2,5-二酮哌嗪衍生物的一锅法合成及其细胞毒活性

［３－５］
，以及特殊的生物活性及生理作用，如神经
５－６］保护、代谢节律、跨膜运输等［。ＤＫＰｓ的骨架
ＤＫＰｓ衍生物被报道具有强的抗污损活性，其
１１］ＥＣ达０．０３４μ Ｍ［。此类衍生物也具有潜在的５０
是稳定的六元环，在药物化学中是重要的药效
— １０ｌ．２３，２０１５

ＮＡｃＲＮＡｒＣＨＯ（２ａ～２ｅ，２ｇ，２ｈ），ＲＸ（３ａ，３ｅ，３ｈ）Ｎｃ → ＡｃｒＮＡＡＤＭＦ，ＣｓＣＯ，ｒｔ２３ＯＯ
·研究论文·
２，５二酮哌嗪衍生物的一锅法合成及其细胞毒活性
，２，２李晋癉１，廖升荣１，汤勇１，刘永宏１
（１．中国科学院南海海洋研究所，广东广州５１０３０１；２．中国科学院大学，北京１０００４９）摘要：以ＤＭＦ为溶剂，ＣｓＣＯＮ，Ｎ二乙酰基２，５二酮哌嗪，芳醛和卤代烷经一锅法合成了１０个２，５二２３为碱，
收稿日期：２０１５０１１６；修订日期：２０１５０８２０基金项目：国家自然科学基金青年基金资助项目（２１４０２２１８）作者简介：李晋癉（１９８９－），男，汉族，广东广州人，硕士研究生，主要从事天然产物的合成研究。Ｅｍａｉｌ：ｌｉｊｉｎｓｈｅｎｇ１２＠ｍａｉｌｓ．ｕｃａｓ．ａｃ．ｃｎ通信联系人：刘永宏，研究员，Ｔｅｌ．０２０８９０２３１７４，Ｅｍａｉｌ：ｙｏｎｇｈｏｎｇｌｉｕ＠ｓｃｓｉｏ．ａｃ．ｃｎ
１－２］存在于自然界中的次生代谢产物［，具有抗污、９］叠，从而改善其溶解性［。
在碱性环境中的Ａｌｄｏｌ缩合是ＤＫＰｓ骨架引入不饱和支链的常见方法之一，具有操作简便和
１０］反应效率高等优点［。这种一侧不饱和取代的
抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等多种生物活性
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｅｎ２，５ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（４ａ～４ｊ，４ｃ，４ｆａｎｄ４ｉｗｅｒｅｎｏｖｅｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）ｉｎｙｉｅｌｄｏｆ５４．２％～７５．７％ｗｅｒｅｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙＡｌｄｏｌｒｅａｃｔｉｏｎｏｆＮ，Ｎｄｉａｃｅｔｙｌ２，５ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，ａｒｙｌａｌｄｅｈｙｄｅａｎｄＲＸｂｙｏｎｅｐｏｔｍｅｔｈｏｄ，ｕｓｉｎｇＤＭＦａｓｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔａｎｄＣｓＣＯｓｔｈｅａｌｋａｌｉ．Ｔｈｅ２３ａ
１，２１１，２１ＬＩＪｉｎｓｈｅｎｇ，ＬＩＡＯＳｈｅｎｇｒｏｎｇ，ＴＡＮＧＹｏｎｇ，ＬＩＵＹｏｎｇｈｏｎｇ
（１．ＳｏｕｔｈＣｈｉｎａＳｅａＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｃｅａｎｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０３０１，Ｃｈｉｎａ；２．ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００４９，Ｃｈｉｎａ）
７］团［。ＤＫＰｓ因氢键及与支链芳香环发生 π－π ８］堆叠致使脂溶性差，导致生物利用度低［。在Ｎ
细胞毒活性，能作为中间体后续合成出具有显著
９］细胞毒活性的目标化合物［。而选用烯丙基作
上引入的保护基能破坏分子内氢键及 π－π堆
为保护基不仅能解决溶解性问题，而且还有望提高
１３４ｆ和４ｉ为新化合物，其结构１ＨＮＭＲ，ＣＮＭＲ和
ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，下同） δ ：１７１．４１，１６４．９０，
ｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔ（Ｚ）１ａｃｅｔｙｌ４ａｌｌｙｌ３（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ１ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ２，５ｄｉｏｎｅ（４ｃ）ｅｘｈｉｂｉｔｅｄｂｅｔｔｅｒｃｙｔｏｔｏｘｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｇａｉｎｓｔＵ９３７，ＨｅｌａａｎｄＤｕ１４５ｃｅｌｌｌｉｎｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：２，５ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ；ｏｎｅｐｏｔｍｅｔｈｏｄ；Ａｌｄｏｌｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｃｙｔｏｔｏｘｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ２，５二酮哌嗪（ＤＫＰｓ）类化合物是一类广泛
３ＭＲ，１ＣＮＭＲａｎｄＥＳＩＭＳ．Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｔｅｓｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙ１ＨＮ
１ＣｏｍｐＡｒＲＸａＣＨ６５

