受体药理学精神分裂症
精神分裂症诊断和治疗新理念
3
概述（2）
20世纪80年代以来的30多年，分子遗传 技术 ；神经生化，生理，精神药理学； CT、MRI、PET等脑影相技术以及组织 病理学等新理论新技术在分裂症病因学 研究中的广泛应用，使人们对分裂症的 认识从临床现象学水平提高到分子水平 ，对分裂症本质的认识得以逐步深入。
12
病因与发病机制-遗传学（3）
实验遗传学研究（连锁与关联分析/基因 组扫描）
连锁研究发现了基本涵盖所有染色体的区域
候选基因研究发现了包括COMT、DISC1 、BDNF 等数十个基因为易感基因
13
病因与发病机制-遗传学（4）
14
病因与发病机制-遗传学（5）
遗传和环境的 相互作用
精神分裂症
15
7
概念的历史回顾（2）
E.Bleuler(瑞士，1911)：首次提出精神分裂症概 念，核心问题是人格的分裂。
“4A症状”是基本症状：
Association disorder
Apathy
Ambivalence
Autism
幻觉妄想是附加症状
★长时间在美国精神医学界占据主导地位，然而，4A症状
较难界定和把握，实际操作性差，致使其实用性大打折
扣。
8
概念的历史回顾（3）
法国学者K.Schneider提出首级症状(first-rank symptoms)， 强调症状在诊断中的重要性 3项幻听：思维化声；争论性幻听；评论性幻听 7项自我意识：思维被夺；思维被插入；思维被广播或扩散； 被强加的情感；被强加的冲动；被强加的意志行为；躯体被 动体验 1项原发性妄想：妄想性知觉 ★强调阳性症状，操作性强，具有较好实用性，缺点是其他精 神障碍（如双相障碍）的出现率也高达10%～20%
氨磺必利(帕克)
D3受体药理活性
• D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的
重要的靶点。
• 在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。 • D3受体阻断具有抗精神病作用、改善认知。 • 几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药
物能选择性作用于边缘系统D3 受体。则能提高抗精神病 药疗效、减少副反应。
25
体重增加
氨磺必利对体重影响轻微 和阿立哌唑相似，明显低于奥氮平和氯氮平。
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
22
阴性症状的治疗
和氯氮平、奥氮平表现出相似的效果
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
内容
• • • • • •
精神分裂症治疗药物的受体药理学 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研药品生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法
Meta分析:效应大小与传统抗精神病药的比较
49%
氨磺必利
21%
精神分裂症案例分析与临床路径(氟哌啶醇注射液)
治疗方案的选择： 1、进行系统的病史、治疗史采集及精神检查。制定治疗策略。 2、抗精神病药物治疗。 3、对伴有兴奋、冲动、自伤、伤人、外逃、自杀观念和行为木僵、拒 食等症状的患者，为迅速控制病情，可单独采用或合并以下治疗方 法：改良的快速神经阻滞剂化疗法（氟哌啶醇短期肌内注射疗法）， 联合苯二氮卓类药物治疗（肌肉注射或口服氯硝西泮、地西泮、劳 拉西泮、阿普唑仑等药物）；电抽搐治疗（ECT）。 4、必要时联合使用心理治疗和康复治疗。 ——《临床诊疗指南-精神病学分册》、《精神分裂症防治指南》 标准住院日为≤56天
8、本品与甲基多巴合用，可产生意识障碍、思维迟缓、定向障碍。
9、本品与卡马西平合用可使本品的血药浓度降低，效应减弱。
药物过量：中毒症状可见高热、心电图异常、白细胞减少及粒细胞缺 乏。本品无特效拮抗剂，发现超剂量症状时应采取对症及支持疗法。
药理毒理：本品属丁酰苯类抗精神病药，抗精神病作用与其阻断脑内
选择用药：
1、选择原则：（1）根据精神分裂症患者起病形式、临床症状的特征、 既往用药史（品种、疗效、不良反应等）以及患者的经济承受能力，结 合抗精神病药物的受体药理学、药代动力学和药效学特征，遵循个体化 原则，选择最适合患者的抗精神病药物。（2）对于既往所用药物的疗 效好，因中断用药或减药过快所致病情恶化的再住院患者，原则上仍使 用原药、恢复原有效剂量继续治疗。 （3）遵循单一抗精神病药物治疗 的原则。除难治性病例外，原则上不联合使用两种或两种以上的抗精神 病药物（抗精神病药物更换治疗期间的短期交叉状态除外），急性期可 短期联合使用两种或两种以上的抗精神病药物。（4）必要时可联合使 用情感稳定剂和/或抗抑郁药。 2、药物种类：优先选用第二代（非典型）抗精神病药物，常用的第一 代抗精神病 药也可作为一线用药。氯氮平和硫利哒嗪为二线用药。 3、药物剂量调节： 遵循个体化原则。在治疗开始后的一至二周内，将 所用药物剂量增至有效治疗剂量。症状控制后的巩固治疗期，原则上应 继续维持急性期的有效治疗剂量，巩固疗效，避免症状复发或病情反复。 病情稳定后，确定最佳有效剂量。
