体外诊断试剂及设备临床要求及常见问题
体外诊断试剂临床试验存在的问题研究
体外诊断试剂临床试验存在的问题研究摘要：临床试验是体外诊断试剂研发和上市的重要阶段，试验准确性和科学性关系重大，务必要予以保障。
基于此，本文经过对临床试验存在问题展开分析，并提出解决对策。
通过提高临床试验质量水平，提高临床试验的准确性，保证试验数据支持诊断试剂的上市应用，为临床医疗提供支持。
关键词：体外诊断试剂；临床试验；试验问题；解决对策引言：体外诊断试剂主要用于评价健康状态，预测、诊断、监测、观察疾病，可以和仪器联合或单独使用，具有较高临床价值。
第二、三类体外诊断试剂需要经过临床试验，才能在临床环境中得到广泛应用。
临床试验数据作为试剂申请上市的依据，其真实可靠性关系到试剂上市后的有效性和安全性，和医疗安全关系密切。
因此针对临床试验问题的研究具有现实意义。
一、体外诊断试剂临床试验存在的问题（一）试剂和样本管理问题试验使用的样本和试剂管理均需要做好记录，按照试验方案管理。
同一份试剂要求保留两份储存记录，但常出现数量和日期不一致的问题。
试剂记录中常出现缺少质控记录和接收记录，或记录上信息不完整的问题。
试剂运输记录中日期和温度多已经提前打印好或按照经验填写，并未对实际运输温度进行填写。
试验样本的使用和保存记录相对完整，但是销毁记录存在缺失。
（二）数据管理问题临床试验要求试验报告和实际检测记录保持一致，但经常出现两部分数据不一致的问题，如临床报告中标注为血清、检测报告为血浆。
还存在申请方名称的差异，如科研科、科研处的差异。
试验报告的细微差异都影响到报告的准确性，甚至可能造成试验结果无法应用。
另一方面对于原始数据的溯源经常出现问题，临床试验样本由申请方提供，无法进行溯源。
由于申请方提供检测样本，进行同源对比，使用全自动发免疫分析仪进行检测，不存在源数据。
试验使用样本很难在诊疗记录、HIS、LIS系统内溯源。
若出现数据问题很难进行更正。
（三）试验规范性问题试验前做好充足的准备工作是试验的基础工作，若由于准备不充分可能影响到试验的质量，申请方在试验前未能及时做好备案工作，在试验中出现备案未通过，只能中断试验，违反临床试验的规定。
体外诊断试剂临床研究相关要求
科学性和伦理原则
02
研究方案应科学、合理，遵循伦理原则，确保受试者的权益和
安全。
研究者的资质和经验
03
研究者应具备相应的资质和经验，熟悉体外诊断试剂的临床应
用和相关法规。
质量控制体系的建立与实施
建立质量管理体系
成立质量管理机构，制定质量管理计划、标准和操作规程等文件 ，确保临床研究的规范化、标准化。
处理方法
针对以上问题，需要在数据采集和处理过程中严格把控数据质量，对数据进行及 时、准确、科学处理，同时对数据进行合理保存和备份，确保数据的真实性和可 追溯性。
研究结果解读和报告撰写中的常见问题及处理
总结词
研究结果解读和报告撰写是体外诊断试剂临床研究的最后环 节，常见问题包括结果解读不准确、结论不合理、报告撰写 不规范、文字表述不清晰等。
01
报告结构
02
遵循伦理原则
研究报告应包括题目、摘要、引言、 方法、结果、讨论、结论等部分，并 按照规范格式进行排版。
在撰写研究报告时，要遵守国家相关 法律法规和伦理原则，保护受试者的 隐私和权益。
03
客观性原则
报告内容应真实、客观地反映研究结 果，不夸大其词，不隐瞒事实。
研究成果的发表与交流
论文撰写与发表
数据分析与解读
数据处理方法
在数据分析阶段，需要采用合适的数据处理方法，如统计学分析、回归分析、 ROC曲线分析等，以评估试剂性能和诊断价值。
结果解读与报告撰写
根据数据处理结果，进行合理的结论解读，撰写临床研究报告。报告内容应包括 研究目的、样本信息、实验方法、结果分析和结论等。
03
临床研究的伦理原则
处理方法
针对以上问题，需要在临床研究设计阶段明确研究目的和研究人群，合理确 定样本量和研究周期，同时考虑统计学因素，确保研究的科学性和可靠性。
1体外诊断试剂产品技术要求
1体外诊断试剂产品技术要求体外诊断试剂产品是一种应用于体外、即体内非直接嵌入式设备的医学诊断试剂。
