临床应用受限。
铂(Ⅳ)配合物具有动力学惰性和优于铂(Ⅱ)配合物的药理作用机制受到广泛关注和研究。
本文旨在总结近年来发表的具有免疫调节功能的抗肿瘤铂配合物，通过化疗协同免疫疗法提高抗肿瘤疗效，为具有免疫功能的铂类药物的进一步研发和未来临床应用提供依据。
关键词 免疫调节药物；铂(Ⅱ)药物；铂(Ⅳ)配合物；联合用药；免疫化学疗法中图分类号 R979.1；R392 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0026−10doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023120201引用本文 陈飞虹，赵德明，苟少华. 具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：26 − 35.Cite this article as: CHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua. Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapies[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 26 − 35.Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapiesCHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua *Department of Chemical Biology and Pharmaceutical Engineering, School of Chemistry and Chemical Engineering, Jiangsu Province Hi-Tech Key Laboratory for Biomedical Research, Southeast University, Nanjing 211189, ChinaAbstract As potential immunomodulators, platinum-based drugs could trigger immunogenic cell death (ICD).Hence, combination of platinum-based chemotherapy and immunotherapy could have better synergistic anticancer effect. Pt(II)-based drugs are the most common chemotherapeutic agents in cancer treatment yet with limited clinical application due to their toxic side-effects and drug resistance. Pt(IV) complexes have been widely investigated in the past decades due to their kinetic inertness and unique mechanisms . This article summarizes the progress in the pharmacological activities and mechanisms of Pt(IV) antitumor complexes via introducing different immunomodulators into chemotherapeutic agents in literature over recent years and highlights the potential targets and molecular signaling pathways so as to provide some reference for further development and potential clinical application of platinum-based chemo-immunotherapeutic agents.Key words immunomodulators; platinum(II)-based drugs; platinum(IV) complexes; combined drug therapy;chemo-immunotherapyThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China （No. 21571033，No. 82173852）作为严重危害人类生命健康的一类疾病，恶性肿瘤的发病率和病死率呈上升趋势，已成为人类亟待攻克的难题。
选择性剪接在肿瘤化疗耐药中的研究进展
㊀基金项目:双一流团队 药物安全预警关键技术研究创新团队 项目资助(Ｎｏ.ＣＰＵ２０１８ＧＹ３３)ꎻ江苏省研究生科研与实践创新计划(Ｎｏ.ＫＹＣＸ２０＿０６６６)作者简介:苗春萌ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１７１２８０１２５８＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:张陆勇ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ研究方向:药理学ꎬＴｅｌ:０２０－３９３５２１００ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｙｚｈａｎｇ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ选择性剪接在肿瘤化疗耐药中的研究进展苗春萌１ꎬ吴启鹏１ꎬ江振洲１ꎬ张陆勇１ꎬ２(１.中国药科大学新药筛选中心ꎬ江苏省药效研究与评价服务中心ꎬ江苏南京２１０００９ꎻ２.广东药科大学新药研发中心ꎬ广东广州５１０００６)摘要:恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一ꎬ治疗过程中肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是化疗失败的重要原因ꎮ肿瘤细胞耐药机制复杂ꎬ许多化疗耐药机制涉及基因和蛋白质的突变和表达改变ꎮ近年来ꎬ发现选择性剪接是导致肿瘤化疗耐药的新机制之一ꎮ为了全面了解选择性剪接对癌症生物学和化疗的影响ꎬ本文总结了选择性剪接调节癌细胞获得耐药性的作用ꎬ通过分析总结这些分子调节剪接事件为应对肿瘤耐药性提供新思路ꎮ关键词:选择性剪接ꎻ剪接体ꎻ化疗耐药中图分类号:Ｒ７３０.５３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)１２－１０１６－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.１２.０１２ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｔｕｍｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅＭＩＡＯＣｈｕｎｍｅｎｇ１ꎬＷＵＱｉｐｅｎｇ１ꎬＪＩＡＮＧＺｈｅｎｚｈｏｕ１ꎬＺＨＡＮＧＬｕｙｏｎｇ１ꎬ２(１.ＪｉａｎｇｓｕＣｅｎｔｅｒｆｏｒＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎꎬＮｅｗＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＣｅｎｔｅｒꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＧｕａｎｇｚｈｏｕ５１０００６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｄｉｓｅａｓｅｓｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ.Ｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｒｕｇｓｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅａｓｏｎｆｏｒｔｈｅｆａｉｌｕｒｅｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｒｅｃｏｍｐｌｅｘꎬａｎｄｍａｎｙｏｆｔｈｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｈａｎｇｅｓｏｆｇｅｎｅｓａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｒｅｃｅｎｔｌｙꎬａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｓｏｍｅｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｆｏｕｎｄｔｏｂｅｏｎｅｏｆｔｈｅｎｅｗｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔｕｍｏｒｓ.Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｆｕｌｌｙｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｏｎｃａｎｃｅｒｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓꎬａｎｄａｎａｌｙｚｅｄａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｓｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｐｌｉｃｉｎｇｅｖｅｎｔｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｃｏｐｉｎｇｗｉｔｈｔｕｍｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇꎻＳｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅꎻＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ㊀㊀选择性剪接(ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇꎬＡＳ)是扩大转录组和构成蛋白质组多样性的关键过程ꎬ为高等真核生物提供了进化优势ꎮ人类大约９５％的基因通过ＡＳ机制转录一个以上的转录物ꎬ扩大基因组多样性ꎮＡＳ是一个时空过程ꎬ对细胞生命活动㊁细胞分化和器官发育至关重要[１]ꎮ其中ꎬ受调控基因中的顺式作用元件和反式剪接调节子之间的相互作用是保证ＡＳ过程精确执行的关键条件[２]ꎮ研究发现致癌相关基因调节元件的突变[３]和剪接因子表达的改变[４]ꎬ导致ＡＳ过程被扰乱ꎬ该过程与肿瘤发生发展密切相关ꎮ这也表明靶向突变顺式作用元件或受损反式剪接调节子在癌症治疗中具有巨大价值[５]ꎮ恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一ꎮ放化疗㊁靶向免疫治疗是治疗肿瘤的常用方法ꎬ其中化疗更是发挥着重要作用ꎬ但肿瘤细胞对化疗药物耐药严重影响治疗效果和患者预后ꎮ尽管近几年癌症化疗取得了重大进展ꎬ但是许多对治疗反应良好的患者对化疗药物产生了耐药性ꎬ导致治疗失败ꎮ药物靶点改变㊁药物外排和ＤＮＡ损伤修复等耐药机制的研究一直是肿瘤研究的热点ꎬ其中许多化疗耐药机制涉及基因和蛋白质的突变和表达改变ꎮ细胞蛋白质组是细胞对药物产生化疗反应的关键因素ꎬ受到基因突变㊁基因转录㊁ｍＲＮＡ加工㊁翻译㊁蛋白质修饰和蛋白质降解等多个环节的影响ꎮＡＳ虽然是一种正常的细胞过程ꎬ但可以被癌细胞用于提高化疗时的存活率[６]ꎮ对ＡＳ的调控是癌症发展的重要机制ꎬ虽然已经确定许多化疗药物可以影响ＡＳꎬ但ＡＳ在耐药性中的作用尚未阐述明确[７]ꎮ本文总结了ＡＳ在肿瘤中发挥的作用ꎬ以及改变ＡＳ事件对不同癌症耐药性的病理影响ꎬ并讨论ＡＳ如何调节癌细胞获得耐药性ꎬ以期为肿瘤化疗耐药性的进一步研究提供参考ꎮ１㊀选择性剪接与剪接体１.１㊀选择性剪接定义及意义㊀选择性剪接指的是ｍＲＮＡ中外显子进行不同组合产生多样化的成熟ｍＲＮＡ的过程[８]ꎬ进而可翻译产生多个功能的蛋白质ꎮＡＳ是蛋白质多样性的重要来源ꎬ在剪接过程中ꎬ前体ｍＲＮＡ(ｐｒｅ－ｍＲＮＡ)前转录本的内含子被移除ꎬ外显子按照在基因中出现的顺序结合ꎬ进而形成不同的成熟ｍＲＮＡ变体ꎬ这些变体在翻译后可以产生功能不同的蛋白质ꎮ与癌症相关的异常剪接包括产生或破坏剪接位点或者剪接增强子或沉默子的突变ꎬ剪接因子的异常表达ꎬ以及影响剪接过程的信号通路受损[９]ꎮ在癌变过程中ꎬ许多剪切性因子过表达导致致癌通路的激活ꎬ比如ＭＹＣ通路[１０]ꎮＡＳ与许多生理活动息息相关ꎬ如细胞分化㊁组织和器官发育㊁血管生成等[１１]ꎮｍＲＮＡ剪接位点内的基因突变㊁剪接体或剪接调节因子表达水平的改变与肿瘤发生发展密切相关[１２]ꎬ肿瘤的侵袭㊁转移和血管生成ꎬ也受到ＡＳ的影响ꎮ在ｍＲＮＡ加工过程中ꎬＡＳ可能会导致肿瘤细胞的细胞周期失调㊁细胞骨架紊乱㊁迁移和黏附ꎬ这些变化除了影响癌症的发生发展过程ꎬ还会导致癌细胞对化疗药物的敏感性下降[１３]ꎮ近年来ꎬＡＳ在肿瘤发生发展中的作用研究取得了很大进展ꎬ尤其是机制方面ꎬ但仍需要更多的研究来阐明剪接过程对癌症表型的影响ꎮ而阐明ＡＳ在异常ｍＲＮＡ加工和修饰产生的癌症特异性ｍＲＮＡ中的作用ꎬ将为癌症治疗提供新的策略ꎮ１.２㊀选择性剪接的过程㊀ＡＳ是实现基因表达和蛋白质组多样性的重要过程ꎬ调节来自同一基因的多种蛋白质异构体的合成ꎬ是维持细胞多样性的重要机制ꎬ该过程受到许多剪接体因子的调控[１４]ꎮ剪接体主要由５个ｓｎＲＮＰｓ(Ｕ１㊁Ｕ２㊁Ｕ４㊁Ｕ５和Ｕ６)组成ꎬ如图１所示[１５]ꎬ依赖许多ＡＴＰ酶和剪接因子促进ｓｎＲＮＰｓ在剪接过程中不同步骤的结构重塑ꎬ调控ｍＲＮＡ剪接反应ꎮｓｎＲＮＰｓ是剪接体的核心单位ꎮＳｍ蛋白也是剪接体的组成成分ꎬ是维持剪接体正常功能的关键蛋白ꎬ７个Ｓｍ蛋白共同形成异七聚环结构ꎬ分别为ＳｍＢ/Ｂᶄ㊁ＳｍＥ㊁ＳｍＦ㊁ＳｍＧ㊁ＳｍＤ１㊁ＳｍＤ２和ＳｍＤ３ꎮ结构高度相似的Ｓｍ蛋白在每个ｓｎＲＮＡ周围形成一个七聚环结构ꎬ可能作为其他ｓｎＲＮＰ蛋白组装的平台ꎮ图１㊀剪接体的结构和组成部分㊀㊀ＡＳ过程由剪接体和剪接因子完成ꎮ首先ꎬ富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子１蛋白(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉ￣ｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ１ꎬＳＲＳＦ１)Ｃ端被细胞质中富含丝氨酸/精氨酸的蛋白特异性激酶 