(完整版)第18章-第四节：微囊与微球
合集下载
药剂学-微囊与微球的制备
常用囊材的释药速率：
明胶>乙基纤维素>苯乙稀>马来酐共聚物>聚酰 胺
➢ 药物的性质
➢ 工艺条件与剂型
➢ 介质的pH值
➢ 介质的离子强度
2020/3/17
微囊
37
四、微囊、微球的质量评价
1、形态、粒径及其分布
(1)形态观察 光学显微镜，扫描或透射电子显微镜。
(2)粒径及其分布
2、药物的含量
相分离法基本工艺：
1、在高分子溶液材料中，将药物溶解或分散成混 悬液或乳状液。
2、相分离是靠降低温度、调节pH或加入脱水剂、 非溶剂等凝聚剂，以降低高分子的溶解度，使 高分子材料从溶液中析出，形成新的凝聚液球， 或凝聚液相中的高分子沉积在囊心物上，并铺 展成膜形成微囊，小的微囊也可嵌在大的微囊 之中。
基本概念
5
第二节 微囊
一、囊心物与囊材
要求：
➢ 性质稳定； ➢ 无毒、无刺激性； ➢ 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； ➢ 有适宜的释药速率； ➢ 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，或药物与
附加剂能比较完全地进入球的骨架内； ➢ 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性.
良好的球形微囊
例：
A型明胶制备微囊，调pH在3.2~3.8，能得到 更小的球形囊
A型明胶 等电点 pH8.5
pH3.2~3.8
2020/3/17
富-NH3+
微囊
吸水性强
固液
14
二、微囊的制备－物理化学法
（5）交联固化 — 胺醛缩合反应 交联剂：甲醛、戊二醛
R-NH2 +HCHO+NH2 -R' R-NH-CH2-NH-R'+H2O R-NH2 +OCH-(CH2 )3-CHO+NH2 -R' RN=CH-(CH2 )3-CH=NR'+2H2O
微囊与微球技术
药物微囊化进程：
近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解 热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、 抗癌药以及诊断用药等。上市的微囊化商品有 红霉素片、β胡萝卜素片等。
抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。
应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞) 作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将 抗原微囊化可使抗体滴度提高。
（二）囊材
用于包裹所需的材料称为囊材(coating material)。 一般要求：①性质稳定；②有适宜的释药速率；
③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药 物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度、弹 性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要 求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等 特性。 常用的囊材:
新剂型设计
西安交通大学药学院 药剂教研室 李维凤
第四节 微囊和微球的制备技术
一、概述
微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化， 系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作 为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或液 态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊， 简称微囊 (microcapsule)。
三、微囊的制备
微囊的制备方法可归纳为物理化学法、 物理机械法和化学法。根据药物、囊材 的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶 向性要求，选择不同的要求。
（一）物理化学法
此法亦称相分离法(phase separation)是在芯 料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另 一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)， 用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚 出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬 化后，完成微囊化的过程。
2、半合成高分成盐 后溶解度大。
第18章靶向给药系统
在体内的分布取决于微粒的粒径大小。一般 大于7μm的微粒被单核白细胞摄取进入肺组 织或摄取 200~400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清 除， 小于10nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。
2,主动靶向制剂
药物载体的表面修饰,靶向于体内的某一特 定部位. 修饰的药物载体: 修饰的脂质体（长循环脂质体，免疫脂质 体,糖基修饰的脂质体）,修饰的微球,修饰的 钠米粒等; 前体药物:抗癌药前体药物,脑部靶向前体药 物,结肠靶向前体药物.