它们通常用于检测体内水平的生物标记物或监测疾病进展情况。
体外诊断试剂产品技术要求是确保产品质量和性能的一系列标准和指导原则。
以下是对体外诊断试剂产品技术要求的详细描述。
其次，体外诊断试剂产品应具备准确的分析和测量能力。
它们应具备敏感性和特异性，能够准确地检测和测量体内的生物标记物。
为了确保准确性，产品应进行严格的校准和验证。
此外，产品还应具备良好的线性范围和重复性，以适应不同样本和不同测试条件下的需求。
第三，体外诊断试剂产品应具备快速和高效的检测能力。
这意味着产品应具备快速的反应时间和高通量的检测能力。
产品应具备高灵敏度和高稳定性，能够在短时间内完成大量样本的检测。
此外，产品的操作简单易懂，无需复杂的仪器和专业知识。
第四，体外诊断试剂产品应具备良好的贮存和使用稳定性。
产品在不同贮存条件下应保持稳定，具备较长的保质期。
同时，在正常使用条件下，产品应具备较高的耐受性和可靠性，以适应不同环境和使用者的需求。
最后，体外诊断试剂产品应具备良好的安全性和可追溯性。
产品应符合相关的国家法规和标准，且未发现有毒、有害或有可能对人体造成损害的物质。
此外，产品应有明确的批号和生产信息，以便对其生产过程和质量进行追溯。
综上所述，体外诊断试剂产品技术要求包括质量控制、准确性、快速性、稳定性、安全性和可追溯性等方面。
这些要求旨在确保产品的质量和性能，以提高医学诊断的准确性和效率。
体外诊断试剂申报资料要求及常见问题
体外诊断试剂注册申报资操作规范的通知（12号）》中对申报资 料的基本要求规定，申报资料格式应当符合下列要求：
（1）申报资料应有所提交资料目录。 （2）申报资料应当按目录顺序排列并装订成册。 （3）申报资料一式一份，其中产品技术要求一式两份，
资料申报前需准备的事项-产品分类
体外诊断试剂类产品在《体外诊断试剂注册管理办法》中对分类的规定如下： 第十七条 根据产品风险程度由低到高，体外诊断试剂分为第一类、第二类、第
三类产品。 （一）第一类产品
1.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）； 2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。 （三）第三类产品 1.与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂； 2.与血型、组织配型相关的试剂； 3.与人类基因检测相关的试剂； 4.与遗传性疾病相关的试剂； 5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂； 6.与治疗药物作用靶点检测相关的试剂; 7.与肿瘤标志物检测相关的试剂; 8.与变态反应（过敏原）相关的试剂。
国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册证补办程序等5个相关工作程 序的通告（2015年第91号）
国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册指定检验工作管理规定的通告 （2015年第94号）
基本法律法规及知识储备的重要性
食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关 问题的通知（食药监械管〔2015〕247号）
体外诊断试剂临床研究相关要求
要求2023-11-01contents •体外诊断试剂临床研究概述•研究方案的设计与制定•研究过程中的风险管理•研究数据的分析与解读•研究结果的总结与报告•临床研究的伦理与法规遵循目录01体外诊断试剂临床研究概述体外诊断试剂的临床研究是指为评价体外诊断试剂的性能和安全性、有效性，在人体内进行的系统性、前瞻性的试验研究。
定义通过对体外诊断试剂的临床研究，验证其性能和安全性、有效性，为临床医生和患者提供更准确、可靠的检测结果。
目的定义与目的研究流程体外诊断试剂的临床研究应遵循临床试验的伦理原则，按照科学、规范的方法进行设计、实施和分析。
