溶出曲线的测定与比较

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【No.5 —— 溶出曲线的测定】1. 关于测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24 小时。

当连续两点溶出率均达 90%（调释制剂为 85%）以上、且 差值在 5%以内时，试验则可提前结束。

对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。

2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。

取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质(2) 参比制剂标准批号的选择中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。

在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。

如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂） ，则适当选择某一 批号，即可。

(3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关， 故一般情况下应不少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。

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3. 累积释放度校正计算公式 在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但 必须保证每次抽取体积的固定性。

累积校正计算公式如下： (1)补液时：(C n−1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C 2 + C1 ) × V1 Cn L / V2 各时间点校正后的累积溶出量(%) = [ + ] × 100% L / V2 V2其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ； V1为各时间点固定取样体积； L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V2为溶出介质体积；该公式如采用各时间点测得释放量表示，则可演变为：各时间点校正后的累积溶出量(%) = An +其中 An为各时间点测得释放量 【注：本子版给出了该种方式的累积计算模板，请参阅！ 】( An−1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ + A2 + A1 ) × V1 V2(2)不补液时：各时间点校正后的累积溶出量(%) = C n × [V2 − (n − 1)V1 ] + (C n −1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C 2 + C1 ) × V1 × 100% LL为制剂标示量（单位需与Cn一致） V2为溶出介质体积；其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ； V1为各时间点固定取样体积；4. 曲线比较法 由于多 pH 值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶 出曲线比较的科学评价愈发重要。

截至目前，报道有多种比较方法。

但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之 后，现基本上被统一采纳。

该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子(ƒ2)比 较溶出行为的相似性。

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5. 计算公式⎡ ⎢ ⎢ f = 50log ⎢ ⎢ 2 ⎢ ⎢ 1+ ⎢ ⎣⎤ ⎥ ⎥ 100 ⎥ ⎥ n ( R t − Tt ) 2 ⎥ ∑ ⎥ i =1 ⎥ n ⎦Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。

6. 计算时间点的确定 计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应 不少于 3 个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（调释制剂 80%以上）以上的时间点应不多于一个。

建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近的 4~5 个（如为调 释制剂可为 4~6 个，不建议超过 7 个点）时间点进行计算。

7. 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定 除 0 时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时 间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。

如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑 予以解决。

8. 溶出曲线相似性的判定 该数值限定是基于两条比较曲 通常， 2数值介于 50-100 认为两条溶出曲线是相似的， 当ƒ 线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于 10%的考虑。

5 提供了溶出量平均差异与 表 相应ƒ2因子临界值的关系。

表 5 溶出量平均差异与相应ƒ2因子临界值 比较时间点溶出量平均差异 ƒ2因子临界值 2% 83 5% 65 10% 50 15% 41 20% 36【说明：该判定依据在美国使用时未根据溶出度应用的不同方面加以区分；而日本针对 (1)仿制药研发和(2)其他事项就分别予以了拟定。

详述如下： 】 由于溶出曲线形式多样，所以根据曲线的不同形态，分别拟定了限度值。

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普通制剂与肠溶制剂 【用于仿制药研发时】 (1)参比制剂在 15 分钟以内平均溶出率达 85%以上 仿制制剂在 15 分钟以内平均溶出率也达 85%以上；或 15 分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15%以内。

(2)参比制剂在 15～30 分钟平均溶出率达 85%以上时，ƒ2因子大于 42。

(3)参比制剂在 30 分钟内平均溶出率未达 85%，但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相 似。

a. 参比制剂平均溶出率在结束时间内达 85%以上时，ƒ2因子大于 42。

b. 参比制剂平均溶出率在结束时间内达 50%以上但未达 85%时，ƒ2因子大于 46。

c. 参比制剂平均溶出率在结束时间内未达 50%时，ƒ2因子大于 53。

【用于其他各事项时】 (1)原制剂在 15 分钟以内平均溶出率达 85%以上 变更后制剂在 15 分钟以内平均溶出率也达 85%以上；或 15 分钟时两者的平均溶出率差在±10%以内。