18.4.2 微粒
微粒（microparticales）是指一类粒径在微 米级的载药粒子，包括微球（microsphere） 和微囊（microcapsule）
磁性微球、热敏感微球、pH敏感微球、血 管栓塞微球。
纳米粒具有天然的被动靶向作用，主要分 布于肝Kupffer细胞，其次是脾、骨髓等。 减少或避免纳米粒载体在体内对吞噬细胞 的趋向性，需加以修饰。如长循环纳米粒。
3,物理化学靶向制剂
利用某种物理化学方法使载药微粒在特定 部位发挥药效。 磁性靶向制剂：磁性微球、纳米粒 栓塞靶向制剂：栓塞物→靶组织 热敏靶向制剂：热敏脂质体 PH敏感的靶向制剂： PH敏感脂质体（利用肿瘤间质液的PH值比 周围正常组织显著低的特点设计）
18.2.2 其它分类
磁性脂质体
磁性脂质体是通过在脂质体中掺入铁磁性 物质制成，使其进入体内后在体外磁场的 效应下引导药物在体内定向移动和定位集 中的靶向给药。 磁性脂质体通常由铁磁性物质、抗癌药物 及脂质体等组成
免疫脂质体
用单克隆抗体修饰脂质体制成免疫脂质体 作为药物释放载体，可选择性地作用于抗 原阳性的癌细胞，提高了局部药物浓度， 减少对正常细胞的毒性，延长药物血中的 半衰期。 免疫脂质体在肿瘤治疗中研究的最多，可 以用作肿瘤化疗或生物治疗的载体。
微球与微囊 注射用缓控释制剂 教学PPT课件
配合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和 30g/L明胶，再按2；1混合。 ➢ CMC-Na遇水溶胀，不溶于酸性溶液。 ➢ 水溶液黏度大，有抗盐能力和热稳定性，不会发 酵，可单独用作成球材料
（二）载体材料
• 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP） ➢ 在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。 ➢ 分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液
显抗原性。 ➢ 常用量300 g/L以上，可用不同温度交联固化或化学
交联剂固化。 • 壳聚糖 Chitosan ➢ 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 ➢ 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被
溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性， 体内可溶胀成水凝胶。
（二）载体材料
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 ➢ CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶
的可调节性较差。
（二）载体材料
• 乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA) ➢ 共聚物，结晶度低于各自的均聚物。 ➢ 降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效
的调节共聚物的降解速度（1星期－12月）。 ➢ 不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和
醋酸乙酯等有机溶剂。
（二）载体材料
• 聚酰胺(polyamide) ➢ 即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。 ➢ 用于栓塞给药。 • 聚酸酐(polyanhydrides) ➢ 可生物降解，平均分子量2000-200000. ➢ 不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热
• 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
（二）载体材料
• 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP） ➢ 在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。 ➢ 分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液
显抗原性。 ➢ 常用量300 g/L以上，可用不同温度交联固化或化学
交联剂固化。 • 壳聚糖 Chitosan ➢ 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 ➢ 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被
溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性， 体内可溶胀成水凝胶。
（二）载体材料
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 ➢ CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶
的可调节性较差。
（二）载体材料
• 乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA) ➢ 共聚物，结晶度低于各自的均聚物。 ➢ 降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效
的调节共聚物的降解速度（1星期－12月）。 ➢ 不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和