具体流程包括：制定方案、伦理审查、招募受试者、实施试验、数据采集与分析、结果解释与报告等。
研究内容体外诊断试剂的临床研究应包括以下内容：受试者的选择与招募、试验样本的采集与处理、试剂性能评估、安全性与有效性评估、数据分析与解释等。
研究流程与内容体外诊断试剂的临床研究应符合国家药品监管部门的相关法规和规定，确保研究过程的规范性和研究结果的可靠性。
临床研究的监管要求基本要求临床研究方案应经过独立的伦理审查委员会审查通过，确保受试者的权益和安全得到保障。
伦理审查体外诊断试剂的临床研究应在国家药品监管部门指定的临床试验登记平台进行注册备案，接受监督与管理。
注册备案02研究方案的设计与制定明确研究目的体外诊断试剂的临床研究应当明确研究的目的和范围，以便合理选择研究方法、实验条件、受试人群和样本量等。
确定研究参数研究方案应明确需要评估的诊断试剂的性能参数，如灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值等。
研究目标与范围研究方法与技术确定实验方法根据诊断试剂的特点和应用领域，选择合适的实验方法进行临床试验。
遵循标准操作规程实验过程中应遵循标准操作规程，确保试验结果的准确性和可重复性。
选择合适的诊断试剂根据研究目的和参数评估，选择适合的体外诊断试剂，确保其性能和质量符合临床需求。
体外诊断试剂参考区间技术审评常见问题及建议
体外诊断试剂参考区间技术审评常见问题及建议
1.为了确保实验室的可靠性，应对检验试剂质量进行定期检查和质量评估，确保其能够满足仪器/试剂稳定性、准确性和精确性要求。
2.在定期检查或更换试剂时，应进行参考区间和定性/定量结果的评估和检查，并确保参考区间，结果范围数据，结果精度等均符合要求。
3.检验试剂及耗材的存储管理应严格按照说明书要求进行，应定期更换耗材，以确保检测的准确性和可靠性。
4.检测报告应定期审核，及时发现和改正仪器/试剂使用中存在的错误和不符合质量要求的情况，以保证报告数据准确和可靠。
5.为了避免不必要的错误，应对仪器/试剂操作人员进行培训，确保正确使用试剂，并定期检查和维护仪器/试剂。
6.检验的准确性及可靠性很大程度上受仪器/试剂质量的影响，因此应严格按照仪器/试剂说明书的要求进行使用和维护，确保检验的精确性和可靠性。
体外诊断试剂申报资料常见问题汇总及解答
通告（2014年第16号）
涉及法规
1.关于实施《医疗器械注册管理办法》和《体外诊 断试剂注册管理办法》有关事项的通知 （食药监械 管〔2014〕144号 ）
2.关于印发境内第三类和进口医疗器械注册审批操 作规范的通知 （食药监械管〔2014〕208号）
3.关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法 有关问题的通知 （食药监械管〔2015〕247号）
总结思路
01
法规问题
共性问题解决
04
分级讨论
讨论申报资料问题
02
收集数据
收集通知单相关问题 收集常见咨询问题
03
问题分类
明确问题所属资料 区分问题的性质
解决共性法规问题 资料问题以发补通知单 及咨询常见问题为主 常见问题讨论分析
242号
新研制产品分类途径：
同三类申报 分类界定 关注：分类调整品种
一、常见共性问题汇总—产品分类
第一类
• 1.微生物培养 基（不用于微 生物鉴别和药 敏试验）；
• 2.样本处理用 产品，如溶血 剂、稀释液、 染色液等。
第二类
• 1.用于蛋白质检测的
2.用于糖类检测的； 3.用于激素检测的； 4.用于酶类检测的； 5.用于酯类检测的； 6.用于维生素检测的； 7.用于无机离子检测的； 8.用于药物及药物代谢物检 测的； 9.用于自身抗体检测的； 10.用于微生物鉴别或者药 敏试验的； 11.用于其他生理、生化或 者免疫功能指标检测的
一、常见共性问题汇总—产品命名
被测物+用途+方法 特殊：根据用途命名 举例 • 甲胎蛋白检测试剂盒（化学发光法） • 乙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（荧光定量PCR法） • 甲胎蛋白校准品
