凝血酶原复合物在儿童血友病预防治疗中的应用
长期小剂量人重组凝血因子vlll预防
长期小剂量人重组凝血因子vlll预防摘要：目的：探讨重组人凝血因子vlll（Fvlll）长期小剂量次级预防重度血友病 A 患儿关节出血的疗效与相关因素方法：对不同体质量的患儿，每次使用相同用量的凝血因子 VIII（250 U/ 次，一周 3 次）进行预防治疗，观察及记录预防治疗后患儿的出血次数，与预防治疗前对比，考察预防治疗的疗效；根据患儿体质量的不同，计算每位患儿相应的每公斤体质量凝血因子使用 VIII 剂量（以下简称剂量），使用 Spearman 相关系数研究不同剂量与预防治疗疗效的相关性。
结果：58 名患儿预防治疗前出血次数为（4.36±1.78）次，预防治疗后出血次数为（2.22±1.04）次（t=7.91，P<0.001）；VIII 因子用量在 5~10 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的 Spearman 相关系数为 -0.421（P=0.005），VIII 因子用量在 10~15U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数为 -0.331（P=0.030）；VIII 因子用量大于 15 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数为 -0.16（P=0.325）。
结论：预防治疗能明显减少血友病患者的出血次数。
关键词：血友病；重组人凝血因子 VIII；疗效；相关因素；预防治疗儿童血友病A是一种遗传性出血性疾病，是由于凝血因子VIII基因突变导致人体内凝血因子VIII水平降低或缺乏，其最常见的表现是自幼发生的关节和（或）肌肉反复出血。
随年龄增大，关节畸形的发生率逐渐增高。
凝血因子VIII的预防性输注可以使血浆VIII因子活性维持在较高水平，从而达到减少出血、避免残疾、提高生活质量的目的。
预防治疗的疗效与预防剂量关系密切，剂量越高疗效越好，但同时成本也越高。
基于成本效益的最佳预防性输注剂量目前尚无公认的意见。
在发达国家，中高剂量已成为预防治疗的标准方案。
在发展中国家，研究及使用的多为低剂量方案，并显示出了良好疗效。
血浆制剂在儿科临床的应用——儿科疾病(16)
大量 输血 是 指 ２ ４ｈ
内输入相 当于患儿本 身总血 容量或 更多 血液 的输 血 。 目前
将采集 的新 鲜全血 于 ６ｈ内分 离后 立
认 为 ，大 量 输 血 引 起 的 出血 倾 向 ，主 要 是 由 于 稀 释 性 的 血
２ １ １ 制备和性质 ． ．
即置 于 一 ０～～３ ℃保存 ，即制备 成新 鲜冰 冻血浆 （ ＇ｈ ２ ０ ｉ ｆ ｓ ｅ ｆｚｎｐａｍａ Ｆ ） Ｆ ｒ ｅ ｌ ，Ｆ Ｐ 。Ｆ Ｐ可制备成 ５ 、１０ ０ Ｌ等不 ｏ ｓ ０ ０ 、２０ ｍ 同规格 。Ｆ Ｐ含血 小板 及全 部 的正 常人 血浆蛋 白，包括 不 Ｆ
猪 因子 Ⅷ浓缩 制剂 、抗凝血 酶 Ⅲ浓 缩制 剂 、白蛋 白制剂 等
９种 。
动性 出血 时可输 注 Ｆ Ｐ，若无 活动 性 出血 ，即使有 凝血 因 Ｆ
子 异 常 ，也 无 需 输 注 Ｆ Ｐ Ｆ。
２ 临床 常 用 的 血 浆 制 剂
２ １ 新鲜 冰 冻 血 浆 ．
２ １２ ４ 大量输血 引发 的凝 血 障碍 ．．．
浆制 剂有新鲜 冰冻血 浆 、新鲜 液体 血浆 、冷沉 淀物 、因子 Ⅷ浓缩制 剂 、因子 Ⅸ浓 缩制剂 、凝血酶原复合物浓缩制剂 、
２ １２ ３ 肝病性肝衰竭 患儿 出现 出血 时 ，需要 补充所 有 的凝 血 因子 ，这是应用 Ｆ Ｐ的最佳适 应证 。慢 性肝病 患儿有 活 Ｆ
６２ ９
新 医学 ２ ０ 年 １ ０８ ０月第 ３ ９卷第 １ ０期
血 浆 制 剂在 儿科 临床 的应 用
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儿科 疾 病 （６ １）