醋酸乙酯等有机溶剂。
（二）载体材料
• 聚酰胺(polyamide) ➢ 即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。 ➢ 用于栓塞给药。 • 聚酸酐(polyanhydrides) ➢ 可生物降解，平均分子量2000-200000. ➢ 不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热
• 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
第18章 第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)： 常与明胶配合作复合囊材（CMC-Na︰明 胶= 2︰1）
2.甲基纤维素(MC)： 用 量 为 10-30g/L ， 亦 可 与 明 胶 、 CMCNa、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材
3.乙基纤维素(EC)： 遇强酸易水解，不适宜强酸性药物
使用带相反电荷的两种高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且药物凝聚成 囊的方法。 适合于难溶性药物的微囊化。
39
（1）原理
将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带 正电荷（pH 4-4.5)，阿拉伯胶仍带负电， 由于电荷互相吸引交联成正负离子的络合物， 溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛 固化即得。
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
常用的凝聚剂有各种醇类和电解质。 a.非电解质作凝聚剂：碳链愈长愈易凝聚； b.电解质作凝聚剂：
阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为: 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴
化物>碘化物 阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。 Na2SO4作凝聚剂，明胶溶液都易凝聚与pH无关。
②成囊的pH
不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同
用乙基纤维素（EC）为囊材制备。 将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液 状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂） 使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较 大，释药较慢。
最详细的微球与微囊课件
复凝聚法(Complex Coacervation)
本法是在一定条件下,将两种带相反电荷的高 分子囊材交联且与囊心物凝聚成囊的方法
以明胶-阿拉伯胶为囊材采用复凝聚法制备微囊的工艺流程
溶剂-非溶剂法 (Solvent-nonsolvent Method)
本法是在囊材溶液中加入一种囊材非溶剂,使 其溶解度降低引起相分离,将药物包裹成囊或 成球的方法
制备过程中影响微球微囊粒径分布的因素有： ➢ 药物浓度 ➢ 囊材的用量 ➢ 搅拌速度 ➢ 制备温度 ➢ 囊心物的大小、制备方法、附加剂的浓度、乳化功率
与时间、分散相的种类等
微球与微囊中药物的释放
药物在微粒中的分散状态主要分为以 下三种情况: ➢ 溶解在微粒中;
➢ 以结晶状态均匀镶嵌分散在微粒中; ➢ 镶嵌或者吸附在微粒表层
质量评价
形态、粒度及其分布
通过对微粒形态的检测,可以了解微粒的外观形态 及其结构,有利于制剂质量的控制。通常可采用光 学显微镜、扫描电镜、投射电镜观察微球的形态。
微粒的粒径及其分布是一项十分重要的指标,传统 的粒径检查方法采用光学显微镜。近年来，粒径 及其分布多采用激光散射法测定。
载药量(Drug Loading)
系指将两种或以上不相溶的亲水性单体或 亲脂性单体分别溶解在分散相和连续相中, 由于引发剂和表面活性剂的作用在囊心物 的界面处发生单体的缩聚反应,在囊心物的 表层周围形成半透性囊膜,从而制备微囊的 方法。
制备过程的质量控制
微球、微囊的粒径及其分布是微球制剂一项十分重要的 质量指标,它对微球体外和体内的释药模型、释药速度、 含量均匀度、降解时限、通针性等都有相当大的影响
液中干燥法(In-liquid Drying)
➢ 本法系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶 性溶剂中形成乳状液,然后从乳状液中除去分 散相中挥发性溶剂以制备微囊或微球的方法
第十八章 中药微囊、微球与脂质体
二 微球剂
• 1.微球剂微球剂是一种适宜的高分子材料制 成的凝胶微球，其中含有药物。策球的粒 径很小，以常混悬于油中 • 2.用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤 包成带磁性的微球，制成了一种新型的药 物载体制剂，称为磁性微球。 • 3.常用的制备方法有加热固化法、交联固化 法、溶剂-非溶剂法、液中干燥法、凝聚法
• （三）．制备 • 微型包囊的方法有物理化学法、化学法、物理机械法 三类。 • 1.物理化学法 • （1）.单凝聚法 • ①概念：系将药物分散于囊材的水溶液中，以电解质 或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表 面而形成微囊。 • ②常用的囊材为明胶、CAP、MC、PVA等。常用的 强亲水性非电解质如乙醇、丙酮等；强亲水性电解质如 Na2SO4，（NH4）2SO4等。以明胶为囊材时，可加入 甲醛使甲醛明胶分子互相交联而固化，其工艺流程如下：