４ａ～４ｊｃ庎庎ｒＢ５９．６ｆｇｈ庎ＣＨ２ＦＣＨｎＣＨ３ＢｒＣＨ２５６４３７６４庎ｅＩＭｅＩＭｅＩＢｎＢｒｒＭＢ５６．６５３．２７４．８６６．３５４．２ｄｅｉｊ庎ｎＣＨ３７庎ＢｎＢｒＢｎＢｒ７５．５６０．４
１３酮哌嗪类衍生物（４ａ～４ｊ，其中４ｃ，４ｆ和４ｉ为新化合物），收率５４．２％～７５．７％，其结构经１ＨＮＭＲ，ＣＮＭＲ和
ＥＳＩＭＳ确证。生物活性研究结果表明：（Ｚ）１乙酰基３（１亚甲基萘）４烯丙基２，５二酮哌嗪（４ｃ）对Ｕ９３７，Ｈｅｌａ和Ｄｕ１４５等细胞具有一定的细胞毒活性。关键词：２，５二酮哌嗪；一锅法；Ａｌｄｏｌ缩合；合成；细胞毒活性中图分类号：Ｏ６２６．４；Ｏ６２１．３文献标识码：ＡＤＯＩ：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５－１５１１．２０１５．１２．１０９５
２０１５年第２３卷第１２期，１０９５～１０９９
合成化学ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｖｏｌ．２３，２０１５Ｎｏ．１２，１０９５～１０９９
ｂ３ＣｌＣＨ６４

ｒＢ
ｒＢ５４．５
４／％６１．８Ｙｉｅｌｄｏｆ

Ｓｃｈｅｍｅ１
１２］细胞毒活性［。但引入Ｎ上保护基通常是在Ａｌ
１６４．５ｍｇ（０．５０４９ｍｍｏｌ）和３０．６３１ｍｍｏｌ，搅拌下于室温反应２４ｈ（ＴＬＣ跟踪）。加水７ｍＬ终止反应，用乙酸乙酯（３× ２０ｍＬ）萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除溶后经硅胶２００目～３００目）柱层析［洗脱剂：Ｖ（石油醚）∶ Ｖ（（乙酸乙酯）＝１０∶ １］纯化得淡黄色固体４。４ａ（ＣＨＮＯ）：收率６１．８％；１ＨＮＭＲδ ：１６１６２３２．６３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８～５．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３４～７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３８～７．４１（ｍ，３Ｈ）；

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吗啉 2 5 二酮衍生物及其聚合物的研究进展

１０．１４０２８／ｊ．ｃｎｋｉ．１００３－３７２６．２０１５．０３．００３收稿：２０１４－０８－０８；修回：２０１４－１０－１０；基金项目：国家自然科学基金（３１３７０９６９），国家教育部博士点专项基金（２０１２００３２１１００７３），科技部国家国际合作（２０１３ＤＦＧ５２０４０）；作者简介：于丽（１９９０－），女，硕士研究生，主要从事生物医用材料方面的研究；＊通讯联系人，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｉｋａｉｆｅｎｇ＠ｔｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ．吗啉－２，５－二酮衍生物及其聚合物的研究进展于　丽，冯亚凯＊，石常灿，郝雪芳（天津大学化工学院，天津化学化工协同创新中心，天津　３０００７２）摘要：吗啉－２，５－二酮衍生物是一类制备可生物降解材料的环状单体，本文综述了吗啉－２，５－二酮衍生物及其聚合物的合成方法，以及其在生物医用领域的应用前景。

首先介绍了吗啉－２，５－二酮衍生物的三种合成方法，以及采用吗啉－２，５－二酮衍生物均聚反应制备聚缩肽的方法，其次介绍了吗啉－２，５－二酮衍生物与ε－己内酯和丙交酯开环共聚制备基于氨基酸的共聚物。

最后，总结了吗啉－２，５－二酮衍生物嵌段共聚物的制备，及其在药物释放和基因载体应用研究中的最新进展。

关键词：吗啉－２，５－二酮衍生物；生物降解；开环共聚；医用材料引言近几十年以来，随着生物医用材料的快速发展，生物可降解高分子材料在医疗应用中的优势越来越突出，尤其是在疾病诊断、治疗以及生物体组织器官的修复或替换以及药物传递系统等领域有着广泛的应用前景。

