第十章微球与微囊
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高分子微球和微囊
高分子微球和微囊一、引言高分子微球和微囊是现代材料科学中的重要组成部分，它们在许多领域都有广泛的应用，如药物传递、生物检测、催化剂载体、吸附剂、电子器件等。
这些微小球体具有独特的物理和化学性质，包括高比表面积、可调的孔径和形态、良好的化学稳定性等，使得它们成为许多应用领域的理想选择。
二、高分子微球的制备高分子微球的制备方法有多种，包括乳液聚合法、悬浮聚合法、模板法等。
其中，乳液聚合法是最常用的方法之一，通过将单体、引发剂、乳化剂等混合，形成油/水乳液，然后在一定条件下进行聚合，最后洗涤、干燥得到高分子微球。
这种方法制备的微球粒径一般在微米级别，粒径分布较窄。
三、高分子微球的性质高分子微球具有许多独特的性质，如高比表面积、良好的化学稳定性、可调的孔径和形态等。
这些性质使得高分子微球在许多领域都有广泛的应用，如药物传递、生物检测、催化剂载体等。
同时，高分子微球的表面性质和功能化也得到了广泛的研究，可以通过接枝不同的功能基团来改变其表面性质，从而拓展其在不同领域的应用。
四、高分子微球的应用1.药物传递：高分子微球可以作为药物载体，将药物包裹在微球内部或附着在微球表面，通过控制药物的释放速度和释放方式，实现药物的缓释或控释。
这种药物传递方式可以提高药物的疗效和降低副作用。
2.生物检测：高分子微球可以作为生物检测的标记物或载体，如抗原-抗体反应中的标记物、核酸探针的标记物等。
通过与目标生物分子特异性结合，可以实现生物分子的快速、灵敏检测。
3.催化剂载体：高分子微球可以作为催化剂的载体，通过在微球表面负载催化剂，可以有效地提高催化剂的分散度和活性，从而提高催化反应的效率和选择性。
4.吸附剂：高分子微球可以作为吸附剂，通过物理或化学作用吸附气体或液体中的杂质或有害物质。
这种吸附剂可以重复使用，且易于再生和处置。
5.电子器件：高分子微球在电子器件中也有广泛应用，如聚合物太阳能电池、发光二极管等。
通过改变高分子微球的形貌和排列方式，可以提高电子器件的性能和稳定性。
第十微球与微囊已有-精选文档
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
1．囊心物
• 囊心物（core materials）除主药外可以包括提高微 囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控 制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的 增塑剂等。 • 囊心物可以是固体、也可以是液体。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 随后有多种 LHRH 类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
• 疫苗微球传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一 定时间内，需再进行多次加强注射, 使人体获得尽 可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。 • 一次注射后, 抗原在体内连续释放数周甚至数月, 由 此产生持续的高抗体水平，可相当于疫苗多次注射 的脉冲模式释药。 • 第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗是破伤风 类毒素微球注射剂。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 乙基纤维素 Ethyl cellulose • 甲基纤维素Methyl cellulose • 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
2．囊材 一般要求是：
（1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性；
（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
3．常用的囊材 （1）天然高分子囊材 • 无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 • 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 • 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 • 明胶可生物降解，几乎无抗原性 • 常用量20-100g/L
微球与微囊ppt课件
(2)囊材
• 药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的 微粒分散体系 。
微球
微球与微囊的区别？
• 一个在裸奔 →微球
• 微球从内到外成分都一样，没有包裹； • 微囊是有囊包裹的，囊内有药物，囊可被消化 道分解。
微囊化目的
• • • • • • • ①掩盖药物的不良气味与口味 ②提高药物的稳定性 ③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 ④使液态药物固态化便与应用与贮存 ⑤减少复方药物的的配伍变化 ⑥可制备缓释或控释制剂 ⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副 作用 • ⑧可将活细胞或生物活性物质包裹
微囊化技术研究
• 1980年前主要应用粒径为5μ m~2mm的小丸 →第一代产品 • 1980年后发展了粒径为0.01~10μ m的小丸 →第二代产品
• 近年来主要是纳米级胶体粒子的靶向制剂，即具有 特异的吸收和作用部位的制剂 → 第三代产品
二、微囊和微球的载体材料
• 三类————
• 1。天然高分子囊材
5、液中干燥法
• 从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微 囊的方法称为液中干燥法，亦称为乳化-溶剂挥发 法 • 例： • 水中干燥法 EC溶于CH2CL2+布洛芬→含有表面 活性剂水中→升温40 0C→过滤洗涤 • 油中干燥法 将丙烯酸树脂溶于丙酮中+布洛芬→ 液体石蜡中→升温35 0C搅拌→过滤洗涤
微球与微囊
一、概述
高分子微球和微囊是近年来尤其受到重 视的精细化学产品，这是因为高分子微 球材料的应用范围非常广泛，几乎涉及 到所有领域，从低价位的涂料到高附加 值的液晶显示器间隔材料、电子器件粘 结剂、生物分离用层析填料、包埋药物 的微囊等。高附加值的微球、微囊产品 对粒径均一性和制备重复性要求非常高， 否则不能满足应用要求。
