第二十章自身性免疫病

第二十章 自身性免疫病第一节 概述自身免疫(autoimmunity)是机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的能力，存在于所有的个体，在通常情况下不对机体产生伤害。

自身免疫性疾病(autoimmune disease)是机体对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。

机体对外来抗原免疫应答的结果通常是外来抗原的清除, 如清除细菌的毒素。

在对自身细胞或组织抗原发生免疫应答时，机体的免疫系统不能或不易清除自身的细胞或细胞间的抗原成分，而是持续不断地对其进行免疫攻击，结果引起自身免疫性疾病。

和其它的疾病相比，自身免疫性疾病有下述特点：①患者体内可检测到自身抗体(autoimmune antibody)和/或自身反应性T淋巴细胞(autoreactive T lymphocytes)；②自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞介导对自身细胞或组织成分的获得性免疫应答，造成损伤或功能障碍；③病情的转归与自身免疫反应强度密切相关；④反复发作，慢性迁延。

自身免疫性疾病可分为器官特异性自身免疫性疾病和全身性自身免疫性疾病。

器官特异性自身免疫性疾病 (organ specific autoimmune disease),患者的病变局限于某一特定的器官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起。

典型的疾病有：桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）, 突眼性甲状腺肿（Graves’disease）和胰岛素依赖的糖尿病 (insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)。

全身性自身免疫性疾病,又称系统性自身免疫性疾病(systemic specific autoimmune disease)，患者的病变可见于多种器官和组织。

系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 是典型的全身性自身免疫性疾病，患者的皮肤、肾脏和脑等均可发生病变，表现出各种相关的体征和症状。

第二节 自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞介导的对自身成分发生的获得性免疫应答是自身免疫性疾病发生的原因。

自身免疫性疾病实际上是由自身抗体，自身反应性T淋巴细胞或二者共同引起的针对自身抗原的超敏反应性疾病，超敏反应的发病机制也是自身免疫性疾病的发病机制。

一、自身抗体引起的自身免疫性疾病1、自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫性疾病 一些自身抗体可以启动自身细胞的破坏而引发自身免疫性疾病。

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia）是由抗红细胞表面抗原的自身抗体（IgG或IgM）引起的溶血性疾病。

药物和Rh血型不合引起的溶血性贫血都属这类疾病。

自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）是由抗血小板表面成分抗体引起的血小板减少性疾病，患者可发生凝血功能障碍。

自身免疫性中性粒细胞减少症（autoimmune neutropenia）是由抗中性粒细胞抗体引起的中性粒细胞减少性疾病，患者易患化脓菌的感染。

自身抗体可通过下述方式引起的自身细胞的破坏：①自身抗体识别和结合细胞膜上的抗原性物质后激活补体系统，在膜表面形成膜攻击复合物而破坏细胞；②结合自身抗体的细胞在脾脏由表达Fc受体的吞噬细胞清除；③自身抗体包被的细胞被自然杀伤细胞等通过抗体依赖的细胞介导细胞毒（ADCC）杀伤；④自身抗体包被细胞（抗原抗体复合物）激活补体系统，在此过程中产生的有趋化作用的因子C5a，招募中性粒细胞到达并释放酶和介质引起细胞损伤。

脾脏是清除包被自身抗体的红细胞、血小板和中性粒细胞的主要场所。

因此，脾脏切除是治疗自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜和自身免疫性中性粒细胞减少症的一种疗法。

2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病 有些自身抗体可激动细胞表面的受体引发自身免疫性疾病。

突眼性甲状腺肿（Graves’disease）是由血清中促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor, TSHR) 的自身IgG抗体引起的自身免疫性疾病，患者表现甲状腺机能亢进的症状。

患者体内的自身抗体（IgG）持续作用于甲状腺细胞的TSH受体，刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素，进而发生甲状腺机能亢进。

某些低血糖症患者体内有胰岛素受体激动剂样自身抗体，此种抗体结合胰岛细胞胰岛素素受体后刺激其分泌胰岛素，结果引起低血糖症。

有些自身抗体可阻断细胞受体的功能引发自身免疫性疾病。

重症肌无力 (Myasthenia gravis, MG) 是一种由自身抗体引起的以骨骼肌进行性肌无力为特征的自身免疫性疾病。

患者体内存在乙酰胆碱受体自身抗体，这种自身抗体在神经肌肉接头处结合乙酰胆碱受体，使之内化并降解，致使肌肉细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性进行性降低。

一些胰岛素耐受性糖尿病患者体内有胰岛素受体拮抗剂样自身抗体，此抗体和胰岛素受体结合后，抑制其和胰岛素结合，引起糖尿病，患者可表现高血糖和酮症酸中毒等。

3、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病 细胞外抗原的自身抗体也可引起自身免疫性疾病。

肺出血肾炎综合征（Goodpasture’s syndrome）是由抗基底膜IV胶原自身抗体引起的自身免疫性疾病。

IV胶原广泛地分布在身体各处包括肺和肾脏的的基底膜。

由抗基底膜IV胶原自身抗体启动的免疫应答可使患者肾小球基底膜受损而发生肾炎，约40%的肺出血肾炎综合征的患者发生肺出血。

发生肺出血的患者几乎都是吸烟者。

在正常情况下，肺基底膜位于血管内皮细胞和肺泡上皮细胞之间，血管内皮细胞间形成的紧密连接使血液中的抗基底膜IV胶原抗体不能到达基底膜。

吸烟可损伤肺泡毛细血管内皮细胞，使抗基底膜IV胶原抗体得以结合于基底膜引起损伤性炎症，进而引起肺出血。

4、自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病 在有些情况下，机体有核细胞普遍表达的抗原可刺激自身抗体的产生，这种自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物可引起的自身免疫性疾病。