广州 医学院第一附属 医院儿科血液肿瘤研 究室 （ １ １０ 吴梓 梁 ５０２ ）
儿童血友病罕见病诊疗规范
儿童血友病一、诊疗规范（一）概述血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。
可分为血友病A（h emophili A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
（二）病因和流行病学编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。
在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。
HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。
血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000。
所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占15％～20％。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100000人口。
（三）临床表现HA和HB的临床表现相似。
主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型。
血友病A和血友病B的临床分型临床分型活性水平（IU/dl）出血症状轻型＞5～40大手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血中间型1～5小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血重型＜1肌肉或关节自发性出血（四）辅助检查1721.筛选试验包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（A PTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。
血友病的4种治疗方法
血友病的4种治疗方法血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，主要表现为凝血因子缺乏或功能异常，导致患者易于出血，并可出现关节、肌肉和内脏出血等严重并发症。
目前，血友病的治疗方法主要包括替代治疗、药物治疗、基因治疗和康复治疗四个方面。
替代治疗是血友病的主要治疗方法，通过补充缺乏的凝血因子，维持患者体内凝血功能的正常水平。
这种治疗方法主要包括输注凝血因子浓缩物和输注凝血因子复合物两种形式。
输注凝血因子浓缩物是一种常用的替代治疗方法，通过将患者缺乏的凝血因子浓缩提纯后，经静脉注射给予患者，达到补充凝血因子的目的。
目前，世界卫生组织推荐的血友病治疗方案中，一般建议血友病患者至少每周注射一次凝血因子，以保持血液凝固功能的稳定。
与传统的输血方法相比，凝血因子浓缩物的使用更安全，更有效，可以有效预防和治疗血友病患者出血和并发症。
输注凝血因子复合物是一种常见的替代治疗方法，它通过将患者缺乏的凝血因子与血浆中的其他辅助因子结合，制成复合物后静脉注射给予患者。
凝血因子复合物既可以补充缺乏的凝血因子，又可以改善凝血功能，缩短出血时间，常用于治疗血友病A和血友病B等病例。
然而，凝血因子复合物所含有的辅助因子会增加患者的感染风险，因此在使用时需要严格控制剂量和频率，以避免患者出现不良反应。
药物治疗是血友病的另一种常用治疗方法，包括抗纤维连接蛋白药物、抗纤维连接蛋白酶药物和抗纤溶酶药物等。
抗纤维连接蛋白药物主要通过抑制纤维连接蛋白的活性，减少血液凝固反应，从而预防和治疗血友病患者出血和并发症。