04体外诊断试剂临床评价基本要求及常见问题-陈亭亭
22
• 2.“已有同品种批准上市”产品 • 对比试剂的选择：已上市产品，目前临床普遍认 为质量较好的产品，同时考虑方法学、临床预期 用途、主要性能指标、校准品溯源情况、阳性判 断值或参考区间等。 • 注意：已批准的样本类型 • 受试者 • 结果不符样本：采用金标准或其他合理方法复核， 无需复核应详细说明理由。
6
•
第三十一条 同一注册申请包括不同包装规格时，可以 只采用一种包装规格的样品进行临床评价。
7
• 临床机构 • 第三十二条、第三十三条 临床试验机构：数量、资质、临床试验样品 三类不少于3家，二类不少于2家。临床试验样品 的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要 求。
8
• 临床试验病例数 • 第三十四条 依据指导原则 用于罕见病以及应对突发公共卫生事件急 需的体外诊断试剂，要求减少临床试验病例数或者 免做临床试验的。
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• • • •
临床试验报告
• 1.5 临床试验结果及分析 • 1.6 讨论和结论 • 讨论说明临床试验结果能否验证被考核试剂的临床性能。 • 不符结果产生的原因，采取的措施（复测与否、或金标准 验证），验证后的结果统计、仍然不符的原因等等。
• 定性产品 • 定量产品 • 2.有关临床试验中特别情况的说明
需扩大样本量重新试验。或重新设计产品。
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线性范围宽可以增加分段统计
CV
Y=bx+a
y
CUTOFF 高值
CV
低值 0
x
40
41
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“金标准“ 指现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。如组织病
理检查、影像学、病原体分离培养鉴定、长期随访等。
IVD 临床试验设计—举例
参照系统选择
肿瘤标志物指导原则： ✓ 新标志物：完成至少100例随访
药物滥用类指导原则： ✓无同类试剂批准的品种，与参考方法（气相色谱-质谱法、 HPLC等）进行比较研究试验。
• 保护受试者权益、安全、健康、隐私。
参考144号文。
• 三类3家；二类2家。 • 机构资质：总局资质认可。 • 能力匹配（专业、人员、仪器设备）。 • 统一方案。机构选择、试验设计、所选参比试剂、复核方法等一致。 • 严格按照产品说明书操作。 • 典型规格。
• 管理结构：主要研究者、参加人员、质量控制、数据管理、问题及措施等 • 培训、预试验要求；试验样品要求（生产要求、注册检验要求） • 资料管理：原始记录、申报资料（伦理、方案、报告）等
IVD
《体外诊断试剂注 册管理办法》
《体外诊断试剂临床 试验技术指导原则》
临检 《医疗器械注册管理办法》 《医疗器械临床评
设备 GCP
价技术指导原则》
4
IVD
体外诊断试剂临床试验
IVD IVD临床评价
总局5号第28条
IVD 临床评价
• 申请人/备案人通过临床文献资料、 临床经验数据、临床试验等信息对 产品是否满足使用要求或者预期用 途进行确认的过程。 总局2014年第16号
IVD 临床试验设计--新研制产品
同步盲法
同步检测 盲法比较
保证结果客观、真实、可靠
受试者入排标准
根据预期用途、适用人群确定入组、排除标准 病例组：
“金标准”确定有某病，包括症状典型和非典型，病程早、中、 晚期，病情轻、中、重型，不同性别、年龄等；
对照组： “金标准”确定无该病患者和/或正常人，包括易混淆疾病病例。
IVD 临床试验设计
试验方法 参照系统选择
新研制产 同类产品
品
已上市
同步设盲 受试者入组、排除和剔除 临床试验样本量 数据统计分析方法
注册变更 进口产品
患者自测 产品
参考IVD产品指导原则要求
IVD 临床试验设计--新研制产品