系统性红斑狼疮（SLE）是此类疾病的代表。

SLE患者体内存在自身细胞核抗原物质的自身IgG类抗体。

这些抗体和细胞核抗原物质形成的大量的免疫复合物沉积在皮肤、肾小球、关节、脑等器官的小血管壁，激活补体造成细胞的损伤。

损伤的细胞释放的核抗原物质又刺激机体产生更多的自身抗体，结果形成更多的免疫复合物，造成进一步的细胞损伤。

SLE患者可表现多器官、多系统的病变，广泛而严重的小血管的炎症性损伤，发生在重要器官（如肾、脑等）的严重损伤会危及病人的生命。

自身抗体可以过继相应的自身免疫性疾病。

如患毒性弥漫性甲状腺肿（Graves’ disease）的母亲血循环中的自身促甲状腺激素受体激动剂样IgG抗体可通过胎盘进入婴儿体内。

这种婴儿在出生后前几周表现甲状腺机能亢进的症状。

此症状可随来自母亲的IgG抗体水平下降而逐渐消失。

婴儿的血浆置换是治疗此类疾病的一种方法。

有些自身抗体不引起自身免疫性疾病，但对一些疾病有辅助诊断意义，如自身抗线粒体抗体对原发性胆管硬化有辅助诊断意义，自身平滑肌抗体对慢性活动性肝炎有辅助诊断意义。

二、自身反应性T淋巴细胞引起的自身免疫性疾病体内存在的针对自身抗原的自身反应性T淋巴细胞在一定条件下可引发自身免疫性疾病。

胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是由自身反应性T淋巴细胞引起的自身免疫性疾病。

患者体内存在的自身反应性T淋巴细胞持续杀伤胰岛β细胞，致使胰岛素的分泌严重不足。

有报道，胰岛素依赖性糖尿病患者在接受同卵双生的半胰腺移植后，移植的胰腺细胞很快被受者的CD8+ CTL杀伤排斥。

T淋巴细胞激活抑制剂环胞霉素A可抑制这种排斥的发生。

髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性Th1细胞在小鼠可引起实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE），过继转移MBP特异性的Th1细胞克隆可使正常小鼠发生这种疾病。

人类的多发性硬化的发病机制和EAE相似。

有一点应提及，有的自身免疫性疾病的发生是自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同作用的结果， 如在有些重症肌无力(MG)患者的体内既存在神经肌肉接头乙酰胆碱受体的自身抗体，也存在乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴细胞。

第三节 自身免疫性疾病发生的相关因素一、免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位（immunologically privileged sites）是指脑、睾丸、眼睛和子宫等。

在个体发育的过程中，这些器官的内含的抗原性物质通常不进入血液和淋巴液而接触免疫系统，因此在T淋巴细胞和B淋巴细胞库内相应的自身反应性淋巴细胞克隆并未消除。

在手术、外伤或感染等情况下，免疫隔离部位的抗原性物质释放入血流或淋巴液，得以与免疫系统接触，刺激可能存在的自身反应性淋巴细胞发生免疫应答，引发自身免疫性疾病。

如因眼外伤释放的眼内容抗原性物质可刺激机体产生自身抗体，这种自身抗体可启动对正常侧眼睛的免疫攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。

二、自身抗原发生改变生物、物理、化学以及药物等因素可以使自身抗原发生改变，这种改变的自身抗原可引起自身免疫病。

如肺炎支原体感染可改变红细胞的抗原性使其刺激机体产生抗红细胞的自身抗体，此抗体结合红细胞后引起红细胞的破坏。

变性的自身IgG可刺激机体产生IgM或IgG自身抗体，这类抗IgG的抗体称为类风湿因子（rheumatoid factor, RF）。

RF和自身变性IgG形成的免疫复合物可造成包括关节炎在内的多种疾病。

普鲁卡因酰胺可诱导机体产生自身抗核抗体。

吸附到红细胞上的青霉素、头孢菌素等小分子药物（半抗原）可获得免疫原性，刺激机体产生抗自身红细胞抗体，引起溶血（参见第十九章第一节和第二节）。

三、微生物感染微生物可通过分子模拟、释放免疫特惠部位的抗原和多克隆激活等机制引起自身免疫性疾病。

1. 分子模拟 一些微生物和正常宿主细胞或细胞外成分有相类似的抗原表位，感染人体后激发的免疫应答也能攻击人体的细胞或细胞外成分引起自身免疫性疾病，这种现象被称为分子模拟(molecular mimicry)。

如克萨奇病毒（coxsackie virus）感染激发的免疫应答可攻击人胰岛的β细胞，引发糖尿病；感染链球菌可引发急性肾小球肾炎和风湿性心脏病。

化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）特异性抗体可能结合并破坏人的心脏组织。

此外，肺炎衣原体感染和冠状血管疾病，EB病毒感染和多发性硬化的发生也有一定的关联。

2. 免疫隔离部位释放抗原 一些微生物感染造成的炎症损伤可使免疫隔离部位的抗原释放引发自身免疫性疾病。

3．多克隆激活 非感染性炎症也可通过多克隆激活自身反应性T淋巴细胞而引发自身免疫性疾病，如心脏缺血坏死导致的心肌炎。