微球与微囊 注射用缓控释制剂 教学PPT课件
配合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和 30g/L明胶，再按2；1混合。 ➢ CMC-Na遇水溶胀，不溶于酸性溶液。 ➢ 水溶液黏度大，有抗盐能力和热稳定性，不会发 酵，可单独用作成球材料
（二）载体材料
• 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP） ➢ 在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。 ➢ 分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液
显抗原性。 ➢ 常用量300 g/L以上，可用不同温度交联固化或化学
交联剂固化。 • 壳聚糖 Chitosan ➢ 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 ➢ 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被
溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性， 体内可溶胀成水凝胶。
（二）载体材料
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 ➢ CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶
的可调节性较差。
（二）载体材料
• 乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA) ➢ 共聚物，结晶度低于各自的均聚物。 ➢ 降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效
的调节共聚物的降解速度（1星期－12月）。 ➢ 不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和
醋酸乙酯等有机溶剂。
（二）载体材料
• 聚酰胺(polyamide) ➢ 即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。 ➢ 用于栓塞给药。 • 聚酸酐(polyanhydrides) ➢ 可生物降解，平均分子量2000-200000. ➢ 不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热
• 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
（二）载体材料
• 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP） ➢ 在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。 ➢ 分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液
显抗原性。 ➢ 常用量300 g/L以上，可用不同温度交联固化或化学
交联剂固化。 • 壳聚糖 Chitosan ➢ 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 ➢ 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被
溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性， 体内可溶胀成水凝胶。
（二）载体材料
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 ➢ CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶
的可调节性较差。
（二）载体材料
• 乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA) ➢ 共聚物，结晶度低于各自的均聚物。 ➢ 降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效
的调节共聚物的降解速度（1星期－12月）。 ➢ 不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和
醋酸乙酯等有机溶剂。
（二）载体材料
• 聚酰胺(polyamide) ➢ 即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。 ➢ 用于栓塞给药。 • 聚酸酐(polyanhydrides) ➢ 可生物降解，平均分子量2000-200000. ➢ 不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热
• 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
微球与微囊Microspheresandmicrocapsules
五、微球的制备 Preparation of microspheres
1. 加热固化法
• 系将药物与25％白蛋白水溶液混合，加到含适 量乳化剂的棉子油中，制成W/O型初乳。
• 另取适量油加热至100—130 ºC，也可根据药物 性质与释放速度要求不同，加热至160—180 ºC， 在搅拌下将上述初乳加入到热油中，继续搅拌 20分钟，使白蛋白乳滴固化载体，洗去附着的 油，干燥后即得。
• 也可通称为微粒(microparticles)。微粒的粒径大小 不等，一般在1-300m，更大者可达800m。
二、载药微粒的作用
1．靶向性 2．缓释与控释作用 3．栓塞作用 4．降低刺激性 5．提高药物的稳定性
• 曲普瑞林 (triptorelin)是LHRH类似物之一, 其PLGA 微球由法国Ipsen公司开发, 1986年上市, 可缓释 1 个月, 是第一个多肽微球产品。
被溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜 性
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
