哌嗪二酮
(R)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮的合成研究
(R)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮的合成研究高崇阳;陈锦春;彭伟【摘要】以L-丙氨酸为原料,经二碳酸二叔丁酯保护氨基、CDI缩合酰胺化反应、Mitsunobu反应、HCl去保护四步反应,以59.4%的总收率合成了(R)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮,其结构经1H NMR确认无误,并对分子内Mitsunobu反应条件进行了优化.与其它合成路线的研究结果相比较,该路线减少了副产物反应的发生,缩短了反应步骤,降低了分离难度,提高了收率和产品纯度,更适合规模化合成.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2017(045)016【总页数】3页(P50-51,88)【关键词】Mitsunobu反应;哌嗪-2-酮;合成【作者】高崇阳;陈锦春;彭伟【作者单位】烟台大学化学化工学院,山东烟台 264005;烟台大学化学化工学院,山东烟台 264005;烟台大学化学化工学院,山东烟台 264005【正文语种】中文【中图分类】TQ465.5哌嗪-2-酮是一类重要的杂环化合物，广泛存在于多种天然产物和药物分子结构中[1-4]，具有哌嗪酮骨架结构的化合物通常具有较好的生物活性。
图1展示了HIV蛋白酶抑制剂Indivanir、抗血吸虫病和土壤传播蠕虫病毒药物Praziquantel的化学结构。
哌嗪-2-酮衍生物是药物分子中重要的活性结构砌块，因此，对其研究方法比较多。
(R)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮是合成 BET溴区抑制剂AZD5153的重要中间体[5]，尚未有文献报道该中间体的合成，但有其类似物合成方法，本文报道了以L-丙氨酸为原料的(R)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮的合成研究。
首先，L-丙氨酸与二碳酸二叔丁酯在氢氧化钠溶液下保护氨基得到化合物1[6]，然后在CDI下与2-甲氨基乙醇缩合得到酰胺(2)[7]，我们对该化合物2采用了三种方法进行成环反应：(1)化合物2在酸性条件下去保护得化合物3，然后通过Mitsunobu反应分子内成环得到目标产物6；(2)化合物2通过Appel反应对醇羟基溴代，然后在酸性条件下去保护，最后分子内发生亲核取代得到目标产物6；(3)化合物3先Mitsunobu 反应成环得到化合物5，然后在酸性条件在去保护得到目标产物6。
多硫代二酮哌嗪类化合物的研究进展_李莉媛
. 161 .收稿日期：2012-03-15基金项目：山东省自然科学基金(ZR2010HM057)；国家863课题基金(2011AA09070104)作者简介：李莉媛，女，生于1985年，在读博士研究生，主要从事真菌活性代谢产物的提取、分离和鉴定。
E-mail：2001angel007@。
*通讯作者，顾谦群，女，硕士，教授，博士生导师。
E-mail：guqianq@文章编号：1001-8689(2013)03-0161-14多硫代二酮哌嗪类化合物的研究进展李莉媛 朱天骄 李德海 顾谦群*(中国海洋大学 医药学院 海洋药物教育部重点实验室，青岛 266003)摘要：多硫代二酮哌嗪(Epipolythiodioxopiperazines ，ETPs )是一类重要的主要由真菌产生的活性次级代谢产物，其结构特征为二酮哌嗪母核中含有硫桥；ETPs具有广泛的生物活性，例如：抗增殖、细胞毒、免疫抑制、抗病毒以及抗菌等。
大量研究表明，分子中的硫桥结构是ETP类化合物保持活性的关键药效基团。
据统计，截至2011年底，从天然界中共分离得到126个ETP 类化合物。
本文根据其结构中组成氨基酸以及修饰的不同将ETP类化合物分为15种结构类型，并就其来源、结构、生物活性、生物合成及其构效关系研究进行综述。
关键词：多硫代二酮哌嗪；真菌；生物活性；构效关系；生物合成中图分类号：R978 文献标识码： AProgress in the research of epipolythiodioxopiperazinesLi Li-yuan, Zhu Tian-jiao, Li De-hai and Gu Qian-qun(Key Laboratory of Marine Drugs, Chinese Ministry of Education, School of Medicine and Pharmacy,Ocean University of China, Qingdao 266003)Abstract Epipolythiodioxopiperazines (ETPs) are an important class of biologically active compounds mainly