这类药物广泛应用于血友病A和血友病B的治疗中，对于一些不能同时进行替代治疗的患者，抗纤维连接蛋白药物可以作为临时替代的方法，以减轻出血症状。
抗纤维连接蛋白酶药物主要通过抑制纤维连接蛋白酶的活性，从而减少血液凝块的形成，预防和治疗血友病患者血栓形成的并发症。
这类药物广泛应用于血友病A和血友病B的治疗，对于一些容易形成血栓的高危患者，抗纤维连接蛋白酶药物可以作为长期预防的方法，以降低血栓形成的风险。
凝血酶原复合物
凝血酶原复合物Prothrombin Complex【其它名称】康舒宁、凝血酶原复合物(因子ⅡⅦⅨⅩ)、人凝血酶复合物、血浆凝血因子、FactorⅡⅧⅨⅩ、PPSB、Prothrombin Complex(FactorⅡⅦⅨⅩ)、Thrombogen【组成成分】含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及少量其它血浆蛋白，另含肝素及适量枸椽酸钠、氯化钠。
【临床应用】1．主要用于预防和治疗因凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ缺乏导致的出血，如乙型血友病、严重肝病及弥散性血管内凝血(DIC)等。
2．用于逆转抗凝剂(如香豆素类、茚满二酮等)诱导的出血。
3．对已产生凝血因子Ⅷ抑制性抗体的甲型血友病患者，使用本药也有预防和治疗出血的作用。
4．治疗敌鼠钠盐中毒。
【药理】1．药效学本药包含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ，由健康人混合血浆提取制成。
因子Ⅸ参与内源性凝血系统，在因子Ⅺa及Ca2＋存在的情况下，可转化为因子Ⅸa，进而连同因子Ⅷ、Ⅹa，促进凝血酶原转化为凝血酶。
乙型血友病为遗传性凝血因子Ⅸ缺乏症，其轻、中及重型血浆凝血因子Ⅸ浓度各为正常的5％以上、1％～5％及1％以下。
给予因子Ⅸ使其血浆浓度维持在正常的25％-40％是止血所必需的。
因子Ⅷ参与外源性凝血过程，在因子Ⅹa和Ⅸa存在的情况下可转化为因子Ⅶa，并与组织因子共同活化因子Ⅹ，促进凝血酶生成。
当因子Ⅷ缺乏时，补充本药亦可预防及治疗出血。
本药治疗甲型血友病出血的机制尚不清楚，其中的因子Ⅶ可绕过因子Ⅷ而直接活化因子Ⅹ，进而促进凝血酶的生成。
因香豆素类药物及茚满二酮抑制维生素K合成，从而影响因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的活化，给予本药可对抗其抗凝作用。
2．药动学本药浓缩剂静脉注射后10～30分钟达血药峰浓度。
因子Ⅸ的分布半衰期为3～6小时，消除半衰期为18～32小时。
【注意事项】1．禁忌症尚不明确。
2．慎用(1)肝功能损害或近期接受过外科手术的患者(易发生血栓、DIC或纤维蛋白溶解)。
(2)孕妇及哺乳期妇女。
儿童血友病的预防治疗
肠 上皮细胞 等 Ｊ 。
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血友病的诊断及治疗的研究进展
血友病的诊断及治疗的研究进展作者：骆英华曾小菁来源：《中外医疗》 2015年第10期骆英华曾小菁贵阳医学院附属医院血液内科，贵州贵阳550004[摘要]血友病是相对罕见的遗传性出血性疾病，患者可因反复关节出血导致关节畸形、关节残疾甚至于重要脏器出血危及生命，因此，对血友病的认识、诊断、治疗尤为重要。
该文对近年来血友病的基因诊断、治疗方面的进展进行总结。
[关键词]血友病；基因诊断；治疗[中图分类号]R554.1[文献标识码]A [文章编号]1674-0742（2015）04（a）-0195-02[作者简介]骆英华（1983.10-），女，贵州贵阳人，硕士，住院医师，研究方向；血液内科。
[通讯作者]曾小菁（1957.7-），女，仡佬族，贵州人，学士，主任医师，教授，研究方向：血液系统疾病。
血友病（hemophilia）[2，5]是一种X连锁隐性基因缺陷而引起的遗传性出血性疾病；患者异常的X染色体可来自母亲（占2/3）或由基因突变（占1/3）所致。
凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏称血友病A（又称甲型血友病），FⅧ是所有血浆凝血因子中含量最低者，若遗传或突变因素引起缺陷时，则FⅧ：C在人体内不能足量合成，就会有内源性凝血障碍或出血倾向的发生。
凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏称血友病B（又称乙型血友病），FⅨ是一种单链糖蛋白，被Ⅺa等激活后参与内源性FⅩ的激活，当其因遗传或突变产生缺陷时，则FⅨ在人体内不能足量合成，就会有内源性凝血障碍或出血倾向。
根据凝血因子缺乏的严重程度，又将血友病分为亚临床型、轻型、中型、重型。
近年来，对血友病的基因诊断、替代治疗、预防治疗的研究有突破性进展。
现介绍如下。
1 基因诊断1.1直接基因诊断检测基因的遗传缺陷如基因的缺失、倍增、插入或点突变等可以通过各种分子生物技术获得。
由于直接揭示了基因缺陷的本质所在，因此直接诊断比较可靠。
目前采用酶谱分析法、Southern印迹法、聚合酶链反应（PCR）法和DNA测序等方法直接测定致病基因的缺陷。
人凝血酶原复合物应用指南共识
人凝血酶原复合物应用指南共识人凝血酶原复合物(Prothrombin Complex Concentrate. PCC) 是种血液制品。
主要用于治疗凝血因子I、Vm、DX及X缺乏导致的出血，如乙型血友病、严重肝病(如急性重型肝炎、肝硬化等)、弥散性血管内凝血(DIC)及手术等所致的出血。
此外，PCC也可用于逆转抗凝剂(如香豆素类、茚满二酮等)诱导的出血，以及治疗已产生凝血因子四抑制性抗体的甲型血友病患者。
对于继发性维生素K缺乏的新生儿、口服广诺抗生素者，仅宜在严重出血或术前准备中使用PCC。
另外，PCC 还可用于治疗敌鼠钠盐中毒。
用法用量:静滴，每次10~ 20血浆当显单位/kg, V因子缺乏者每6 ~ 8小时1次，IX因子缺乏者每24小时1次,I、X因子缺乏者每24 ~ 48小时1次;剂虽可适当增减。
使用前应先将PCC和灭菌注射用水或5%葡萄糖注射液预温至20 ~25*C,按瓶签标示虽注入预温的灭菌注射用水或5%葡萄糖注射液。
轻轻转动直至PCC完全溶解(注意勿便产生很多泡沫)，。
可用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释成50 ~ 100ml,然后用带有滤网装置的输液器进行静脉滴注。
滴注速度开始要缓慢，15分钟后稍加快滴注速度，- 般每瓶200单位(IU) 在30 ~ 60分钟左右滴完。
不良反应:发生高敏反应时原则上应停药，直到症状消失。
其后可在密切观察下缓恨输注。
本药含微量A型和B型的同种血细胞凝集素，给血型为A型、B型、AB型的患者大量输注时可发生血管内溶血。
注意事项:1. PCC专供静脉输注。
应在临床医师的严格监督下使用。
2.用前应先将PCC和灭菌注射用水或5%葡萄糖注射液预温至20~25*C.按瓶签标示虽注入预温的灭菌注射用水或5%葡萄糖注射液，轻轻转动直至PCC完全溶解(注意勿使产生很多泡沫)。
3.可用氣化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释成50 ~ 100ml,然后用带有滤网装置的输血器进行静脉滴注。
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凝血酶原复合物在儿童血友病预防治疗中的应用
发表时间：2016-04-12T11:02:14.660Z 来源：《健康世界》2015年26期供稿作者：王金乐
[导读] 浙江省温州市人民医院预防治疗能明显减少血友病B患者关节肌肉等重要部位的出血的次数。
浙江省温州市人民医院
摘要：目的：研究血友病B患儿预防治疗中凝血酶原复合物使用剂量及使用时间与疗效的相关性，探讨血友病B患儿预防性治疗的适宜剂量。