海藻酸盐Alginate • 系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海
藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚 及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。 • 因海藻酸钙不溶于水，故可用海藻酸钠。加CaCl2 可使之固化成球/囊, 常用量10g/L。 • 不宜热压灭菌，低温加热80℃、30分钟可促使海藻 酸盐断键；膜过滤除菌其粘度和分子量都不变。
（3）合成高分子囊材 • 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、
聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙 烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇 嵌段共聚物(PLA-PEG)、 ε-己内酯与丙交酯嵌段共 聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。
最详细的微球与微囊课件
复凝聚法(Complex Coacervation)
本法是在一定条件下,将两种带相反电荷的高 分子囊材交联且与囊心物凝聚成囊的方法
以明胶-阿拉伯胶为囊材采用复凝聚法制备微囊的工艺流程
溶剂-非溶剂法 (Solvent-nonsolvent Method)
本法是在囊材溶液中加入一种囊材非溶剂,使 其溶解度降低引起相分离,将药物包裹成囊或 成球的方法
制备过程中影响微球微囊粒径分布的因素有： ➢ 药物浓度 ➢ 囊材的用量 ➢ 搅拌速度 ➢ 制备温度 ➢ 囊心物的大小、制备方法、附加剂的浓度、乳化功率
与时间、分散相的种类等
微球与微囊中药物的释放
药物在微粒中的分散状态主要分为以 下三种情况: ➢ 溶解在微粒中;
➢ 以结晶状态均匀镶嵌分散在微粒中; ➢ 镶嵌或者吸附在微粒表层
质量评价
形态、粒度及其分布
通过对微粒形态的检测,可以了解微粒的外观形态 及其结构,有利于制剂质量的控制。通常可采用光 学显微镜、扫描电镜、投射电镜观察微球的形态。
微粒的粒径及其分布是一项十分重要的指标,传统 的粒径检查方法采用光学显微镜。近年来，粒径 及其分布多采用激光散射法测定。
载药量(Drug Loading)
系指将两种或以上不相溶的亲水性单体或 亲脂性单体分别溶解在分散相和连续相中, 由于引发剂和表面活性剂的作用在囊心物 的界面处发生单体的缩聚反应,在囊心物的 表层周围形成半透性囊膜,从而制备微囊的 方法。
制备过程的质量控制
微球、微囊的粒径及其分布是微球制剂一项十分重要的 质量指标,它对微球体外和体内的释药模型、释药速度、 含量均匀度、降解时限、通针性等都有相当大的影响
液中干燥法(In-liquid Drying)
➢ 本法系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶 性溶剂中形成乳状液,然后从乳状液中除去分 散相中挥发性溶剂以制备微囊或微球的方法
微球与微囊
微囊
利用天然的或合成的高分子材料作为囊 壳，将液体或固体药物包裹成药库型微 小的囊粒 微囊的组成：囊芯物和囊材（壳）
(1)囊心物 (1)囊心物
对囊材的一般要求是： 对囊材的一般要求是： 性质稳定; ①性质稳定; 有适宜的释放速率； ②有适宜的释放ncapsulation) 微型包囊技术(microencapsulation)
制备微囊的过程称为微囊化， 制备微囊的过程称为微囊化， 常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械 常用的微囊化方法有物理化学方法、 方法、 方法、化学法 是固定化技术中的一种，是用一层亲水性的半 是固定化技术中的一种， 透膜将酶、辅酶、 透膜将酶、辅酶、蛋白质等生物大分子或动植 物细胞包围在珠状的微囊里， 物细胞包围在珠状的微囊里，从而使得酶等生 物大分子和细胞不能从微囊里逸出， 物大分子和细胞不能从微囊里逸出，而小分子 的物质、 的物质、培养基的营养物质可以自由出入半透 达到催化或培养的目的。 膜，达到催化或培养的目的。
二、微囊和微球的载体材料
三类 三类————
1。天然高分子囊材
（1）明胶 （2）海藻酸盐 （3）壳聚糖 （4）蛋白类
2、半合成高分子材料
纤维素衍生物 特点：毒性大、黏度大、成盐后溶解度增大
3、合成高分子材料
1.生物降解 聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA) 2.生物不降解 聚酰胺、硅橡胶 聚丙烯酸树脂【 pH值 影响的囊材】 特点：无毒 成膜性好 化学稳定性高 可用于注射
将大蒜素制成微囊是为了（ 将大蒜素制成微囊是为了（
A. 掩盖药物的不良嗅味 B. 提高药物的稳定性
）
C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 控制药物的释放速率 E. 使药物浓集于靶区
微囊与微球的概念与特点
微囊与微球的概念与特点微囊和微球都是一种中空的微小颗粒，具有不同的概念和特点。
下面将分别介绍微囊和微球的概念与特点。
微囊是一种由聚合物、陶瓷、金属等材料制成的中空颗粒，其尺寸一般在几微米到几百微米之间。
微囊的壁由一个或多个薄膜组成，内部是一种液体、气体、固体等物质。
微囊的最重要的特点是具有封闭性，可以将内部物质隔离，并且可以控制物质的释放。
这使得微囊在药物传递、化妆品、食品等领域有着广泛的应用。
微囊的封闭性使得其能够在不同的环境下维持物质的稳定性，减少物质的挥发与降解。
微囊可以通过控制壁的厚度、材料的选择以及固化方法等来调控物质的释放速度和时间。
而且通过微囊的设计与制备，可以将不溶性物质转化为可溶性物质，提高溶解性与生物利用度。
此外，微囊还可以用于制备缓释药物，通过调节微囊的尺寸、组分和壁的特性，可以实现药物在体内的持续释放，并在一定时间内维持药物在有效浓度范围内。
微球是一种球形的微小颗粒，直径通常在几百纳米到几十微米之间。
微球的形态均匀、粒度可控，表面光滑。
微球的最重要的特点是特殊的形状和大比表面积。
微球通常为单相或多相材料的球形微颗粒，可以通过改变材料的组分和制备方法来调节微球的性质。
例如，可以通过改变材料的结构和成分来调节微球的表面性质，如亲疏水性、光学性能等。
微球的制备方法有很多种，包括溶剂挥发法、乳液法、热浸渍法、胶体晶体模板法等。
这些方法可以制备出各种不同尺寸、形态和性质的微球，满足不同领域的需求。
微球具有高比表面积的特点，使得其在催化剂、吸附材料、生物传感器等领域有着广泛的应用。