• （四）微囊的质量评价：微囊中药物含量 测定：一般用溶剂提取法。 • 微囊必须进行释放速率测定微囊载药 量=（微囊内的药量/微囊的总重）*100% • 包封产率：评价工艺包封产率= [微囊 内的药量/（微囊内药量+介质中药量）] *100% 微囊内的药量占投药的百分率。 • （五） 举例 复凝聚法制明胶-阿拉伯胶囊材
• （2）.复凝聚法 • ①概念：系指利用两种具有相反电荷 的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊 材的水溶液中，在一定条件下相反电荷的 高分子材料互相交联后，溶解度降低，自 溶液中凝聚析出成囊。
• ②原理如下： • 明胶为两性蛋白质，在水溶液中分子里含有NH2、-COOH及其相应的解离基团-NH3+、COO-。所含正负离子的多少，受介质酸碱度的影 响。pH值低时，-NH3+的数目多于-COO-，反之， pH -NH3+ -COO则-COO-数目多于-NH3+。两种电荷相等时的pH 值为等电点。当pH值在等电点以上时明胶带负电 荷，在等电点以下时带正电荷。阿拉伯胶在水溶 液中分子链上也含有-COO-，带负电荷。因此， 明胶与阿拉伯胶溶液混合后，调pH4.0～4.5，明 胶正电荷达最高值，与带负电荷的阿拉伯胶结合 成为不溶性复合物，凝聚成微囊。
第十八章 中药微囊、微球与脂质体
• （三）．制备 • 微型包囊的方法有物理化学法、化学法、物理机械法 三类。 • 1.物理化学法 • （1）.单凝聚法 • ①概念：系将药物分散于囊材的水溶液中，以电解质 或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表 面而形成微囊。 • ②常用的囊材为明胶、CAP、MC、PVA等。常用的 强亲水性非电解质如乙醇、丙酮等；强亲水性电解质如 Na2SO4，（NH4）2SO4等。以明胶为囊材时，可加入 甲醛使甲醛明胶分子互相交联而固化，其工艺流程如下：
• （四）微囊的质量评价：微囊中药物含量 测定：一般用溶剂提取法。 • 微囊必须进行释放速率测定微囊载药 量=（微囊内的药量/微囊的总重）*100% • 包封产率：评价工艺包封产率= [微囊 内的药量/（微囊内药量+介质中药量）] *100% 微囊内的药量占投药的百分率。 • （五） 举例 复凝聚法制明胶-阿拉伯胶囊材
• （二）常用包囊材料 • 1、天然高分子材料：如明胶、桃胶、 阿拉伯胶、海藻酸钠等。 • 2、半合成高分子材料：常用的有羧甲 基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素 （MC）、乙基纤维素（EC）等。 • 3、合成高分子材料：有聚乙烯醇 （PVA）、聚乙二醇（PEG）、聚维酮 （PVP）、聚碳酯、聚酰胺等。
三 脂质体
• 1.含义： • 脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内 而形成的微小泡囊，也称为类脂小球或液 晶微囊，类脂双分子层厚度约为4nm。 • 2 脂质体的组成、结构与特点： • 脂质体以磷脂为膜材，并加入胆固醇等 附加剂组成的。其双分子层结构为：极性 基团向外侧的水相、非极性烃基彼此面对 面形成板层状或球状双分子层。
第十八章 中药微囊、微球与脂质体
• • • • • • • 教学目的及要求 1.掌握单凝聚法、复凝聚法微型包囊技术教学 重点与难点1.微囊的物理化学法制备 启发提问 1.微囊与胶囊有何区别？ 复习思考题、作业题 1.什么叫微囊？有何特点？2. 单凝聚法、复凝聚 法制微囊的过程3.什么叫脂质体？有和特点？
微囊与微球的概念与特点
微囊与微球的概念与特点微囊和微球都是一种中空的微小颗粒，具有不同的概念和特点。
下面将分别介绍微囊和微球的概念与特点。
微囊是一种由聚合物、陶瓷、金属等材料制成的中空颗粒，其尺寸一般在几微米到几百微米之间。
微囊的壁由一个或多个薄膜组成，内部是一种液体、气体、固体等物质。
微囊的最重要的特点是具有封闭性，可以将内部物质隔离，并且可以控制物质的释放。
这使得微囊在药物传递、化妆品、食品等领域有着广泛的应用。
微囊的封闭性使得其能够在不同的环境下维持物质的稳定性，减少物质的挥发与降解。
微囊可以通过控制壁的厚度、材料的选择以及固化方法等来调控物质的释放速度和时间。
而且通过微囊的设计与制备，可以将不溶性物质转化为可溶性物质，提高溶解性与生物利用度。
此外，微囊还可以用于制备缓释药物，通过调节微囊的尺寸、组分和壁的特性，可以实现药物在体内的持续释放，并在一定时间内维持药物在有效浓度范围内。
微球是一种球形的微小颗粒，直径通常在几百纳米到几十微米之间。
微球的形态均匀、粒度可控，表面光滑。
微球的最重要的特点是特殊的形状和大比表面积。
微球通常为单相或多相材料的球形微颗粒，可以通过改变材料的组分和制备方法来调节微球的性质。
例如，可以通过改变材料的结构和成分来调节微球的表面性质，如亲疏水性、光学性能等。
微球的制备方法有很多种，包括溶剂挥发法、乳液法、热浸渍法、胶体晶体模板法等。
这些方法可以制备出各种不同尺寸、形态和性质的微球，满足不同领域的需求。
微球具有高比表面积的特点，使得其在催化剂、吸附材料、生物传感器等领域有着广泛的应用。
通过调节微球的尺寸和表面性质，可以改变催化剂的活性和选择性。
微球的高比表面积还有利于吸附材料对目标物质的吸附和分离。
此外，微球还可以作为药物载体，通过调节微球的组分和性质，可以实现药物的稳定、控释和靶向输送。
总之，微囊和微球都是一种中空的微小颗粒，具有不同的概念和特点。
微囊具有封闭性、控释性和可调控性等特点，在药物传递、化妆品和食品等领域有着广泛的应用。