此类材料的制备和应用研究已成为当今研究热点之一［１～３］。

生物可降解材料应该具有体内可降解性能和良好的生物相容性能，材料本身及其降解产物均应无毒或低毒；其降解和吸收速率应与医疗目标相适应；具有较好的加工性能以及与机体组织相匹配的机械性能，例如支架或者缝合材料等［４，５］。

生物可降解高分子材料包括天然高分子和合成高分子材料。

天然医用高分子材料具有很好生物相容性、生物可降解性和很高的生物识别功能，但是在其使用过程中容易出现机械性能差和降解速率难以控制等问题。

2,5-二酮哌嗪衍生物的一锅法合成及其细胞毒活性

2,5-二酮哌嗪衍生物的一锅法合成及其细胞毒活性李晋昇;廖升荣;汤勇;刘永宏【摘要】以DMF为溶剂,Cs2CO3为碱,N,N-二乙酰基-2,5-二酮哌嗪,芳醛和卤代烷经一锅法合成了10个2,5-二酮哌嗪类衍生物(4a ～4j,其中4c,4f和4i为新化合物),收率54.2％～75.7％,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS确证.生物活性研究结果表明:(Z)-1-乙酰基-3-(1-亚甲基萘)-4-烯丙基-2,5-二酮哌嗪(4c)对U937,Hela和Du145等细胞具有一定的细胞毒活性.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2015(023)012【总页数】5页(P1095-1099)【关键词】2,5-二酮哌嗪;一锅法;Aldol缩合;合成;细胞毒活性【作者】李晋昇;廖升荣;汤勇;刘永宏【作者单位】中国科学院南海海洋研究所,广东广州510301;中国科学院大学,北京100049;中国科学院南海海洋研究所,广东广州510301;中国科学院南海海洋研究所,广东广州510301;中国科学院大学,北京100049;中国科学院南海海洋研究所,广东广州510301【正文语种】中文【中图分类】O626.4;O621.32，5-二酮哌嗪(DKPs)类化合物是一类广泛存在于自然界中的次生代谢产物［1－2］，具有抗污、抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等多种生物活性［3－5］，以及特殊的生物活性及生理作用，如神经保护、代谢节律、跨膜运输等［5－6］。

DKPs的骨架是稳定的六元环，在药物化学中是重要的药效团［7］。

DKPs因氢键及与支链芳香环发生π－π堆叠致使脂溶性差，导致生物利用度低［8］。

在N上引入的保护基能破坏分子内氢键及π－π堆叠，从而改善其溶解性［9］。

在碱性环境中的Aldol缩合是DKPs骨架引入不饱和支链的常见方法之一，具有操作简便和反应效率高等优点［10］。

这种一侧不饱和取代的DKPs衍生物被报道具有强的抗污损活性，其EC50达0.034 μM［11］。

一种2,5-二氧代吡啶衍生物的制备方法[发明专利]

专利名称：一种2,5-二氧代吡啶衍生物的制备方法专利类型：发明专利
发明人：朱耿宇,齐叶飞,孟令超,陈文霆,郑长胜
申请号：CN202111632074.3
申请日：20211228
公开号：CN114478367A
公开日：
20220513
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明创造提供了一种2,5‑二氧代吡啶衍生物的制备方法，采用该制备方法采用一锅法直接合成2,5‑二甲氧基吡啶和2,5‑二乙氧基吡啶的方法具有成本低廉、流程简单、原料利用率高、三废量少的优点。

申请人：乐威医药(江苏)股份有限公司
地址：225500 江苏省泰州市姜堰经济开发区鸡鸣西路222号
国籍：CN
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一种二酮哌嗪衍生物及其制备和应用[发明专利]

专利名称：一种二酮哌嗪衍生物及其制备和应用专利类型：发明专利
发明人：季乃云,宋银平
申请号：CN201910355591.7
申请日：20190426
公开号：CN109988180A
公开日：
20190709
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及抑藻剂领域，具体地说是一种海藻内生真菌来源的二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在抑藻方面的应用。

具体结构式如(I)所示，其制备方法为将海藻内生真菌棘孢木霉(Trichoderma asperellum)A‑YMD‑9‑2接种于真菌培养基中发酵培养，发酵产物经分离纯化后，即为式(I)所示的二酮哌嗪衍生物。

本发明获得的二酮哌嗪衍生物经抑微藻活性实验得出化合物对微藻的半数抑制浓度可达12微克/毫升。

申请人：中国科学院烟台海岸带研究所
地址：264003 山东省烟台市莱山区春晖路17号
国籍：CN
代理机构：沈阳科苑专利商标代理有限公司
代理人：李颖
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