通过调节微球的尺寸和表面性质，可以改变催化剂的活性和选择性。
微球的高比表面积还有利于吸附材料对目标物质的吸附和分离。
此外，微球还可以作为药物载体，通过调节微球的组分和性质，可以实现药物的稳定、控释和靶向输送。
总之，微囊和微球都是一种中空的微小颗粒，具有不同的概念和特点。
微囊具有封闭性、控释性和可调控性等特点，在药物传递、化妆品和食品等领域有着广泛的应用。
微球与微囊
（二）影响药物释放速率的因素
1。微囊与微球的球径 2。微囊囊壁的厚度 3。载体材料的理化性质 4。药物的性质 5。工艺条件与制剂 6。介质的pH 7。介质的离子强度
实战部分
关于微型胶囊特点叙述错误的是（ ） 关于微型胶囊特点叙述错误的是（
A.微囊能掩盖药物的不良嗅味 微囊能掩盖药物的不良嗅味 B.制成微囊能提高药物的稳定性 制成微囊能提高药物的稳定性 C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 能使液态药物固态化便于应用与贮存 E. 微囊能提高药物的溶出速率
五、影响粒径的因素
1。囊芯物的大小 2。囊材的用量 3。制备方法 4。制备温度 5。制备时的搅拌速度 6。附加剂的浓度 7。囊材相的粘度
六、微囊与微球中药物的释放及体内转运
（一）药物的释放速率与机制 零级动力学 二分之一级动力学 一级动力学过程 不溶性囊壁） 1。扩散 （不溶性囊壁） 囊壁的溶解（物理过程） 2。囊壁的溶解（物理过程） 3。囊壁的消化降解
操作方法
（二）物理机械法
1。喷雾干燥法 囊芯物液体乳化于囊材溶液中 囊芯物固体混悬于囊材溶液中 喷雾干燥
（三）化学法
在分散相（水相）与连续相（有机相)的界面上发 生单体的缩聚反应 1 6+ 1，6-已二胺（水相）+对苯二甲酰氯（有机相） →聚酰胺
四、微球的种类
微球（microspheres) 指药物与高分子材料制成的基质骨架的 球形或类球形实体
微囊化技术研究
1980年前主要应用粒径为5μm 2mm的小丸 1980年前主要应用粒径为5μm~2mm 年前主要应用粒径为5μm 2mm的小丸 →第一代产品 1980年后发展了粒径为0.01 10μm的小丸 1980年后发展了粒径为0.01~10μm 年后发展了粒径为0.01 10μm的小丸 →第二代产品 近年来主要是纳米级胶体粒子的靶向制剂，即具有 近年来主要是纳米级胶体粒子的靶向制剂， 特异的吸收和作用部位的制剂 → 第三代产品
微球与微囊(课堂PPT)
42
• 将大蒜素制成微囊是为了（ ）
A. 掩盖药物的不良嗅味 B. 提高药物的稳定性 C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 控制药物的释放速率 E. 使药物浓集于靶区
43
• 关于单凝聚法制备微型胶囊下列哪些叙述是错 误的（ ）
• 1。囊芯物的大小 • 2。囊材的用量 • 3。制备方法 • 4。制备温度 • 5。制备时的搅拌速度 • 6。附加剂的浓度 • 7。囊材相的粘度
38
六、微囊与微球中药物的释放及体内转运
• （一）药物的释放速率与机制
• 零级动力学 二分之一级动力学 一级动力学过程 • 1。扩散 （不溶性囊壁） • 2。囊壁的溶解（物理过程） • 3。囊壁的消化降解
2
微型包囊技术(microencapsulation)
• 制备微囊的过程称为微囊化， • 常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械
方法、化学法 • 是固定化技术中的一种，是用一层亲水性的半
透膜将酶、辅酶、蛋白质等生物大分子或动植 物细胞包围在珠状的微囊里，从而使得酶等生 物大分子和细胞不能从微囊里逸出，而小分子 的物质、培养基的营养物质可以自由出入半透 膜，达到催化或培养的目的。
• 囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积（新相 析出）和囊材的固化
14
• 1。单凝聚法
• 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子 材料的溶解度而凝聚成囊的方法
• 凝聚剂： 亲水型电解质硫酸钠；强亲水性非 电解质乙醇
15
16
17
18
2。复凝聚法
• 使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材， 在一定条件下交联且与囊芯物凝聚成囊的方法。
• 复合材料： • 明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐；海藻酸盐与聚赖氨
• 将大蒜素制成微囊是为了（ ）
A. 掩盖药物的不良嗅味 B. 提高药物的稳定性 C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 控制药物的释放速率 E. 使药物浓集于靶区
43
• 关于单凝聚法制备微型胶囊下列哪些叙述是错 误的（ ）
• 1。囊芯物的大小 • 2。囊材的用量 • 3。制备方法 • 4。制备温度 • 5。制备时的搅拌速度 • 6。附加剂的浓度 • 7。囊材相的粘度
38
六、微囊与微球中药物的释放及体内转运
• （一）药物的释放速率与机制
• 零级动力学 二分之一级动力学 一级动力学过程 • 1。扩散 （不溶性囊壁） • 2。囊壁的溶解（物理过程） • 3。囊壁的消化降解
2
微型包囊技术(microencapsulation)
• 制备微囊的过程称为微囊化， • 常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械
方法、化学法 • 是固定化技术中的一种，是用一层亲水性的半
透膜将酶、辅酶、蛋白质等生物大分子或动植 物细胞包围在珠状的微囊里，从而使得酶等生 物大分子和细胞不能从微囊里逸出，而小分子 的物质、培养基的营养物质可以自由出入半透 膜，达到催化或培养的目的。
• 囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积（新相 析出）和囊材的固化
14
• 1。单凝聚法
• 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子 材料的溶解度而凝聚成囊的方法
• 凝聚剂： 亲水型电解质硫酸钠；强亲水性非 电解质乙醇
15
16
17
18
2。复凝聚法
• 使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材， 在一定条件下交联且与囊芯物凝聚成囊的方法。
• 复合材料： • 明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐；海藻酸盐与聚赖氨