药理学第18章整理
第十八章抗精神失常药第一节抗精神分裂症药定义：精神分裂症是一组以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神分裂症。
分类：将精神分裂症分为Ⅰ型和Ⅱ型，前者以阳性症状（幻觉和妄想）为主，后者则以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。
治疗：本节述及的药物大多对Ⅰ型治疗效果好，对Ⅱ型则效果较差甚至无效。
抗精神分裂症药也称作神经安定药，主要用于治疗精神分裂症，对其他精神分裂症的躁狂症状也有效。
这类药物大多是强效多巴胺受体拮抗剂，在发挥治疗作用的同时，大多数药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和运动障碍等不良反应。
【作用机制】1.阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺受体该假说认为精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致。
目前临床使用的各种高效价抗精神分裂症药物大多是强效DA受体拮抗剂，对I型精神分裂症均有较好的疗效。
DA是中枢神经系统内最重要的神经递质之一，其通过与脑内DA受体结合后参与人类神经精神活动的调节，其功能亢进或减弱均可导致严重的神经精神疾病。
目前认为，吩噻嗪类等抗精神分裂症药主要通过阻断中脑-边缘通路和中脑-皮质通路的D2样受体而发挥疗效。
值得指出的是，目前临床使用的大多抗精神分裂症药物并不是选择性D2样受体拮抗剂，因此，在发挥疗效的同时，均引起不同程度的锥体外系副作用，这是由于这些药物非特异性拮抗黑质-纹状体通路的DA受体所致。
2.阻断5-HT受体一些目前临床常用的非经典抗精神分裂症药物如氯氮平和利培酮的抗精神分裂症作用主要是通过阻断5-HT受体而实现的。
其中，氯氮平是选择性D4亚型受体拮抗剂，对其他DA亚型受体几无亲和力，对M胆碱受体和α肾上腺素受体也有较高的亲和力；氯氮平和利培酮通过拮抗α2肾上腺素受体而改善精神分裂症的阴性症状。
利培酮拮抗5-HT2亚型受体的作用显著强于其拮抗D2亚型受体的作用。
因此，即使长期应用氯氮平和利培酮几无锥体外系反应发生。
一、经典抗精神分裂症药（一）吩噻嗪类氯丙嗪氯丙嗪主要拮抗脑内边缘系统多巴胺（DA）受体，这是其抗精神分裂症作用的主要机制。
药理学--15-抗精神失常药
精神分裂症 躁狂抑郁症 焦虑症
抗精神病药 抗躁狂抑郁症药 抗焦虑症药
（抗 精精 神神 药失 物常 ）药
抗精神病 作用
中脑—皮质通路
中脑—边缘通路
催乳素 促皮质激素
结节—漏斗
阻断
黑质—纹状体 锥体外
生长激素
通路
抑制体温调节
D2受体
通路 系反应
体
中位
枢性 抑低
阻断受体
氯丙嗪
制血
阻断M受体口干便秘 视力模糊
压
其他吩噻嗪类抗精神病药
奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪
与氯丙嗪比较，抗精神病作用强，锥体外系反 应显著，镇静作用较弱。
对症治疗 切除毒源：采取洗胃等一般抢救措施
可应用一些兴奋大脑皮层的药物 （如利他林）
对严重病例，应进行血透
禁忌症
Chlorpromazine可降低惊厥阈、诱发癫痫， 有癫痫史者禁用；
昏迷患者（特别是用中枢抑制药后）禁用； 有心血管疾病的老年患者慎用，以防冠心病
者猝死； 严重肝功能不全者禁用; 青光眼禁用。
注意
目前临床使用的各种经典抗精
神病药物大多数为非选择性D2 受体拮抗剂，因此，在发挥疗 效时，均不同程度的引起锥体 外系的副作用，这是由于这些 药物非特异性阻断黑质纹状体 通路的D2受体所致。
6 7
5 S
4 3
8 9
N 10 1
2 R2
吩噻嗪类
R1
哌嗪类： 奋乃静、氟奋乃静、 三氟拉嗪
药理学第2版18抗精神失常药
锥体外系的运动功能
多动症
帕金森
抗精神 分裂症
1、阻断多巴胺受体
3）黑质-纹状体
结节-漏斗 调控下丘脑激素分泌 其他：延脑催吐化学感受区(CTZ） 体温中枢
脑内四条多巴胺能神经通路
阻断5-HT 受体 非典型药：氯氮平 利培酮
1.中枢神经系统
(2)镇吐作用
氯丙嗪
小剂量：抑制CTZ(阻断D2) 大量：直接抑制呕吐中枢.