(2)原制剂在 15～30 分钟平均溶出率达 85%以上时，ƒ2因子大于 50。

(3)原制剂在 30 分钟内平均溶出率未达 85%， 但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。

a. 原制剂平均溶出率在结束时间内达 85%以上时，ƒ2因子大于 50。

b. 原制剂平均溶出率在结束时间内达 50%以上但未达 85%时，ƒ2因子大于 55。

c. 原制剂平均溶出率在结束时间内未达 50%时，ƒ2因子大于 61。

调释制剂 【用于仿制药研发时】 (1)参比制剂在结束时间内平均溶出率达 80%以上，ƒ2因子大于 50。

(2)参比制剂在结束时间内平均溶出率达 50%以上但未达到 80%，ƒ2因子大于 55。

(3)参比制剂在结束时间内平均溶出率未达 50%，ƒ2因子大于 61。

【用于其他各事项时】 同以上仿制药。

日本如此作法的出发点为：对于以上评判标准，因调释制剂给药间隔较普通制剂长，在 人体消化道内滞留的时间亦较长；且制剂工艺的优劣与“体内释药特性”密切相关，故为保证 其安全性与有效性，制定了更为严格的评判标准。

同时，对于仿制药、体外溶出曲线相似性 的判定主要是用于佐证之后的生物等效性试验；而其他各事项则是针对在限定的范围内，采 用体外溶出行为相似性的评价来确保变更前后生物学同等性，且一般不再进行生物等效性试4上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。

验。

因此，将其他各事项的判定依据拟定为严格于仿制药研究，以确保变更前后内在品质的 一致性。

对于调释制剂，由于在仿制药研究的规定中已提高了标准，故在处方变更中不在予 以提高。

9.溶出曲线存在滞后（亦称“延迟”）现象时的校正方法 采用延迟滞后时间对溶出曲线予以校正的方法如下进行。

对于溶出曲线的校正、即便是可以采用内插法求得溶出率，但为避免内插法带来的误差，最好还是每隔 10%以内的溶出率就 进行取样测定。

当然、这样测定频率必然增加、工作量亦随之加大。

具体流程如下： a． 分别测得参比制剂和试验制剂每一个样品的溶出延迟滞后时间。

b． 先通过预试验了解溶出率随时间变化的基本情况，得知滞后时间点(tL)大约出现的时间 段。

在随后的正式试验中，适当增加此时间段的取样点数，绘制完整的溶出率-时间曲线图。

对于溶出率为 5%的时间点，可在绘制的图谱中求得，亦可通过内插法计算求得。

c． 针对每一个制剂、分别采用滞后时间对原取样时间点予以校正，求得校正时间点，然后 再用校正时间点重新绘制溶出量-时间曲线图。

d． 参比制剂与试验制剂的平均溶出率-时间曲线图如下所制： e． 首先确定溶出度试验欲进行的时间(tsi)。

关于测定时间点，要以校正前溶出曲线中滞后时 间以后的时间段为出发点来考虑。

对参比制剂和试验制剂的每一样品，采用内插法或图谱法 求得每一时间点各自的溶出率，再计算出平均溶出率，然后绘制平均溶出率-时间曲线图。

f． 关于试验制剂、按照下述A-1、A-2 中 1)-3) 的顺序，求得平均溶出率-时间曲线图。

此时 的测定时间点(tsi)应与参比制剂相同。

g． 遵循指导原则确定欲比较参比制剂与试验制剂平均溶出率的时间点(tci)。

随后仍是采用内 插法或图谱法求得参比制剂在各计算时间点(tci)的平均溶出率。

以下将分别列举参比制剂在规定时间内达到 85%溶出量与未达到 85%溶出量时， 溶出曲线 应如何进行校正的实例。

A-1 参比制剂平均溶出率在规定时间内达到 85%的实例 假设参比制剂的 12 个单位（片）溶出度试验测定结果如下表 1 所示。

第一步：延迟滞后时间的求算 针对每一溶出曲线，按照下列公式分别求出溶出率为dA%时的tA时间点。

t A = t1 + d A − d1 × (t2 − t1 ) d 2 − d1公式（1）5上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。