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2．囊材 一般要求是：
（1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性；
（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
3．常用的囊材 （1）天然高分子囊材 • 无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 • 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 • 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 • 明胶可生物降解，几乎无抗原性 • 常用量20-100g/L
五、微球的制备 Preparation of microspheres
2. 加交联剂固化法
• 将药物分散于载体材料材料的溶液中，加入交联剂 固化成凝胶状，再搅拌分散成微球分散系。 • 例 甲基炔诺酮微球
• 将药物分散到冷至0—4º C血清白蛋白磷酸缓冲液中 (pH 7.5)，加入定量的戊二醛进行交联，以使蛋白 凝聚，然后，将此白蛋白溶液分散于搅拌中的有机 溶液中，形成微球，以含有Span—80的石油醚溶液 洗涤，真空干燥，即得甲基炔诺酮微球。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 乙基纤维素 Ethyl cellulose • 甲基纤维素Methyl cellulose • 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
二、载药微粒的作用
1．靶向性
2．缓释与控释作用
3．栓塞作用
4．降低刺激性
5．提高药物的稳定性
• 曲普瑞林 (triptorelin)是LHRH类似物之一, 其PLGA 微球由法国Ipsen公司开发, 1986年上市, 可缓释 1 个月, 是第一个多肽微球产品。 • 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
1．囊心物
• 囊心物（core materials）除主药外可以包括提高微 囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控 制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的 增塑剂等。 • 囊心物可以是固体、也可以是液体。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
五、微球的制备 Preparation of microspheres
3. 液中干燥法 • 从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂制备微球的 方法称为液中干燥法。
图 半乳糖苷酶PLA微球的扫描电镜图谱
六、微囊的制备 Preparations of microcapsules
分为物理化学法、物理机械法、化学法 （一）物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定 条件下形成新相析出，故又称为相分离凝聚法 （phase separation coacervation）。其微囊化步骤 大体上可分为4步: • 囊心物的分散 • 囊材的加入 • 囊材的沉积 • 囊材的固化
六、微囊的制备 Preparations of microcapsules
2．复凝聚法
• 复凝聚法（complex coacervation）系指使用两种带 相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件 下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。
• 可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或 CAP等多糖）、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋 白、白蛋白与阿拉伯胶等。
图 将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合 用制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代 表1µ m）。
3．溶剂 – 非溶剂法
• 溶剂 – 非溶剂法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液 中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起 相分离，而将药物包裹成囊的方法。 • 常用囊材、溶剂与非溶剂：乙基纤维素/四氯化碳/ 石油醚等。
• 不宜热压灭菌，低温加热80℃、30分钟可促使海藻ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ酸盐断键；膜过滤除菌其粘度和分子量都不变。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 • CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶配 合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L 明胶，再按2；1混合。 • 醋酸纤维素酞酸酯 • 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）在强酸中不溶解，可 溶于pH6以上的水溶液。可单独作为囊材，一般用 30g/L，也可与明胶合用。
• 药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂 均不溶解，也不起反应。
4．改变温度法
• 本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作囊 材时，可先在高温下溶解，后降温成囊。
• 用聚异丁烯（PIB）作稳定剂可改善微囊间的粘连。 • 典型的成囊系统：PIB/EC/环己烷组成三元系统， 在80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，再迅速 冷至25℃，EC可凝聚成囊。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