方法：对不同体体重的患儿，每次使用凝血酶原复合物30-40i u／kg、一周1次），观察及记录预防治疗后患儿的肌肉、关节、消化道、颅内等部位严重出血的次数，与预防治疗前对比，考察预防治疗的疗效。
根据患儿体重的不同，计算每位患儿相应的每公斤体重凝血酶原复合物使用剂量（以下简称剂量）。
结果：1、疗效：18名患儿预防治疗24周出血次数为（3.67+1．22）次，预防治疗后出血次数为（2．11+0.91）次（t=？，P<O．05）。
2、安全性：应用过程中无不良事件发生，治疗后未发现患者新发感染HIV病毒、乙肝病毒等经血液系统传播的疾病，18名患者用药前未发现抑制物，治疗后也未发现抑制物形成。
【结论】：预防治疗能明显减少血友病B患者关节肌肉等重要部位的出血的次数。
关键词：血友病B，凝血酶原复合物，疗效，相关因素，预防治疗，儿童，抑制物
血友病B是一种由于先天性凝血因子Ⅸ缺乏或合成障碍所致的遗传性出血性疾病。
本病为x连锁隐性遗传，人类FⅨ基因定位于Xq27，长度为34kb，由8个外显子、7个内含子组成。
其mRNA长2802bp，其中包括5'端非翻译区29bp及3'端非翻译区1309bp，成熟的FⅨ由415个氨基酸组成，目前已发现FⅨ基因突变涉及单碱基替换、缺失、插入和移码，其中大部分为单碱基替换【1-2】
一、一般资料
本组21例，均为男性。
均为在我院或其它上级医院确诊的血友病A患儿．接受预防治疗至少半年、且资料完整，其中重型6例，中间型的15例，诊断标准见儿科学会血液学组推荐的《儿童血友病诊疗建议》【6】。
年龄9个月～12岁，中位年龄5岁，预防治疗前Ⅸ因子抑制物检测阴性。
二、研究方法
使用制剂：凝血酶原复合物（其中含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，每300iu的凝血酶原复合物含人凝血因子Ⅸ为300iu），使用剂量为30-40 IU／（kg·次），每周两次，每个患者每周固定时间在门诊注射，每次注射后留观1—2 h，观察不良事件发生情况并记录。
连续观察24周时间。
观察预防治疗前后患儿关节出血情况、生活自理能力、因子抑制物形成。
由于我国目前尚无公认的血友病儿童生活自理能力评估量表，故我们以患儿自行穿衣．洗脸及上学（包括上幼儿园）作为生活自理能力评价指标。
三、结果
共有21例患儿入组，其中3例因经济或时间问题等不能坚持定期治疗，共收集到18例可分析病例，重型6例，中间型12例。
入组时，已经应用凝血酶原复合物预防治疗5例，应用按需治疗11例（均根据自身情况及出血严重程度及当地医疗条件使用血浆及凝血酶原复合物进行治疗），从未接受任何治疗2例，预防治疗后，中、重型血友病A患儿的关节等重要部位的出血都得到很好的控制，均无发生颅内出血、消化道出血等危及生命的出血。
结论
随着科学技术以及医疗水平的更新和发展，人们对现代儿童血友病的预防治疗提出了更高的要求，血友病患儿的预防治疗为患儿提供更好的生命保障和生活质量，对患儿进行综合治疗以及预防治疗是目前最为直接和有效的方式。
但我国很多血友病患儿由于经济条件的缺乏，无法享受到更好的治疗，因此留有关节畸形等，严重影响患儿的生活质量。
预防治疗的有效性早已得到公认。
在本组病例结果中，患儿通过24周的预防治疗，18名患儿预防治疗24周出血次数为（3.67+1．22）次，预防治疗后出血次数为（2．11+0.91）次。
预防治疗的剂量与出血次数呈负相关，剂量越大，出血次数越少，成本越高[7|。
综上所述，儿童血友病B使用凝血酶原复合物小剂量预防治疗可以减少出血发生、提高日常活动参与能力，尚无明显不良事件及抑制物产生。
影响预防治疗疗效的因素很多，本组数据样本量较小，儿童活动程度不一，Ⅸ因子基础活性各异。
因此，对于血友病B患儿预防出血的“最佳剂量”还有待进一步探讨。
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