(完整版)第18章-第四节：微囊与微球
粒径5.5um率（%）37.4 33 65 ＜2um ＜2um
（3）成囊条件
3）药物及凝聚相的性质
单凝聚法在水性介质中成囊； 成囊时系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水 三相； 微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，强 则易被微囊化。故要求药物：难溶于水，但不 能过分疏水。·
凝聚相与药物要有一定的亲和力
6
※三、药物微囊化的特点 鱼肝油
生物碱
大蒜素
1.掩盖药物的不良气味及口味
β-胡萝卜素
2.提高药物稳定性
薄荷脑 阿司匹林
3.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
4.使液体药物固化便于应用和贮存尿红激霉酶素
胰岛素 氯化钾
油类
吲哚美辛
脂溶性维生素
7
※三、药物微囊化的特点
阿司匹林 扑尔敏配伍
5.减少复方药物的配伍变吲化哚美辛缓释微囊
用乙基纤维素（EC）为囊材制备。 将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液 状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂） 使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较 大，释药较慢。
4.改变温度法
通过改变体系的温度，引起有机溶剂 的溶液体系中聚合物的相分离而制备成 囊。
将囊心物分散于囊材溶液中，加入一种对 囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药 物包裹成囊的方法。
药物：固态或液态，必须对溶剂和非溶剂均 不溶解，也不起反应。
45
3.溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)
3.溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)
〔例〕地西泮微囊
NH-R’+H2O
最佳pH为8-9，交联不足微囊易粘连，过度 则脆性过大。 戊二醛：希夫反应(Schiff reaction)
（3）成囊条件
3）药物及凝聚相的性质
单凝聚法在水性介质中成囊； 成囊时系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水 三相； 微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，强 则易被微囊化。故要求药物：难溶于水，但不 能过分疏水。·
凝聚相与药物要有一定的亲和力
6
※三、药物微囊化的特点 鱼肝油
生物碱
大蒜素
1.掩盖药物的不良气味及口味
β-胡萝卜素
2.提高药物稳定性
薄荷脑 阿司匹林
3.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
4.使液体药物固化便于应用和贮存尿红激霉酶素
胰岛素 氯化钾
油类
吲哚美辛
脂溶性维生素
7
※三、药物微囊化的特点
阿司匹林 扑尔敏配伍
5.减少复方药物的配伍变吲化哚美辛缓释微囊
用乙基纤维素（EC）为囊材制备。 将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液 状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂） 使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较 大，释药较慢。
4.改变温度法
通过改变体系的温度，引起有机溶剂 的溶液体系中聚合物的相分离而制备成 囊。
将囊心物分散于囊材溶液中，加入一种对 囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药 物包裹成囊的方法。
药物：固态或液态，必须对溶剂和非溶剂均 不溶解，也不起反应。
45
3.溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)
3.溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)
〔例〕地西泮微囊
NH-R’+H2O
最佳pH为8-9，交联不足微囊易粘连，过度 则脆性过大。 戊二醛：希夫反应(Schiff reaction)
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
机
改
交
械
变
联
搅
条
固
拌
件
化
相分离
囊心物
囊材丰 囊材缺 富相
乏相 23
※1.单凝聚法(simple coacervation)
只有一种聚合物产生相分离的现象。 在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚 剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的 方法。 凝聚剂：强亲水性电解质（Na2SO4水溶液 等）
强亲水性非电解质（乙醇等）
（一）天然高分子材料
最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。 1.明胶：
胶原在酸或碱的条件
Mav=1.5-2.5万（因聚合度下不温和同断而裂异的产）物，
是一种水溶性蛋白合物。 碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0 加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。