ＳＲＳＦ蛋白激酶(ＳＲＳＦｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＳＲＰＫｓ)二次磷酸化[１６]ꎮ然后ꎬ磷酸化的ＳＲＳＦ蛋白被ＣＤＣ２样激酶１(ｃｙ￣ｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ－ｌｉｋｅ１－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅꎬＣＬＫ１)磷酸化ꎮ磷酸化的ＳＲＳＦ蛋白通过一个核糖核酸识别基序结合前核糖核酸[１７]ꎬ招募Ｕ１小核核糖核蛋白(Ｕ１ｓｎＲＮＰ)和Ｕ２ｓｎＲＮＰ与内含子的剪接位点结合ꎮＵ１ｓｎＲＮＰ与５ᶄ剪接位点的保守序列Ｇ－Ｕ结合ꎬＵ２ｓｎＲＮＰ取代分支位点结合蛋白(ＢＢＰ)ꎬ与３ᶄ剪接位点的保守序列Ａ－Ｇ结合ꎮ随后ꎬＵ４㊁Ｕ６和Ｕ５ｓｎＲＮＰ在磷酸化的ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶３１(ｐｒｅ－ｍＲＮＡｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ３１ꎬＰＲＰＦ３１)的作用下组装Ｔｒｉ－ｓｎＲＮＰ(ＰＲＰ３１)和ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶６(ＰＲＰ６)ꎬ两个蛋白均被ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶４ｋ(ＰＲＰ４ｋ)磷酸化[１８]ꎮＰＲＰ３１通过ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶２８(ＰＲＰ２８)与剪接体Ａ相互作用ꎮＵ２ｓｎＲＮＰ取代Ｕ４ｓｎＲＮＰ与Ｕ６和Ｕ５ｓｎＲＮＰ结合ꎬＵ６ｓｎＲＮＰ取代Ｕ１ｓｎＲＮＰ与内含子５ᶄ剪接位点的保守序列Ｇ－Ｕ结合ꎬ产生剪接体Ｂ的构象ꎮ最后ꎬｐｒｅ－ｍＲＮＡ经历两次酯交换ꎬ第一次酯交换反应生成复合物Ｃꎬ在复合物Ｃ中发生重排ꎬ促进第二次酯交换ꎬ产生剪接体后复合物ꎬ外显子相互连接形成成熟的ｍＲＮＡꎬ之后内含子被降解ꎬｓｎＲＮＰ被回收[１９]ꎮＡＳ作为一种重要的基因表达调控机制ꎬ极大地提高了转录组的复杂性和蛋白质组的多样性ꎮ但是当ＡＳ发生异常ꎬ会导致蛋白质表达障碍和各种疾病ꎬ包括癌症㊁神经退行性疾病㊁肌肉营养不良以及心血管和免疫疾病等[２０]ꎮ其中ꎬ肿瘤细胞通过异常剪接事件ꎬ表达异常蛋白ꎬ促进癌症进展ꎬ这些异常剪接事件与肿瘤的恶性进展和化疗耐药性相关ꎮ２㊀选择性剪接在肿瘤化疗耐药中的作用恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病ꎬ其发病率仍在不断升高[２１]ꎮ医疗技术的快速发展使得癌症患者整体生存率有了较大提高ꎬ然而长期使用化疗药物的肿瘤患者容易逐渐产生耐药性ꎬ进而导致治疗失败ꎮ化疗耐药已成为抗肿瘤治疗中的一个重大问题ꎮ肿瘤耐药机制复杂ꎬ主要包括增加药物外排㊁ＤＮＡ损伤修复增强㊁细胞周期失调㊁肿瘤微环境改变㊁肿瘤干细胞转化(ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＣＳＣｓ)㊁自噬㊁上皮间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)和细胞凋亡的抵抗等[２２]ꎮ肿瘤的固有耐药或获得性耐药导致肿瘤复发是肿瘤化疗的主要障碍ꎮ现有的肿瘤耐药机制研究无法完全阐释清楚耐药的产生ꎬ仍需更深入的研究耐药机制ꎮ近年来ꎬ越来越多的证据表明剪接体改变与肿瘤耐药密切相关ꎮ异常的ＡＳ是改变肿瘤细胞基因表达谱的主要因素ꎬ它通过改变药物的靶点和信号转导途径来诱导耐药ꎮ以剪接体为治疗药物的靶点ꎬ结合传统化疗药物联合用药ꎬ可能是克服耐药性肿瘤的有效方法ꎮ常见的与化疗耐药相关的剪接体靶点有ＳＲＳＦ蛋白㊁ＳＲＰＫ蛋白㊁ＨＮＲＮＰ蛋白㊁Ｓｍ蛋白㊁ＳＰＦ４５和ＳＦ３Ｂ１ꎮ２.１㊀ＳＲＳＦ家族㊀ＳＲＳＦ家族成员包含一个或多个ＲＮＡ识别基序(ｒｍｓ)和一个ｃ端精氨酸－丝氨酸重复序列ꎬ称为ＲＳ域ꎮＳＲＳＦ蛋白参与多种转录后调控过程ꎬ例如ＡＳꎮ一些ＳＲＳＦ蛋白可以增强交替剪接转录本ꎬ在不同的癌症中发挥促癌特性[２３]ꎬ参与多种转录后调控过程[２４]ꎮＳＲＳＦ在胰导管腺癌㊁卵巢癌和乳腺癌的化疗耐药中发挥重要作用ꎮ研究发现ꎬ吉西他滨上调剪接因子ＳＲＳＦ１ꎬ诱导ＭＡＰ激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶２(ＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌ－ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ２ꎬＭＮＫ２)基因向ＭＮＫ２ｂ变体转化ꎮＭＮＫ２ｂ剪接变异体磷酸化真核起始因子４Ｅ(ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４ＥꎬｅＩＦ４Ｅ)ꎬ减少吉西他滨诱导的凋亡ꎬ促进胰导管腺癌细胞存活㊁细胞增殖ꎬ最终对吉西他滨产生耐药性[２５]ꎮ在铂类药物治疗耐药性卵巢癌过程中发现剪接因子富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子２(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ２ꎬＳＲＳＦ２)突变ꎬ提示ＡＳ可能有助于获得性铂耐药性的发生[６]ꎮ富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子３(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ３ꎬＳＲＳＦ３)过表达减弱了紫杉醇抑制乳腺癌细胞增殖的效果ꎬＳＲＳＦ３蛋白表达下调会显著增加癌细胞对紫杉醇治疗的敏感性[２６]ꎮ以上结果提示剪接因子ＳＲＳＦ家族可能参与了肿瘤对化疗药物的耐药ꎮ２.２㊀ＳＲＰＫ家族㊀ＳＲＰＫ家族成员是潜在的致癌基因ꎬＳＲＰＫ家族的３个主要成员为ＳＲＰＫ１㊁ＳＲＰＫ２和ＳＲＰＫ３ꎬＳＲＰＫ１和ＳＲＰＫ２在肺癌和肝癌中均可见上调[２７]ꎮ在前列腺癌细胞中ꎬＳＲＰＫ１和ＳＲＰＫ２表达的增加与肿瘤的发生发展密切相关ꎬ促进肿瘤细胞增殖和抗凋亡过程[２８]ꎬ在胰腺癌㊁肺癌㊁乳腺癌㊁卵巢癌和胶质瘤化疗耐药中起作用ꎮ研究发现ꎬＳＲＰＫ１基因下调在吉西他滨单用或与顺铂联合使用时都增加胰腺癌细胞的凋亡ꎮ在胰腺癌中高表达ＳＲＰＫ１抑制细胞增殖ꎬ促进细胞凋亡ꎬ增强化疗敏感性[２９]ꎮ有研究表明顺铂通过涉及Ｔｉｐ６０㊁ＳＲＰＫ１和ＳＲＰＫ２蛋白的机制诱导低乙酰化和磷酸化形式ＳＲＳＦ２的积累ꎬ调节ＳＲＰＫ２的表达ꎮ在几种人类肺癌细胞系(Ｈ３５８㊁Ｈ１２９９㊁Ｈ８１０㊁Ｈ６９)中ꎬＳＲＳＦ２介导的ＳＲＳＦ２磷酸化在顺铂治疗诱导细胞凋亡中起关键作用ꎬ提高肺癌细胞对顺铂的敏感性[３０]ꎮ研究还发现ＳＲＰＫ１乙酰化与化疗敏感性密切相关ꎮ在乳腺癌细胞ＭＣＦ７和２３１细胞中ꎬ顺铂诱导ＳＲＰＫ１乙酰化ꎬ但在相应的耐药细胞中ꎬ顺铂降低了ＳＲＰＫ１的乙酰化ꎬ但增加了ＳＲＰＫ１的磷酸化和激酶活性ꎬ促进一些抗凋亡变异的剪接ꎮ而且顺铂耐药细胞可以通过增强ＳＲＰＫ１乙酰化或抑制其激酶活性ꎬ进而增强对顺铂的敏感性[３１]ꎮ研究发现ꎬＳＲＰＫ１下调可以提高乳腺癌㊁卵巢癌等对化疗的敏感性ꎬＳＲＰＫ１下调诱可导雌激素受体阳性乳腺癌细胞对顺铂的敏感性ꎮ在雌激素受体阳性的基底细胞样型乳腺癌(ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎬＢＬＢＣ)中ꎬＳＲＰＫ下调增强细胞凋亡ꎬ增加了ＭＣＦ１０Ａ㊁ＭＣＦ７㊁ＭＤＡ２３１和ＭＤＡ４６８细胞对化疗药吉西他滨和顺铂的敏感性ꎬ同时抑制细胞迁移和肿瘤转移[３２]ꎮ在卵巢癌中ꎬ靶向ＳＲＰＫ１抑制ＳＫＯＶ３细胞增殖㊁迁移和侵袭ꎬ提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性[３３]ꎮ另外ꎬ在胶质瘤细胞系８７ＭＧ㊁Ｔ９８Ｇ和Ｕ２５１ＭＧ中ꎬＳＲＰＫ１在ｍＲＮＡ和蛋白水平上的表达显著上调ꎬ敲低ＳＲＰＫ１对细胞活力影响不大ꎬ但令肿瘤细胞对顺铂的敏感性有一定提高ꎮ２.