produced by fungi. ETPs are characterized by a bridged polysulfide piperazine ring. These metabolites have been found to possess a wide variety of biological activities, including antiproliferative, cytotoxic, immunomodulatory, antiviral, antibacterial and antifungal activities. The crucial structural element responsible for the observed biological properties has been shown to be the sul fi de linkage. According to statistic, up to the end of 2011, 126 ETPs have been isolated from fungi and lichens. In this article, 15 different kinds of ETPs are known according to the diversity of the amino acids of the the core ETP moiety and the modi fi cations of these amino acids. We review the researches on the origins, structures, biological activities, biosynthesis and structure-activity relationships of ETPs.Key words Epipolythiodioxopiperazines; Fungi; Bioactivity; Structure-activity relationship; Biosynthesis 中国抗生素杂志2013年3月第38卷第3期多硫代二酮哌嗪类化合物(e p i p o l y t h i o -dioxopiperazines, ETPs)是一类重要的生物活性化合物，主要由真菌代谢产生，其结构中都含有带硫桥的二酮哌嗪母核。
药化讲义
β –内酰胺酶抑制剂
按结构分：
1、氧青霉烷类:克拉维酸钾(08)
①第一个用于临床的β –内酰胺酶抑制剂(10)
②β –内酰胺环拼合氢化异恶唑环；乙烯基醚结构；C-6位无侧链 ③单独使用无效，与β –内酰胺类抗生素联合使用以提高疗效
2、青霉烷砜类；舒巴坦钠、他唑巴坦(08)
①广谱、不可逆竞争性(12)，口服吸收差 ②S氧化成砜结构，活性较克拉维酸低但稳定性更强 ③舒他西林（氨苄西林：舒巴坦=2:1）口服吸收迅速
3 3H2O
H a O HN 6 7 O
H 5
4 S
氨苄西林
H2N
N 1 H
2 COOH H 4 5 S
H a O HO HN 6 7 O
3.应用上：同氨苄西林，对酸稳定， 可口服； 抗菌谱相同，不耐酶
3 3H2O
N 1 H
2 COOH
阿莫西林
• 哌拉西林
在氨基侧链引入极性较大基团
抗菌谱扩大，可抗假单胞菌(08)
3.聚合反应：凡是含有游离氨基侧 链的β –内酰胺类
3H2O
2 COOH
4.应用上：对酸稳定，可口服； 第一个广谱青霉素，不耐酶
氨苄西林
H HN
阿莫
O H COOH （Na 或 K）
1.结构上：苯环4位引入酚羟基,增 加碱性，4个手性碳，药用右旋 体 2.性质上： 同氨苄西林（分解反 应、聚合反应<快>）
学习方法
• 依据考试大纲，突出重点 • 不要死抠一些有机化学方面非重点的知识 （构型、命名方法、反应过程等） • 不提倡题海，适当做题
讲课顺序和内容
• 分为10篇35章内容 • 第一篇 总论 结构修饰） 1-3章 （结构与构效、体内转化、化学 后讲 4-11章 12-16章 17-18章
执业药师药学专业知识(一)第3章 常用的药物结构与作用第七节抗感染药
执业药师药学专业知识（一）第3章常用的药物结构与作用第七节抗感染药分类：医药卫生执业药师主题：2022年执业药师《执业西药师全套4科》考试题库科目：药学专业知识（一）类型：章节练习一、单选题1、将更昔洛韦侧链上的氧原子用碳原子取代后得到的生物电子等排体是A.阿昔洛韦B.泛昔洛韦C.奥司他韦D.喷昔洛韦E.伐昔洛韦【参考答案】：D2、将氨苄西林与舒巴坦以1:1的形式用次甲基相连形成双酯类前药舒他西林，其目的是A.降低对胃肠道的刺激性B.提高口服吸收效果C.延长药效D.便于做成注射剂E.减少β-内酰胺酶的分解破坏【参考答案】：E3、1,8位以氧原子环合形成吗啉环，结构中具有手性中心，药用左旋体的是A.环丙沙星B.诺氟沙星C.依诺沙星D.左氧氟沙星E.洛美沙星【参考答案】：D【试题解析】：4、为碳头孢结构，药物的稳定性和对β-内酰胺酶的稳定性增加，具有广谱和长效特点的抗菌药物是A.B.C.D.E.