（一）天然高分子材料
明胶、阿拉伯胶
天然 海藻酸钠
壳聚糖
蛋白类及其他
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
半合成
纤维醋法酯(CAP) 乙基纤维素(EC)
甲基纤维素(MC)
羟丙甲纤维素(HPMC) 聚酰胺 不受pH影响 硅橡胶
非生物降解 一定pH下溶解 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇
合成
可生物降解
聚乳酸(PLA) 聚酯类 羟基乙酸(PGA) 聚碳酸酯乙交酯丙交酯共聚物(PLGA) 聚氨基酸
※（1）基本原理
明胶分子水化膜的水分子与凝聚剂结合，分子 间形成氢键，明胶溶解度降低，最后从溶液中 析出而凝聚形成微囊。
2.阿拉伯胶： Mav= 24-58万 制备用量为 20～1生0长0于g苏/L丹和塞内加尔区域的Acacia
树的渗出物干燥而得。为糖及半纤维
一般常与明胶、白蛋的复白杂的等聚配集体合，使其主用要成分为糖苷 酸和阿拉伯酸的钙盐、镁盐、钾盐的
不溶于乙醇；溶液易混合霉物 变。
14
（一）天然高分子材料
3.海藻酸盐（海藻酸钠）： Mav约为24万 溶于水，不溶于乙醇、乙醚等。
（二）半合成高分子材料
1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)： 常与明胶配合作复合囊材（CMC-Na︰明 胶= 2︰1）
2.甲基纤维素(MC)： 用 量 为 10-30g/L ， 亦 可 与 明 胶 、 CMCNa、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材
3.乙基纤维素(EC)： 遇强酸易水解，不适宜强酸性药物
微囊化的方法
物理化学法
※单凝聚法 ※复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法
喷雾干燥法
空气悬浮法 物理机械法 喷雾凝结法
多孔离心法
超临界流体法
化学法
界面缩聚法 辐射交联法
（一）物理化学法••加两（入种亲成相水膜分性材离电料解间法质相）等互作用；
•加入成膜材料的非溶剂；
在液相中进行含，有囊囊心材物的与囊材在•改一变定条温件度下等形。成新相。 步骤：囊心物胶分体散→溶囊液材的加入→囊材的沉积→囊材的固化
褐藻的细胞膜组成成分，
甲壳素或聚赖氨酸的复合材用料稀碱提取而得 可用CaCl2固化成微囊或微球
15
（一）天然高分子材料
4.壳聚糖： 天然聚阳离子型多糖壳多糖在碱性条件下， 生物降解性和成膜性脱优乙良酰基后制得的一种
天然聚阳离子型多糖
在体内可溶胀形成水凝胶 能被溶菌酶等酶解
（一）天然高分子材料
5.蛋白类及其他： 血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、酪蛋白等 性质：可降解、无明显抗原性 可加热交联固化或加化学交联剂固化 其他：羟乙淀粉、羧甲淀粉、右旋糖酐等。
树脂、聚乙烯醇(PVA)
（三）合成高分子材料
2.可生物降解囊材： 聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸-聚乙二醇共 聚物(PLA-PEG)和聚酯类（羟基酸或其内 酯的聚合物）（聚乳酸（PLA）、聚羟基乙 酸（PGA）、乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）） 特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高， 可用于注射。
三、微囊的制备方法
一、概述
（一）概念
1、微囊(microcapsule)： 利用天然或合成的高分子材料作为囊材，制备囊
膜，将固体或液体药物(囊芯物)包裹而成的药库型 的球形微粒称为微囊
制备微囊的过程称为微囊化 (microencapsulation)
外观：粒状或圆球形，直径：1-250μm之间
（一）概念
2、微球 (microsphere)： 药物溶解和(或)分散在高分子材料中，形成 骨架型微小球状实体。
6.制备缓释或控释制剂
肺靶向汉防 己甲素微囊
7.使药物浓集于靶区
破伤风类毒素微囊
8.包囊活细胞或生物活性物质
8
二、微囊和微球的载体材料
药物：液体:溶液、乳状液或混悬液 固体
附加剂: 稳定剂、稀释剂：提高微囊化质量 阻滞剂、促进剂：控制释放速率 增塑剂：改善囊膜可塑性
二、微囊和微球的载体材料
高分子材料
第三篇 药物制剂的新技术与新剂型
第十八章 微粒分散系的制备技术
哈医大药剂教研室 纪宏宇
第四节 微囊与微球
本章主要内容
一、概述 二、微囊与微球的载体材料 三、微囊的制备方法（单、复凝聚法） 四、微球的制备方法 五、影响粒径的因素 六、微囊（球）中药物的释放及体内转运 七、微囊（球）质量控制指标与评价方法 八、微囊（球）作为药物载体的应用
微米级：微囊、微球——微粒(microparticles) 纳米级：纳米囊、纳米球——纳米粒(nanoparticles) 微米和纳米之间：亚微粒(submicroparticles)
（二）研究进展
第一阶段：掩盖药物的不良气味 提高药物的稳定性(5-1000μm)
第二阶段：控制药物释放(1-250μm) 第三阶段：靶向给药的纳米囊(1-1000nm)
6
※三、药物微囊化的特点 鱼肝油
生物碱
大蒜素
1.掩盖药物的不良气味及口味
β-胡萝卜素
2.提高药物稳定性
薄荷脑 阿司匹林
3.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
4.使液体药物固化便于应用和贮存尿红激霉酶素
胰岛素 氯化钾
油类
吲哚美辛
脂溶性维生素
7
※三、药物微囊化的特点
阿司匹林 扑尔敏配伍
5.减少复方药物的配伍变吲化哚美辛缓释微囊