３㊀ＨＮＲＮＰ家族㊀ＨＮＲＮＰ家族与ｍＲＮＡ的合成相关ꎬ在转录后调控中发挥多种功能ꎬ如促进剪接㊁多聚腺苷化㊁ｍＲＮＡ转运和ｍＲＮＡ稳定[３４]ꎮＨＮＲＮＰｓ含有辅助的脯氨酸㊁甘氨酸结构域ꎬ这些结构域与蛋白质的相互作用有关ꎮＨＮＲＮＰｓ的异常表达与癌细胞的增殖㊁转移息息相关[３５]ꎮ研究发现雄激素受体剪接变体７(ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｐｌｉｃｉｎｇｖａｒｉａｎｔ７ꎬＡＲ－Ｖ７)的剪接由核糖核蛋白Ｌ(ＨＮＲＮＰＬ)和其他两个家族成员ＨＮＲＮＰＡ１和ＨＮＲＮＰＨ调节ꎮＨＮＲＮＰＡ１在ＡＲＡＳ产生ＡＲ－Ｖ７中发挥重要作用[３６]ꎮ它调节ＡＲ并诱导产生其变体ＡＲ－Ｖ７ꎬ激活ＭＹＣꎬ与转移性前列腺癌的耐药性密切相关ꎮ敲低ＨＮＲＮＰＨ１使ＰＣ细胞对比卡鲁胺敏感ꎬ抑制体内前列腺肿瘤的生长[３７]ꎮ另有研究表明在前列腺癌中ＨＮＲＮＰＡ１可以诱导ＡＲ－Ｖ７的产生ꎬ促进了ＡＲ－ＦＬ(ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈＡＲ)在缺乏雄激素的情况下的核定位ꎬ并减轻了抗雄激素恩杂鲁胺抑制ＡＲ－ＦＬ核运输的能力ꎮＡＲ剪接变体的表达减弱了雄激素和恩杂鲁胺对ＬＮＣａＰ㊁２２Ｒｖ１㊁ＣＯＳ－７和ＰＣ－３细胞的毒性ꎬ并降低了恩杂鲁胺的体内抗肿瘤疗效ꎮＨＮＲＮＰＡ１过表达提高前列腺癌细胞对恩杂鲁胺的耐药性[３８]ꎮ槲皮素可以降低ＨＮＲＮＰＡ１的表达ꎬ从而降低ＡＲ－Ｖ７的表达ꎮ槲皮素还与ＨＮＲＮＰＡ１结合ꎬ削弱其在细胞核和细胞质之间穿梭的能力ꎬ导致其滞留在细胞质ꎮ槲皮素对ＡＲ－Ｖ７的抑制使恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞恢复对恩杂鲁胺的敏感性ꎮ抑制雄激素受体的ＡＳ在前列腺肿瘤对抗雄激素治疗中重新获得敏感性具有重要意义[３９]ꎮ在胃癌中ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１的过表达与患者的不良预后有关ꎬＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１通过增强细胞增殖㊁抑制细胞凋亡和增加细胞转移来促进胃癌发展ꎮＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１参与抗凋亡因子ＢＩＲＣ５(ｂａｃｕｌｏｖｉｒａｌＩＡＰｒｅｐｅａｔ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ５)的ＡＳ过程ꎮＢＩＲＣ５亚型２０２过表达可以部分拮抗因ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１下调导致的顺铂化疗敏感性提高ꎬ证明ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１调节ＢＩＲＣ５的剪接过程ꎬ有希望成为耐药胃癌细胞的治疗靶点[４０]ꎮ２.４㊀Ｓｍ蛋白家族㊀真核生物中有７种Ｓｍ蛋白:Ｂ/Ｂᶄ㊁Ｄ１㊁Ｄ２㊁Ｄ３㊁Ｅ㊁Ｆ和Ｇꎮ这些蛋白在剪接体上组装成一个环状的异七聚体ꎬ形成相应ｓｎＲＮＰｓ的核心ꎮＳｍ蛋白是维持ｓｎＲＮＡｓ的稳定性和ｓｎＲＮＰｓ的发挥功能所必需的成分ꎬ在ｐｒｅ－ｍＲＮＡ剪接中非常重要[４１]ꎬ在非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤化疗耐药中起重要作用ꎮ小核核糖核蛋白多肽Ｂ(ＳＮＲＰＢ)是剪接体的核心成分ꎬ是一种Ｓｍ蛋白ꎬ在ｍＲＮＡ剪接中起着关键作用ꎮＳＮＲＰＢ在非小细胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)中高度表达ꎬ并作为一种致癌基因发挥作用ꎬＳＮＲＰＢ可负向调节ＮＳＣＬＣ细胞的顺铂耐药ꎮ敲低ＳＮＲＰＢ可以使抑制癌细胞的生长ꎬ也会显著降低顺铂诱导的ＮＳＣＬＣ细胞生长抑制㊁细胞周期阻滞和凋亡ꎬＳＮＲＰＢ可能是ＮＳＣＬＣ患者对顺铂化疗反应的一个预测指标[４２]ꎮ替莫唑胺(ＴＭＺ)是多形胶质母细胞瘤(ＧＢＭ)化疗的常用药物ꎬ但耐药性限制了其在ＧＢＭ治疗中的疗效ꎮ编码小核核糖核蛋白多肽Ｇ的ＳＮＲＰＧ基因介导的对胶质瘤细胞的抑制作用可能与ＭＹＣ和ｐ５３有关ꎮ且ＳＮＲＰＧ在ＴＭＺ耐药Ｕ８７细胞中表达增加ꎬ而下调ＳＮＲＰＧ可能使耐药细胞对ＴＭＺ敏感ꎬ这表明敲低ＳＮＲＰＧ可以降低ＧＢＭ细胞对ＴＭＺ的化疗耐药[４３]ꎮ２.５㊀ＳＰＦ４５㊀ＳＰＦ４５参与调控ｐｒｅ－ｍＲＮＡ剪接ꎬＳＰＦ４５不是剪接因子的ＳＲ蛋白或ＨＮＲＮＰ家族成员ꎬ是由一个Ｎ端结构域㊁一个α－螺旋结构域㊁一个包含４０个氨基酸的Ｇ－ｐａｔｃｈ域(Ｇ－ｐａｔｃｈｄｏｍａｉｎ)和一个Ｃ端ＲＲＭ(ＲＮＡ－ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｔｉｆ)组成ꎬ是ｍＲＮＡ剪接所必需的ꎬ在卵巢癌化疗耐药中起重要作用ꎮＳＰＦ４５在人类导管上皮中表达ꎬ在膀胱癌㊁肺癌㊁结肠癌㊁乳腺癌㊁卵巢癌㊁胰腺癌和前列腺癌中高表达ꎮ在ＨｅＬａ细胞中过表达ＳＰＦ４５可使其对阿霉素的耐药性增加ꎮ在Ａ２７８０卵巢癌细胞系中ꎬＳＰＦ４５诱导了多药耐药表型ꎬ诱导癌细胞对卡铂㊁长春瑞滨㊁阿霉素㊁依托泊苷㊁米托蒽醌和长春新碱等多种作用机制的化疗药物耐药ꎬ而在Ａ２７８０细胞中ꎬ敲低ＳＰＦ４５则使细胞对依托泊苷敏感ꎮＳＰＦ４５不只参与选择性ｍＲＮＡ剪接也参与ＤＮＡ修复ꎬ这有助于解释ＳＰＦ４５过表达所表现出对包括ＤＮＡ损伤剂在内的不同作用机制药物的多药耐药表型[４４]ꎮ２.６㊀ＳＦ３Ｂ１㊀ＳＦ３Ｂ１是Ｕ２ｓｎＲＮＰ的重要组成部分ꎬ对剪接位点的选择至关重要ꎬ在慢性淋巴细胞白血病(ＣＬＬ)㊁急性淋巴细胞白血病(ＡＬＬ)和Ｒｉｃｈｔｅｒ综合征伴弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤化疗耐药中起重要作用ꎮ在研究氟达拉滨难治性ＣＬＬ的编码基因组时ꎬ发现ＳＦ３Ｂ１突变患者在氟达拉滨难治性ＣＬＬ病例中有１７％复发ꎬ其频率显著高于诊断时采样的连续ＣＬＬ队列ꎮ在氟达拉宾难治性ＣＬＬ中ꎬＳＦ３Ｂ１突变和ＴＰ５３突变以相互排斥的方式分布ꎮ上述结果提示ꎬＳＦ３Ｂ１突变相关的剪接调控是ＣＬＬ一种新的发病机制ꎮ在Ｒｉｃｈｔｅｒ综合征伴弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤中检测到ＳＦ３Ｂ１突变ꎬ这表明其在恶性血液肿瘤的发展和进展中具有重要作用ꎬ但ＳＦ３Ｂ１突变后与耐药性之间的关系尚不清楚ꎮ研究发现ꎬ剪接抑素Ａ(ｓｐｌｉｃｅｏｓｔａｔｉｎꎬＳＳＡ)或其类似物美亚霉素Ｂ(ＭＡＭＢ)能够降低ＢＲＡＦ表达ꎬ干扰ＳＦ３Ｂ１在ＡＳ中发挥作用并抑制维莫非尼耐药细胞生长和体内肿瘤生长[４５]ꎮＳＦ３Ｂ１敲低后ꎬＡＬＬ细胞对ＤＮＡ交联剂丝裂霉素Ｃ变得高度敏感[４６]ꎮ３㊀小结在过去的１０年中ꎬ癌症治疗取得了很多的进展ꎬ包括新的化疗药物㊁免疫疗法和分子靶向治疗ꎬ但是治疗效果仍不够理想ꎬ其中最大的难题之一是肿瘤化疗耐药ꎮ肿瘤化疗耐药通过多种分子机制发生ꎬ其中一种是选择性剪接的调节ꎮ癌细胞中基因组不稳定性有助于它们通过获得突变来适应生长环境的变化ꎬ这些突变使它们对化疗药物的反应降低ꎮ这些突变不仅可以影响ｐｒｅ－ｍＲＮＡ剪接过程ꎬ包括剪接位点选择㊁剪接位点识别核苷酸的突变和剪接机制成分的表达ꎬ还可以影响许多其他因素ꎬ包括导致蛋白质功能突变获得或丧失的基因突变ꎮ肿瘤细胞可以利用这种机制获得耐药性ꎬ而无须通过改变基因组获得耐药性ꎮ近来使用小分子或反义寡核苷酸调节ＡＳ开始用于治疗其他疾病ꎬ如脊髓性肌萎缩ꎬ为开发此类分子用于癌症治疗带来了希望ꎬ因此ꎬ需要更深入的研究并发现在促进癌症治疗化疗耐药中起作用的ＡＳ事件或剪接因子[７]ꎮＡＳ的失调在癌症中很常见ꎬ肿瘤发生涉及的细胞周期㊁ＤＮＡ损伤反应和细胞凋亡在很大程度上都受到ＡＳ的调节ꎮ癌症相关的剪接模式受损是多条通路共同作用的结果ꎬ这包括直接影响剪接位点和ＳＦｓ的突变以及ＳＦｓ的差异表达ꎮ剪接体已经成为肿瘤新型治疗药物开发的一个极具吸引力的靶点ꎬ剪接调节剂目前已经有项目正在临床前和临床研究中进行研究ꎮ随着对异常剪接如何在癌细胞中发挥作用的深入了解包括对剪接调节高度敏感的癌症亚型的鉴定ꎬ以及剪接调节剂与其他抗肿瘤剂的有效治疗组合等ꎬ剪接调节剂有望肿瘤治疗的潜在新型药物ꎬ以提高抗肿瘤疗效[４６]ꎮ此外ꎬ剪接转换寡核苷酸是设计用于结合ｐｒｅ－ｍＲＮＡ并防止结合位点利用剪接位点的寡核苷酸ꎮ这些分子正被开发为化疗药物ꎬ用于靶向特定的ＡＳ相关基因ꎮ许多基因已经被靶向用于ＡＳ重编程ꎬ以增强常规化疗药物的功效ꎮ此类化合物用于ＡＳ定向调控的进一步开发为癌症治疗提供了新的思路ꎮ参考文献:[１]㊀ＫＡＬＳＯＴＲＡＡꎬＣＯＯＰＥＲＴＡ.Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔꎬ２０１１ꎬ１２(１０):７１５－７２９.[２]ＬＥＥＹꎬＲＩＯＤＣ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＰｒｅ－ｍＲＮＡＳｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１５(８４):２９１－３２３.[３]ＳＵＰＥＫＦꎬＭＩＮＡＮＡＢꎬＶＡＬＣＡＲＣＥＬＪꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｓｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙａｃｔａｓｄｒｉｖｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１４ꎬ１５６(６):１３２４－１３３５.[４]ＶＡＮＲＯＯＳＭＡＬＥＮＷꎬＬＥＤＥＶＥＤＥＣＳＥꎬＧＯＬＡＮＩＯꎬｅｔａｌ.ＴｕｍｏｒｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｓｃｒｅｅｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓＳＲＰＫ１ａｓｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１５ꎬ１２５(４):１６４８－１６６４.[５]ＬＩＮＪＣ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＴａｒｇｅｔｅｄＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＳｐｌｉｃｉｎｇｔｏＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１９(１):７５.[６]ＰＥＬＬＡＲＩＮＩꎬＢＥＬＬＥＴＴＩＢꎬＢＡＬＤＡＳＳＡＲＲＥＧ.ＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇａｌｔｅｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｌａｔｉｎｕｍｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ:Ａｐｏｓｓｉｂｌｅｂｉｏｍａｒｋｅｒａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ[Ｊ].ＭｅｄＲｅｓＲｅｖꎬ２０２１ꎬ４１(１):５８６－６１５.[７]ＳＩＥＧＦＲＩＥＤＺꎬＫＡＲＮＩＲ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＧｅｎｅｔＤｅｖꎬ２０１８(４８):１６－２１.[８]ＢＯＮＮＡＬＳＣꎬＬＯＰＥＺ－ＯＲＥＪＡＩꎬＶＡＬＣＡＲＣＥＬＪ.Ｒｏｌｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ－ｉｍｐｌｉ￣ｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｃａｒｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０２０ꎬ１７(８):４５７－４７４.[９]ＭＡＲＩＮＪＪＧꎬＲＥＶＩＥＪＯＭꎬＳＯＴＯＭꎬｅｔａｌ.ＩｍｐａｃｔｏｆＡｌ￣ｔｅｒｎａｔｉｖｅＳｐｌｉｃｉｎｇＶａｒｉａｎｔｓｏｎＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２１ꎬ１４(１):１８.[１０]ＨＳＵＴＹꎬＳＩＭＯＮＬＭꎬＮＥＩＬＬＮＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅｉｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙｉｎＭＹＣ－ｄｒｉｖｅｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２５(７５６９):３８４－３８８.[１１]ＢＯＷＬＥＲＥꎬＯＬＴＥＡＮＳ.ＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＳｐｌｉｃｉｎｇｉｎＡｎｇｉｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ２０(９):２０６７.[１２]ＺＨＡＮＧＹꎬＱＩＡＮＪꎬＧＵＣꎬｅｔａｌ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇａｎｄｃａｎｃｅｒ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔＴａｒｇｅｔＴ￣ｈｅｒꎬ２０２１ꎬ６(１):７８.[１３]ＭＥＨＴＥＲＯＶＮꎬＫＡＺＡＫＯＶＡＭꎬＳＢＩＲＫＯＶＹꎬｅｔａｌ.Ａｌ￣ｔｅｒｎａｔｉｖｅＲＮＡＳｐｌｉｃｉｎｇ－ＴｈｅＴｒｏｊａｎＨｏｒｓｅｏｆＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｉｎＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｇｅｎｅｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２１ꎬ１２(７):１０８５. [１４]ＧＲＡＨＡＭＳＶꎬＦＡＩＺＯＡＡＡ.Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏ￣ｍａｖｉｒｕｓｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＶｉｒｕｓＲｅｓꎬ２０１７(２３１):８３－９５.[１５]ＢＬＩＪＬＥＶＥＮＳＭꎬＬＩＪꎬＶＡＮＢＥＵＳＥＣＨＥＭＶＷ.ＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｍＲＮＡＳｐｌｉｃｉｎｇＭａｃｈｉｎｅｒｙａｎｄＩｔｓＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎＣａｎｃｅｒＰｒｏｖｉｄｉｎｇＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＯｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２１ꎬ２２(１０):５１１０.[１６]ＣＯＲＫＥＲＹＤＰꎬＨＯＬＬＹＡＣꎬＬＡＨＳＡＥＥＳꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎ￣ｎｅｃｔｉｎｇｔｈｅｓｐｅｃｋｌｅｓ:Ｓｐｌｉｃｉｎｇｋｉｎａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｔｕ￣ｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].Ｎｕｃｌｅｕｓꎬ２０１５ꎬ６(４):２７９－２８８.[１７]ＭＥＹＥＲＦ.Ｖｉｒａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｔｈｅｓｐｌｉ￣ｃｉｎｇｍａｃｈｉｎｅｒｙ[Ｊ].ＰｒｏｇＭｏｌＢｉｏｌＴｒａｎｓｌＳｃｉꎬ２０１６(１４２):２４１－２６８.