各种原因引起的呕吐 (除晕动病外)有效.
机理：
[药理作用及机制〕
对体温调节的作用 低温环境下,可使体温降至正常以下； 炎热环境下, 体温升高 不仅能降低发热者体温, 也能降低正常体温.
1
2
中枢神经系统
中脑－边缘系统通路DA－R ：功能与情绪调控有关。
中脑－皮层系统通路DA－R ：功能与思想、感觉、理解等有关。
结节漏斗部 与内分泌功能有关
黑质－纹状体 与锥体外系功能有关
脑内存在的四条DA通路
1
[药理作用及机制]
阻断DA受体、α受体和M受体
2
氯丙嗪
（chlorpromazine) （冬眠灵wintermin）
〔锂盐中毒预防〕
非选择性单胺再摄取抑制药－三环类
1
NA再摄取抑制药
2
5-HT再摄取抑制药
3
丙米嗪（imipramine，米帕明 ）
4
多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）
5
地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）
6
氟西汀（amitriptyline，百忧解）
7
三节 抗抑郁症药
01
米帕明的药理作用
《药理学》知识点归纳(二)
《药理学》知识点归纳第十八章抗精神失常药第一节抗精神病药一、吩噻嗪类氯丙嗪（冬眠灵）：口服吸收慢而不规则，局部刺激强深部肌内注射；易蓄积于脂肪组织，存留时间长，个体给药。
阻断中脑-边缘通路（情绪、行为）和中脑-皮层通路（推理、理解）D2受体，抗α受体和M受体作用：1、中枢神经系统：（1）抗精神病作用（无麻醉作用，对抑郁无效）；（2）镇吐作用强（不能抗前庭刺激呕吐）；（3）对体温调节的影响（随外界环境温度变化）；（4）加强中枢抑制药的作用；（5）对锥体外系的影响。
2、植物神经系统：α受体阻滞作用，使肾上腺素的升压作用翻转（不用于高血压治疗）。
M胆碱受体阻滞（口干、便秘、视力模糊）3、内分泌系统：拮抗结节-漏斗系统D2受体，抑制催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子、ACTH和GH（可治巨人症）分泌。
应用：1、精神分裂症：首选，Ⅰ型，不能根治2、呕吐和顽固性呃逆3、低温麻醉与人工冬眠：与异丙嗪，哌替啶合用。
不良反应：1、中枢抑制症状：嗜睡淡漠；M受体阻滞症状（视力模糊口干无汗便秘眼内压升高），α受体拮抗症状（鼻塞，体位性低血压反射性心悸）。
2、锥体外系反应：（1）帕金森综合症；（2）静坐不能；（3）急性肌张力障碍；（4）迟发性运动障碍（DA能亢进，抗胆碱药无效，抗DA药减轻）3、过敏反应4、急性中毒5、精神异常（本身作用）6、内分泌反应：乳腺增大，泌乳，月经停止，抑制儿童生长7、惊厥与癫痫（降低惊厥阈）禁忌症：癫痫、青光眼、乳腺增生、乳腺癌禁用；冠心病慎用。
硫利达嗪锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和，镇静明显。
二、硫杂蔥与丁酰苯：泰尔登（氯普噻吨）：另有较弱抗抑郁作用氟哌啶（氟哌利多）：与芬太尼合用——神经阻滞镇痛术（外科小手术麻醉）三、其他类：氯氮平：苯二氮卓类，D4受体拮抗药，抗α抗胆碱抗组胺，无锥体外系和内分泌紊乱作用。
精神病阴性阳性均有作用；也可用于迟发性运动障碍患者利培酮：阴阳性均有效，不良反应少第二节抗躁狂症药碳酸锂：可治疗躁狂抑郁症，通过血脑屏障耗时，起效慢，摄钠促排第三节抗抑郁药一、三环类抗抑郁药（抑制NA与5-HT再摄取）米帕明（丙米嗪）：口服吸收良好，分布广泛作用：1、中枢神经系统：正常人服用镇静，抑郁病人服用精神振奋，情绪提高。
精神分裂症临床路径
精神分裂症、持久的妄想性障碍、分裂情感性障碍临床路径（一）适用对象第一诊断为精神分裂症（ICD-10：F20）、持久的妄想性障碍（ICD-10：F22）、分裂情感性障碍（ICD-10：F25）（二）诊断依据符合《国际精神与行为障碍分类第 10版》（ICD-10:世界卫生组织委托中华人民共和国卫生部编著，人民卫生出版社）有关精神分裂症（F20)、持久的妄想性障碍（F22)、分裂情感性障碍（F25)的诊断标准。
（三）进入路径标准1.第一诊断为精神分裂症（ICD-10：F20）、持久的妄想性障碍（ICD-10：F22）、分裂情感性障碍（ICD-10：F25）。
2.不伴躯体疾病，或伴有住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断临床路径流程实施的其他躯体疾病。
（四）住院后的检查项目1.必需的评估项目：（1）风险评估①评估项目：攻击风险测评、自杀风险测评、擅自离院风险、假服药风险、跌倒／坠床风险、噎食窒息风险、压疮风险、躯体健康风险等风险评估。
②评估时限：A、入院后、每天至少1次进行攻击风险测评、自杀风险测评、擅自离院风险、假服药风险、跌倒／坠床风险、噎食窒息风险、压疮风险、躯体健康风险评估，持续3天。