试验方法
盲法比较研究 比较研究：试验用IVD产品 vs. 诊断该疾病的“金标准”； 病例随访：早期诊断、疗效监测、预后判断。 证明产品临床性能
体外诊断试剂及临检设备临床 试验要求和常见问题解析
1 • 体外诊断试剂临床试验 2 • 临检设备临床评价
概念
医疗器械临床试验
是指在具备相应条件的临 床试验机构中，对拟申请注册 的医疗器械在正常使用条件下 的安全有效性进行确认或者验 证的过程。（GCP）
基本原则
依法原则 伦理原则 科学原则
法规依据
IVD 临床试验设计--已有同品种上市
同步盲法
同步检测 盲法比较
保证结果客观、真实、可靠
受试者入排标准
根据预期用途、适用人群确定入组、排除标准 注重临界值样本或医学决定水平样本的选择，量值覆盖检测范围 适当纳入干扰样本
IVD 临床试验设计--已有同品种上市
受试者入排标准
例：肿瘤标志物 ✓目标器官/组织恶性疾病病例 ✓其他器官/组织恶性疾病病例 ✓相关良性疾病病例 ✓可能产生阳性结果的其他受试者群体（如孕妇等） ✓正常健康人群（例数限制） ✓干扰样本
IVD 临床试验
• 在相应的临床环境中，对体外诊断试 剂的临床性能进行的系统性研究。
• 包括与已上市产品的比较研究试验。
Байду номын сангаас
IVD
• 其他临床评价方式。
免临床试验
IVD 临床试验的情形
2014第44号公告
• 第二类、第三类体外诊断试剂（校准、质 注册 控除外）注册。
• 主要原材料供应商变更；变更检测条件、阳性判断 值或参考区间、增加临床适应症、新增样本类型等
IVD 临床试验设计--新研制产品
统计方法
方案中明确统计方法及接受标准 报告中应与方案一致 说明不一致样本的复测、复核和原因分析 参考IVD产品指导原则要求
IVD 临床试验设计--已有同品种上市
试验方法
对照试验 对照试验：试验用IVD产品 vs. 已上市产品 ；证明两者等效
参照系统选择
对比试剂 ✓已上市同类产品； ✓ 临床普遍认为质量较好的产品； ✓具有可比性的产品：方法学、预期用途、性能指标、校准品 溯源、推荐的阳性判断值/参考区间、样本类型等。
IVD 临床试验设计--新研制产品
样本量
基本原则： ➢ 符合统计学要求，根据产品预期用途及相关疾病发病率等指 标，选择科学合理的样本量估算方法； ➢ 符合最低样本量要求（IVD临床指导原则）； ➢ 罕见病及用于突发公共卫生事件的产品：酌情减少样本量， 但需有充分的理由，并满足评价要求； ➢ 符合总局制定发布的IVD产品指导原则要求。
IVD 临床试验设计--已有同品种上市
样本量
同与“金标准”比较研究试验
保证样本量充分，样本分布相对均衡
IVD 临床试验设计--新研制产品
样本量
最低样本量要求（产品注册）： 三类：1000 其中 核酸扩增方法检测病原体：500 麻醉、精神、医用毒性药物检测：500 流式试剂：500 组化试剂（治疗用药相关、新的临床意义）：1000 组化试剂（多指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊 断、鉴别诊断、病情监测、预后相关）：500 血型检测：3000 二类：200 新研制IVD产品：1000
IVD 临床试验设计—举例
参照系统选择
病原体IgM、TORCH 类指导原则： ✓除同类产品对比试验外，还应对急性期患者样本进行考核试 剂与参考方法的一致性研究，不少于30例，或采用血清转化盘 验证。
药物滥用类指导原则： ✓除同类产品对比试验外，还需完成至少30例参考方法对比试 验。
流感病毒核酸检测： ✓除同类产品对比试验外，还需完成不少于30例病毒培养阳性 样本验证。
变更 涉及临床试验的变更事项。
IVD 临床试验的情形（举例）
参比液
组成：含定量的离 子成分。
用途：用于检测样 本中血气项目。
校准品
组成：含定量的离 子成分。
用途：用于血气项 目检测时校准曲线
的建立。
IVD 临床试验基本要求
伦理 要求
机构 人员
方案 要求
管理 要求
• 符合伦理学准则，获得临床机构伦理委员会同意。 • 样本获得的带来的风险、试验结果带来的风险