[１８]ＮＧＵＹＥＮＴＨꎬＧＡＬＥＪＷＰꎬＢＡＩＸＣꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅａｒｃｈｉｔｅｃ￣ｔｕｒｅｏｆｔｈｅｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍａｌＵ４/Ｕ６.Ｕ５ｔｒｉ－ｓｎＲＮＰ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２３(７５５８):４７－５２.[１９]ＤＥＮＧＫꎬＹＡＯＪꎬＨＵＡＮＧＪꎬｅｔａｌ.Ａｂｎｏｒｍａｌａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌꎬ２０２１ꎬ１４(６):１０１０７７. [２０]ＫＩＭＨＫꎬＰＨＡＭＭＨＣꎬＫＯＫＳꎬｅｔａｌ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉ￣ｃｉｎｇｉｓｏｆｏｒｍｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＰｆｌｕｇｅｒｓＡｒｃｈꎬ２０１８ꎬ４７０(７):９９５－１０１６.[２１]ＢＲＡＹＦꎬＦＥＲＬＡＹＪꎬＳＯＥＲＪＯＭＡＴＡＲＡＭＩꎬｅｔａｌ.Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ２０１８:ＧＬＯＢＯＣＡＮｅｓｔｉｍａｔｅｓｏｆｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｗｏｒｌｄｗｉｄｅｆｏｒ３６ｃａｎｃｅｒｓｉｎ１８５ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１８ꎬ６８(６):３９４－４２４.[２２]ＹＡＮＧＲꎬＹＩＭꎬＸＩＡＮＧＢ.ＮｏｖｅｌＩｎｓｉｇｈｔｓｏｎＬｉｐｉｄＭｅｔａｂ￣ｏｌｉｓｍＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌꎬ２０２２(１０):８７５３１８.[２３]ＳＨＩＬＯＡꎬＳＩＥＧＦＲＩＥＤＺꎬＫＡＲＮＩＲ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｉｎｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｄｕｒｉｎｇｏｎｃｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ２(１):ｅ９７０９５５.[２４]ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＶꎬＪＯＲＤＡＮＰ.ＰｏｓｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｐｌｉｃｉｎｇＦａｃｔｏｒＳＲＳＦ１ａｎｄＩｔｓＲｏｌｅｉｎＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０１５(２０１５):２８７０４８.[２５]ＢＵＸＡＤＥＭꎬＰＡＲＲＡ－ＰＡＬＡＵＪＬꎬＰＲＯＵＤＣＧ.ＴｈｅＭｎｋｓ:ＭＡＰｋｉｎａｓｅ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｋｉｎａｓｅｓ(ＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌ－ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅｓ)[Ｊ].ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉꎬ２００８(１３):５３５９－５３７３.[２６]ＳＵＮＹꎬＹＡＮＬꎬＧＵＯＪꎬｅｔａｌ.ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＲＳＦ３ｂｙａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏｐａｃｌｉｔａｘｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９ꎬ８４(５):１１３３－１１４３.[２７]ＸＵＱꎬＬＩＵＸꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１２９６ｉｎｈｉｂｉｔｓｍｅ￣ｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＳＲＰＫ１－ｍｅｄｉａｔｅｄＰＩ３Ｋ/ＡＫＴｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１６(１):１０３.[２８]ＭＡＶＲＯＵＡꎬＢＲＡＫＳＰＥＡＲＫꎬＨＡＭＤＯＬＬＡＨ－ＺＡＤＥＨＭꎬｅｔａｌ.Ｓｅｒｉｎｅ－ａｒｇｉｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１(ＳＲＰＫ１)ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｎｏｖｅｌｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１５ꎬ３４(３３):４３１１－４３１９.[２９]ＨＡＹＥＳＧＭꎬＣＡＲＲＩＧＡＮＰＥꎬＢＥＣＫＡＭꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇｍａｃｈｉｎｅｒｙａｓａｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００６ꎬ６６(７):３８１９－３８２７.[３０]ＥＤＭＯＮＤＶꎬＭＯＹＳＡＮＥꎬＫＨＯＣＨＢＩＮＳꎬｅｔａｌ.ＡｃｅｔｙｌａｔｉｏｎａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳＲＳＦ２ｃｏｎｔｒｏｌｃｅｌｌｆａｔｅｄｅｃｉｓｉｏｎｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０１１ꎬ３０(３):５１０－５２３.[３１]ＷＡＮＧＣꎬＺＨＯＵＺꎬＳＵＢＨＲＡＭＡＮＹＡＭＣＳꎬｅｔａｌ.ＳＲＰＫ１ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｍｏｄｕｌａｔｅｓａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｏｍｍｕｎＢｉｏｌꎬ２０２０ꎬ３(１):２６８.[３２]ＨＡＹＥＳＧＭꎬＣＡＲＲＩＧＡＮＰＥꎬＭＩＬＬＥＲＬＪ.Ｓｅｒｉｎｅ－ａｒｇｉ￣ｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｕ￣ｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｓｉｎｂｒｅａｓｔꎬｃｏｌｏｎｉｃꎬａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００７ꎬ６７(５):２０７２－２０８０.[３３]ＷＡＮＧＦꎬＺＨＯＵＪꎬＸＩＥＸꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＳＲＰＫ１ｉｎｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＵＣＡ１ｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｍａꎬ２０１５ꎬ６２(３):４３２－４３８.[３４]ＪＥＡＮ－ＰＨＩＬＩＰＰＥＪꎬＰＡＺＳꎬＣＡＰＵＴＩＭ.ｈｎＲＮＰＡ１:ｔｈｅＳｗｉｓｓａｒｍｙｋｎｉｆｅｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１３ꎬ１４(９):１８９９９－１９０２４.