3天后，根据病情需要进行评估。
B、如任何时候评估出现高风险项目，每天至少评估1次，直至连续3天评定为一般风险或低风险为止。
C、出院前复评1次。
（2)精神行为症状评估①评估项目：临床总体印象量表（CGI)、药物副反应量表（TESS)、抗精神病药物治疗监测、简明精神病评定量表（BPRS)/阳性和阴性精神症状评定量表（PANSS)、精神护理观察量表（NOSIE)、自知力与治疗态度问卷（或其他主要症状量表）等。
②评估时限：A、根据患者病情结合护理级别进行精神行为症状评估：患者护理级别为一级护理或者二级护理时，并且进行药物调整期间，药物副反应量表（TESS)每日进行评定1次，临床总体印象量表（CGI)、简明精神病评定量表（BPRS)/阳性和阴性精神症状评定量表、（PANSS)、自知力与治疗态度问卷（或其他主要症状量表）各每周进行评估1次；精神护理观察量表（NOSIE)每日评估2次。
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100 • •
10
奎硫平 氯氮平
•• 再普乐
1
•
寿廷多 齐哌西酮
•• •
氯丙嗪 氟哌啶醇
0.1
氟奋乃静
利培酮
“疏松” 多巴胺 K (1.5 nM)
“紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
10
D2 亲合力差异对长期治疗的影响
7
D2受体占有率及临床疗效、催乳素浓度 及EPS症状的关系
临床疗效、催乳素浓度及EPS
65 72 78
100
80
临床疗效需要 65%
60
高催乳素血症72%
EPS78%的D2受体占有.
40
20
0
30
40
50
60
70
80
90
D2 受体占有率 (%)
Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-520
皮质DA束
尾状核
锥体外系症状
通过黑质纹状体
DA束
呕吐中枢
抑制呕吐
A 1 脊髓
5
多巴胺通路
黑质
基底节 伏隔 核
a b
c
h下yp丘ot脑halamus
d
被盖
6
•中脑-边缘系
• •中脑-皮层 •
•黑质-纹状体
•结节-漏斗
D2 受体拮抗
阳性症状 阴性症状
心境症状 认知症状 EPS 催乳素
J Clin Psych 1998(16) (monograph)
4
多巴胺神经元的解剖定位
定位 A16 A12-14
A 10
DA神经束起源 嗅球 下丘脑 弓状核 室旁核 室被盖区 (或 Tsai 区 )
A9
黑质
A4
化学受体调控区
DA神经束支配 病理生理功能
嗅束
嗅觉
内侧隆起
通过释放催乳素释放抑制因子
结节漏斗束
刺激催乳素的释放
通过门循环传导
伏隔核 /
抗精神病作用
通过中脑肢体皮质 /
DA
结合力大 “紧密”
DA
结合“ 紧密” 可导致
DA
DA
突触后神经元
DA
DA
DA受体
突触后神经元
上调， 引起复
发。更
DA
DA
多导致
TD
DA
ห้องสมุดไป่ตู้DA
结合“
DA
DA DA
DA 突触后神经元
结合力中等或 “松散”
DA DA DA
松散”
较少引
起D2 受
DA
体上调 ，对内
突触后神经元 源性DA
更具反
应，因
此较少
DA
受体药理学
1
精神疾病相关受体
• DA • 5-HT • NE • Ach • GABA • BZ
2
突触示意图
酪氨酸
酪氨酸 神经冲动 多巴
多巴胺
肾上腺素
代谢产物
MAO 递质
酶代谢
3
精神分裂症
• 假说 • 多巴胺（DA）假说(经典假说) • 急性期突触前DA释放增加， DA阻断剂有效 • 5－HT假说 • 致幻剂麦角二乙酰胺（ 5－HT2激动剂）， 5－HT2阻断剂可协同DA2阻断剂治疗效应，尸检和活
8
解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说
5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997)
D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2001)
9
抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率
DA
EPS 和
催乳素
升高
Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2)
Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March
11
精神分裂症临床症状的递质基础
症状
阳性症状 阴性症状 情感症状 认知症状
DA
5-HT NE 谷氨酸
12