• 疫苗微球传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一 定时间内，需再进行多次加强注射, 使人体获得尽 可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。 • 一次注射后, 抗原在体内连续释放数周甚至数月, 由 此产生持续的高抗体水平，可相当于疫苗多次注射 的脉冲模式释药。 • 第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗是破伤风 类毒素微球注射剂。
2．辐射交联法
• 该法将明胶在乳化状态下，经Co60射线照射发生 交联，再处理制得粉末状微囊。 • 特点是：工艺简单，不在明胶中引入其它成分。
七、微球与微囊的表征 Characterization
1．形态、结构与粒径
2．影响微球／囊粒径的因素 3．微球／囊中药物的释放机制 4．影响微球／囊药物释放速度的因素 5. 微球与微囊中药物的载药量与包封率
（二）物理机械法
1．喷雾干燥法 spray drying
• 原理：将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合 液用喷雾干燥机干燥，当液体以雾状喷出时（干燥 机内专用装置），同时喷出的惰性热气流使液滴收 缩成球，进而干燥固化。
• 喷雾干燥法的工艺影响因素包括：混合液的黏度、 均匀性、药物与囊材的浓度、喷雾的速率、进、出 口温度等。
2．喷雾凝结法
• 将囊心物分散在熔融的囊材中，再喷于冷气流凝 聚成囊的方法，称为喷雾凝结法（spray congealing）。
• 常用的囊材有蜡类、脂肪酸、和脂肪醇等，它们 在室温下均为固体，而在较高温度下能融。
3．空气悬浮法 • 空气悬浮法（air suspension）也称流化床包衣法,系 利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶 液通过喷嘴喷射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热 气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得 微囊。 • 本法制得的微囊粒径较大，35-5000micron。 • 常用的囊材：多聚糖，明胶，树脂，腊，纤维素衍 生物及合成聚合物。黏结时可加入滑石粉、硬脂酸 镁等润滑剂。
六、微囊的制备 Preparations of microcapsules
1．单凝聚法
• 单凝聚法（simple coacervation）是相分离法中的较 常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中 加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊 的方法。
• 原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入 凝聚剂（可以是强亲水性电解质硫酸纳溶液，或乙 醇等），由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结 合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后 从溶液中析出而凝聚形成囊。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 阿拉伯胶Arabica acacia
• 系由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。 • 常与明胶等量配合, 作囊材的用量20-100 g/L，也 可与白蛋白配合作复合材料。 • 壳多糖 Chitosan • 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 • 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能 被溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜 性
• 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便、易 于掌握，适合于难溶性药物的微囊化。
图 明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜 照片（每小格代表1µ m）。 A，用FITC(fluorescein isothiocyanate)标记明胶和未标记的阿 拉伯胶合用制备空白微囊的共聚焦激光扫描显微镜照片见； B，用未标记明胶和RBITC(rhodamine B isothiocyanate)标记 的阿拉伯胶制备的空白微囊照片。
（3）合成高分子囊材
• 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、 聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙 烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇 嵌段共聚物(PLA-PEG)、 ε-己内酯与丙交酯嵌段共 聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。
• 其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高， 可用于注射。
文献调研与复习题
1. 文献调研：微球与微囊的研究进展
2. 掌握微球与微囊的定义与作用 3. 掌握微球与微囊的典型制备方法
微球与微囊 Microspheres and microcapsules
一、定义 definitions
• 微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸 附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨 架型(matrix type)球形微粒。 • 微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物作囊 心物包裹而形成的药库型(reservoir type)球形微粒。 • 也可通称为微粒(microparticles)。微粒的粒径大小 不等，一般在1-300m，更大者可达800m。