[３５]ＰＡＲＫＳＪꎬＬＥＥＨꎬＪＯＤＳꎬｅｔａｌ.ＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎＡ１ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＤｒｐ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１５ꎬ１８４９(１２):１４２３－１４３１.[３６]ＮＡＤＩＭＩＮＴＹＮꎬＴＵＭＭＡＬＡＲꎬＬＩＵＣꎬｅｔａｌ.ＮＦ－ｋａｐｐａＢ２/ｐ５２:ｃ－Ｍｙｃ:ｈｎＲＮＰＡ１ＰａｔｈｗａｙＲｅｇｕｌａｔｅｓＥｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒＳｐｌｉｃｅＶａｒｉａｎｔｓａｎｄＥｎｚ￣ａｌｕｔａｍｉｄｅＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ１４(８):１８８４－１８９５.(下转第１０５６页)管理法»中使用假劣药的责任[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０２０ꎬ４０(１５):１６７９－１６８３.[１１]白冰ꎬ邵蓉.假劣药品高发地区的监管现状分析及对策[Ｊ].上海医药ꎬ２０１１ꎬ３２(２):８５－８８.[１２]中国食品药品网.刘鹏:优化五大机制ꎬ全面提升地方政府药品监管能力[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－０５－２４)[２０２２－０８－０８].ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ｃｎｐｈａｒｍ.ｃｏｍ/ｃ/２０２１－０５－２４/７９０２０７.ｓｈｔｍｌ.[１３]央视网.美发布报告指责印度卖假药印度:我们是 世界药房 [ＥＢ/ＯＬ].(２０１９－０４－２８)[２０２２－０８－０８].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｂａｉｊｉａｈａｏ.ｂａｉｄｕ.ｃｏｍ/ｓ?ｉｄ＝１６３２０６１４３４９０２１５７２６５＆ｗｆｒ＝ｓｐｉｄｅｒ＆ｆｏｒ＝ｐｃ.[１４]孙静.制定并落实目标全面的国家药物政策:印度经验与教训[Ｊ].中国卫生政策研究ꎬ２００９ꎬ２(６):３６－３８. 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[４１]ＴＨＡＲＵＮＳ.ＲｏｌｅｓｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃＬｓｍｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅｒｅｇｕ￣ｌａｔｉｏｎｏｆｍＲＮＡｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＲｅｖＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２００９(２７２):１４９－１８９.[４２]ＬＩＵＮꎬＣＨＥＮＡꎬＦＥＮＧＮꎬｅｔａｌ.ＳＮＲＰＢｉｓａｍｅｄｉａｔｏｒｆｏｒｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｅｄＯｎｃｏｌꎬ２０２１ꎬ３８(５):５７.[４３]ＬＡＮＹꎬＬＯＵＪꎬＨＵＪꎬｅｔａｌ.ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＮＲＰＧｉｎ￣ｄｕｃｅｓｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓｔｏｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＭｙｃｔｈｒｏｕｇｈａｐ５３－ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ１７(１):１１２－１３１.[４４]ＰＥＲＲＹＷＬꎬ３ＲＤꎬＳＨＥＰＡＲＤＲＬꎬＳＡＭＰＡＴＨＪꎬｅｔａｌ.ＨｕｍａｎｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒＳＰＦ４５(ＲＢＭ１７)ｃｏｎｆｅｒｓｂｒｏａｄｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓｗｈｅｎｏｖｅｒｅｘ￣ｐｒｅｓｓｅｄ ａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｐａｒｔｉａｌｌｙｒｅｖｅｒｓｅｄｂｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｓ￣ｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００５ꎬ６５(１５):６５９３－６６００.[４５]ＳＡＬＴＯＮＭꎬＫＡＳＰＲＺＡＫＷＫꎬＶＯＳＳＴꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍｅｌａｎｏｍａｂｙｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｗｉｔｈｐｒｅ－ｍＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):７１０３. [４６]ＳＣＩＡＲＲＩＬＬＯＲꎬＷＯＪＴＵＳＺＫＩＥＷＩＣＺＡꎬＡＳＳＡＲＡＦＹＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ:Ｆｒｏｍｏｎｃｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓｔｏｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔＵｐｄａｔꎬ２０２０(５３):１００７２８.(收稿日期:２０２３－０２－０２)。
肺癌顺铂耐药的分子机制
肺癌顺铂耐药的分子机制垦匪壁堕塑查！！塑呈璺！！堂星！塑！！！』墨！！Ｐ！！，！！坠；塑！，！！！：堑：堕！：！张梅春胡成平【擒要ｌ顺铂耐药是肺癌多学科综合治疗中的棘手同题。
肺癌顺销耐药的分子机制复杂，除主要与耐药相关基因的改变、细胞解毒和ＤＮＡ损伤修复基因的改变外，还与染色体改变、凋亡相关基因的改变、细胞骨架、血管形成及细胞外基质密度异常有关。
明确顺铂耐药的分子机制，对肺癌临床治疗方案的选择，避免和克服多药耐药具有重要意义。
【关键词】肺癌；顺铂；耐药；基因；分子生物学顺铂（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ＣＤＤＰ）是一作用较强的抗肿瘤药物，对各种实体瘤均具有显著的临床疗效。
对肺癌实施的以顺铂为主的联合化疗方案的多学科综合治疗，已经取得了显著的疗效。
已经明确，肺癌化疗可以延长患者的生存期。
然而，由于耐药的发生，常常导致肺癌化疗的失败，并限制了铂类药物的广泛应用。
肺癌顺铂耐药的分子机制复杂，涉及染色体和基因表达的异常，也和细胞骨架和血管形成及细胞外基质密度异常有关。
现就肺癌顺铂耐药的上述分子机制进行综述。
１分子机制１．１染色体异常和顺铂耐药研究表明”］，某些染色体局部区域的功能异常可能与肿瘤顺铂耐药有关。
对顺铂耐药肿瘤细胞系中的异常染色体区分析发现，染色体６ｑ２ｌ一２５区复制水平升高，两７ｑ２１—３６区和１０ｑ１２—１５区复制水平则降低。
卵巢癌耐顺铂的患者中同样也广泛存在１ｑ２１—２２和１３ｑ１２—１４区的功能增强。
对顺铂耐药可能是一些肿瘤细胞的显性特征。
１．２细胞内药物蓄积减少１．２．１ＭＤＲｌＭＤＲｌ基因在多种恶性肿瘤中呈过度表达，并参与肿瘤经典多药耐药（ｍｕｌｔ｜ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的发生。