【参考答案】：正确5、属于棘白菌素类抗真菌药的是A.泊沙康唑B.卡泊芬净C.蔡替芬D.氟胞嘧啶E.两性霉素B【参考答案】：错误【试题解析】：6、具有过氧键的倍半萜内酯结构，我国发现的第一个被国际公认的天然抗疟药物是A.B.C.D.E.【参考答案】：正确7、第四代头孢菌素是在第三代头孢菌素基础上3位改造得到的半合成抗生素，引入季铵基团能迅速穿透细菌细胞壁并与细菌细胞1个或多个青霉素结合蛋白结合，对大多数䓬兰阳性菌、䓬兰阴性菌有高度活性，并且对β-内酰胺酶稳定，根据第四代药物改造的特点，下列结构药物中属于第四代的是A.B.C.D.E.【参考答案】：D8、将头孢氨苄中的苯核用1,4-环己二烯替代，与头孢氨苄抗菌作用相似，对β-内酰胺酶稳定，毒性较小，且口服吸收比肌内注射快且安全的药物是A.B.C.D.E.【参考答案】：错误9、神经氨酸酶是存在于流感病毒表面的糖蛋白，为抗病毒药物的作用靶点。
神经氨酸酶可以切断神经氨酸与糖蛋白的连接，释放出病毒复制的关键物质唾液酸（神经氨酸），此过程如下图：神经氨酸酶抑制剂能有效阻断流感病毒的复制过程，发挥防治流感，从结构判断，具有神经氨酸酶抑活性的药物是A.B.C.D.E.【参考答案】：D【试题解析】：10、有关氨苄西林的叙述，错误的是A.侧链氢基使其具有广谱性B.耐酸可以口服，口服生物利用度低C.在水溶液中可以发生聚合反应，24小时失效D.抑制细菌蛋白质合成产生抗菌活性E.在磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等水溶液中，可发生分子内环合，生成2,5一吡嗪二酮而失效【参考答案】：D11、喹诺酮类药物禁用于18岁以下儿童，原因是服用后可造成体内金属离子流失，引起这一副作用的主要结构基团是A.氟原子B.哌嗪环C.环丙基D.3位羧酸和4位羰基E.氨基【参考答案】：D【试题解析】：12、关于左氧氟沙星，叙述错误的是A.其混旋体是氧氟沙星B.相比外消旋体，左旋体活性低、毒性大，但水溶性好C.具有嗎嗪环（吗啉环）D.抑制拓扑异构酶Ⅱ（DNA螺旋酶）和拓扑异构酶Ⅳ，产生抗菌作用E.长期服用可造成体内钙、铁、锌等微量金属离子流失【参考答案】：错误【试题解析】：13、属于前药，在体内转化为喷昔洛韦发挥药效的是A.更昔洛韦B.泛昔洛韦C.阿昔洛韦D.拉米夫定E.奥司他韦【参考答案】：错误【试题解析】：14、有关青霉素类药物引起过敏的原因，叙述错误的是A.生物合成中产生的杂质蛋白是过敏原B.产品质量与过敏相关C.青霉素本身是过敏原D.该类药物存在交叉过敏E.生产、贮存过程中产生的杂质青霉噻唑高聚物是过敏原【参考答案】：C【试题解析】：15、属于青霉烯结构的药物，口服吸收效果好，抗菌作用不受食物影响的药物是A.B.C.D.E.【参考答案】：C16、有关头孢呋辛的描述错误的是A.7位顺式甲氧肟基对β-内酰胺酶高度稳定，耐酶B.3位基甲酸酯基团改善了抗菌谱C.极性较大，口服无效D.将其成酯得到前药头孢呋辛酯，可以口服E.第二代头孢菌素类药物，对䓬兰阴性菌作用强于第一代【参考答案】：错误17、结构中具有三氮唑环，羟基化代谢物具有更强的活性，药物药效由原药和代谢物共同完成，该药是A.氟康唑B.伏立康唑C.酮康唑D.伊曲康唑E.咪康唑【参考答案】：D【试题解析】：18、属于氧头孢类，对多种β-内酰胺酶稳定，较少发生耐药性的抗菌药物是A.B.C.D.E.【参考答案】：正确19、含有三氮唑环，又名三氮唑核苷的药物是A.金刚乙胺B.奥司他韦C.利巴韦林D.去羟肌苷E.金刚烷胺【参考答案】：C20、首个在喹诺酮分子中引人氟原子的药物是A.盐酸诺氟沙星B.盐酸环两沙星C.盐酸左氧氟沙少星D.加替沙E.依诺沙星【参考答案】：正确【试题解析】：21、在青霉素6位侧链引人吸电子的叠氮基团，对酸稳定，口服吸收良好，其抗菌作用与用途类似青霉素V的药物是A.B.C.D.E.【参考答案】：错误【试题解析】：22、6位引入哌嗪二酮结构，可以产生抗铜绿假单胞菌活性的抗生素是A.阿莫西林B.氨苄西林C.哌拉西林D.苯唑西林E.非奈西林【参考答案】：C23、青霉素6位侧链引人3-苯基-5-甲基异嗯唑结构，具有较大的体积阻止了药物与β-内酰胺酶活性中心的结合，保护β-内酰胺环不被破坏，成为耐B-内酰胺酶的半合成青霉素类药物是A.非奈西林B.阿度西林C.甲氧西林D.苯唑西林E.阿莫西林【参考答案】：D【试题解析】：24、有关青霉素的叙述，错误的是A.分子基本结构中具有3个手性中心B.对酸、碱、酶不稳定C.β一内酰胺环并氫化噻唑环是药效的必需基团D.临床使用粉针剂E.耐酶、广谱【参考答案】：E【试题解析】：25、具有环己烯氨结构，属于神经氨酸酶抑制剂的抗病毒药物是A.拉米夫定B.奥司他韦C.更昔洛韦D.司他夫定E.利巴韦林【参考答案】：错误【试题解析】：（一）、【题干】：A.\nB.\nC.\nD.\nE.对青霉素的母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）进行化学改造，在6位接上不同酰基侧链，分别合成了耐酸、可口服的青霉素、耐β-内酰胺酶的青霉素及广谱青霉素。