（1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性；
（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
3．常用的囊材 （1）天然高分子囊材 • 无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 • 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 • 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 • 明胶可生物降解，几乎无抗原性 • 常用量20-100g/L
五、微球的制备 Preparation of microspheres
2. 加交联剂固化法
• 将药物分散于载体材料材料的溶液中，加入交联剂 固化成凝胶状，再搅拌分散成微球分散系。 • 例 甲基炔诺酮微球
• 将药物分散到冷至0—4º C血清白蛋白磷酸缓冲液中 (pH 7.5)，加入定量的戊二醛进行交联，以使蛋白 凝聚，然后，将此白蛋白溶液分散于搅拌中的有机 溶液中，形成微球，以含有Span—80的石油醚溶液 洗涤，真空干燥，即得甲基炔诺酮微球。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 乙基纤维素 Ethyl cellulose • 甲基纤维素Methyl cellulose • 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
二、载药微粒的作用
1．靶向性
2．缓释与控释作用
3．栓塞作用
4．降低刺激性
5．提高药物的稳定性
• 曲普瑞林 (triptorelin)是LHRH类似物之一, 其PLGA 微球由法国Ipsen公司开发, 1986年上市, 可缓释 1 个月, 是第一个多肽微球产品。 • 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
1．囊心物
• 囊心物（core materials）除主药外可以包括提高微 囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控 制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的 增塑剂等。 • 囊心物可以是固体、也可以是液体。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
五、微球的制备 Preparation of microspheres
3. 液中干燥法 • 从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂制备微球的 方法称为液中干燥法。
图 半乳糖苷酶PLA微球的扫描电镜图谱
六、微囊的制备 Preparations of microcapsules
分为物理化学法、物理机械法、化学法 （一）物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定 条件下形成新相析出，故又称为相分离凝聚法 （phase separation coacervation）。其微囊化步骤 大体上可分为4步: • 囊心物的分散 • 囊材的加入 • 囊材的沉积 • 囊材的固化
六、微囊的制备 Preparations of microcapsules
2．复凝聚法
• 复凝聚法（complex coacervation）系指使用两种带 相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件 下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。
• 可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或 CAP等多糖）、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋 白、白蛋白与阿拉伯胶等。
图 将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合 用制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代 表1µ m）。
3．溶剂 – 非溶剂法
• 溶剂 – 非溶剂法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液 中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起 相分离，而将药物包裹成囊的方法。 • 常用囊材、溶剂与非溶剂：乙基纤维素/四氯化碳/ 石油醚等。
• 不宜热压灭菌，低温加热80℃、30分钟可促使海藻ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ酸盐断键；膜过滤除菌其粘度和分子量都不变。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 • CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶配 合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L 明胶，再按2；1混合。 • 醋酸纤维素酞酸酯 • 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）在强酸中不溶解，可 溶于pH6以上的水溶液。可单独作为囊材，一般用 30g/L，也可与明胶合用。
• 药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂 均不溶解，也不起反应。
4．改变温度法
• 本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作囊 材时，可先在高温下溶解，后降温成囊。
• 用聚异丁烯（PIB）作稳定剂可改善微囊间的粘连。 • 典型的成囊系统：PIB/EC/环己烷组成三元系统， 在80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，再迅速 冷至25℃，EC可凝聚成囊。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