ＭＤＲｌ在肺癌中也呈高表达，并与肺癌对阿霉素和依托泊苷（ｅｔｏｐｓｉｄｅ，ｖＰ１６）的耐药形成有关。
Ｉｎｏｕｅ等０３发现，Ｐ一糖蛋白（Ｐ＿ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇｐ）阳性可作为肺腺癌对顺铂耐药性增高的一个预示因子。
CDCA8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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细胞DNA修复系统与肿瘤发生及化疗耐药性
细胞DNA修复系统与肿瘤发生及化疗耐药性吕申【摘要】研究发现,MMR及MGMT蛋白表达缺失与大肠癌等恶性肿瘤的发生密切相关,胃癌及非小细胞肺癌常出现MMR和MGMT蛋白表达增高.本文通过介绍DNA修复系统中ERCC1、XRCC1和MMR、MGMT的作用机制及它们与肿瘤发生和化疗耐药性的关系,提出DNA修复系统关键蛋白的表达降低与肿瘤发生有关,在肿瘤发展过程中也会出现表达增高,且它们表达的增高或降低均与肿瘤化疗耐药性有关.%Some researchers reported that the deficiency of MMR and MGMT proteins was associated with colorectal cancer and other cancers, and proteins of MMR and MGMT were over - expression in gastric cancer and non - small - cell lung cancer. This article introduces the mechanism of ERCC1 ,XRCC1, MMR, MGMT and the relationship with tumorigenesis and resistance to chemotherapy, and then suggests that hypo - expression of DNA repair proteins is associated with tumorigenesis and over - expression of them also appears in the development of tumors, and the abnormal expression is associated with resistance to chemotherapy.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2012(034)006【总页数】6页(P519-524)【关键词】ERCC1;XRCC1;MMR;MGMT;肿瘤发生;化疗耐药【作者】吕申【作者单位】大连医科大学附属第二医院实验中心,辽宁大连116027【正文语种】中文【中图分类】R730.231基因组完整与稳定是维持细胞正常生存行使功能的基础。
中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展
中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展标签：肿瘤；多药耐药；逆转机制；中医药；综述据美国癌症协会统计，90%以上的肿瘤患者死于不同程度的耐药[1]。
肿瘤细胞耐药可分为原药耐药（PDR）和多药耐药（MDR）两大类。
其中，PDR指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性；而MDR是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药的同时，对其他结构不同、作用机制不同的药物也产生耐药现象，是肿瘤化疗最大的障碍之一。
研究MDR的产生机制、寻找有效低毒的逆转剂及其逆转措施一直是国内外学者感兴趣的研究课题。
笔者现将近年来中医药有关MDR的研究综述如下。
1 肿瘤多药耐药的产生机制1.1 转运蛋白介导药物外排药物在细胞内的减少是通过药物的细胞内流减少或外排增多所产生，细胞外排可以通过细胞膜上转运蛋白功能而发挥作用，如P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药性相关蛋白（MRP）及肺抗药性相关蛋白（LRP）等，其中P-gp外排泵的研究最为深入和广泛。
P-gp高表达导致细胞内的药物浓度维持在较低水平被认为是产生MDR最主要的原因。
研究表明，MDR-l基因与P-gp的表达水平越高，MDR 细胞内药物浓度越低，则耐药性越强[2]。
该研究结果被称作经典肿瘤MDR机制。
1.2 细胞内多药耐药相关酶表达异常在MDR细胞的胞质、胞核中存在一些与MDR产生有关的酶，主要是蛋白激酶C（PKC）、拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）以及谷胱甘肽S转移酶（GST）等的改变。
韩氏等[3]研究发现，PKC-2α在胃癌细胞SGC7901呈阳性表达，在其长春新碱（VCR）耐药株SGC7901/VCR呈强阳性，其表达强度随耐药剂量的增加而呈增加趋势。
在MDR细胞中因TopoⅡ数量及其活性下降所导致的耐药机制被称为非典型MDR，其特点是药物在细胞内积聚与保留没有变化，无P-gp的过度表达，膜活性药物不能逆转其耐药性。
研究发现，TopoⅡ在胃癌组织中的表达显著高于其相邻正常组织（P＜0.05），表明TopoⅡ是胃癌产生内在性耐药的影响因素之一[4]。
顺铂作用在细胞中的应用
顺铂作用在细胞中的应用-概述说明以及解释1.引言1.1 概述顺铂是一种常用的抗肿瘤药物，具有广泛的抗癌作用。
它主要通过与DNA结合，抑制DNA复制和转录，从而造成细胞凋亡和停滞在细胞周期的G2/M期。
顺铂在癌症治疗中被广泛应用，尤其在卵巢癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等多种癌症类型的治疗中表现出很好的效果。
此外，顺铂也在细胞生物学研究中得到了广泛的应用，成为了研究细胞分裂、DNA损伤修复等领域的重要工具。
本文将对顺铂在细胞中的应用进行系统的论述和总结。
1.2 文章结构文章结构部分：本篇文章将主要分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，将以概述、文章结构和目的为主要内容，介绍顺铂在细胞中的应用背景和意义，并概述了本文的主要内容和结构安排。
在正文部分，将详细讨论顺铂的作用机制、在癌症治疗中的应用以及在细胞生物学研究中的作用，分别介绍顺铂的作用原理、在临床治疗中的应用情况以及在细胞学研究中的具体作用和方法。
在结论部分，将总结顺铂在细胞中的应用情况，展望未来研究方向，以及提出结论和展望。
1.3 目的：本文旨在探讨顺铂在细胞中的应用，通过对顺铂的作用机制、在癌症治疗中的应用以及在细胞生物学研究中的作用进行深入分析，以期为读者提供对顺铂在细胞层面上的全面认识。
同时，通过对顺铂在细胞中的应用进行总结和展望未来研究方向，旨在为相关领域的科研工作者提供参考，促进相关研究的深入发展和应用。
3 目的部分的内容2.正文2.1 顺铂的作用机制顺铂是一种铂类抗肿瘤药物，主要通过与DNA中的鸟嘌呤结合形成DNA外链和内链的交联，从而阻止DNA的复制和转录，引起肿瘤细胞的凋亡。
具体来说，顺铂与DNA形成的交联会导致DNA 双链的断裂，从而触发细胞内的信号传导通路，最终导致肿瘤细胞的死亡。
与此外，顺铂还能够抑制肿瘤细胞的DNA 修复机制，导致DNA 损伤得不到及时修复，进一步加剧细胞内的DNA 损伤，最终导致细胞凋亡。
此外，顺铂还可以干扰细胞的有丝分裂，抑制微管的形成，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。