• 疫苗微球传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一 定时间内，需再进行多次加强注射, 使人体获得尽 可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。 • 一次注射后, 抗原在体内连续释放数周甚至数月, 由 此产生持续的高抗体水平，可相当于疫苗多次注射 的脉冲模式释药。 • 第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗是破伤风 类毒素微球注射剂。
2．辐射交联法
• 该法将明胶在乳化状态下，经Co60射线照射发生 交联，再处理制得粉末状微囊。 • 特点是：工艺简单，不在明胶中引入其它成分。
七、微球与微囊的表征 Characterization
1．形态、结构与粒径
2．影响微球／囊粒径的因素 3．微球／囊中药物的释放机制 4．影响微球／囊药物释放速度的因素 5. 微球与微囊中药物的载药量与包封率
（二）物理机械法
1．喷雾干燥法 spray drying
• 原理：将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合 液用喷雾干燥机干燥，当液体以雾状喷出时（干燥 机内专用装置），同时喷出的惰性热气流使液滴收 缩成球，进而干燥固化。
• 喷雾干燥法的工艺影响因素包括：混合液的黏度、 均匀性、药物与囊材的浓度、喷雾的速率、进、出 口温度等。
2．喷雾凝结法
• 将囊心物分散在熔融的囊材中，再喷于冷气流凝 聚成囊的方法，称为喷雾凝结法（spray congealing）。
• 常用的囊材有蜡类、脂肪酸、和脂肪醇等，它们 在室温下均为固体，而在较高温度下能融。
3．空气悬浮法 • 空气悬浮法（air suspension）也称流化床包衣法,系 利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶 液通过喷嘴喷射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热 气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得 微囊。 • 本法制得的微囊粒径较大，35-5000micron。 • 常用的囊材：多聚糖，明胶，树脂，腊，纤维素衍 生物及合成聚合物。黏结时可加入滑石粉、硬脂酸 镁等润滑剂。
六、微囊的制备 Preparations of microcapsules
1．单凝聚法
• 单凝聚法（simple coacervation）是相分离法中的较 常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中 加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊 的方法。
• 原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入 凝聚剂（可以是强亲水性电解质硫酸纳溶液，或乙 醇等），由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结 合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后 从溶液中析出而凝聚形成囊。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 阿拉伯胶Arabica acacia
• 系由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。 • 常与明胶等量配合, 作囊材的用量20-100 g/L，也 可与白蛋白配合作复合材料。 • 壳多糖 Chitosan • 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 • 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能 被溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜 性
• 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便、易 于掌握，适合于难溶性药物的微囊化。
图 明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜 照片（每小格代表1µ m）。 A，用FITC(fluorescein isothiocyanate)标记明胶和未标记的阿 拉伯胶合用制备空白微囊的共聚焦激光扫描显微镜照片见； B，用未标记明胶和RBITC(rhodamine B isothiocyanate)标记 的阿拉伯胶制备的空白微囊照片。
（3）合成高分子囊材
• 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、 聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙 烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇 嵌段共聚物(PLA-PEG)、 ε-己内酯与丙交酯嵌段共 聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。
• 其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高， 可用于注射。
文献调研与复习题
1. 文献调研：微球与微囊的研究进展
2. 掌握微球与微囊的定义与作用 3. 掌握微球与微囊的典型制备方法
微球与微囊 Microspheres and microcapsules
一、定义 definitions
• 微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸 附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨 架型(matrix type)球形微粒。 • 微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物作囊 心物包裹而形成的药库型(reservoir type)球形微粒。 • 也可通称为微粒(microparticles)。微粒的粒径大小 不等，一般在1-300m，更大者可达800m。